一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途的制作方法

专利名称：：一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种化合物、含该化合物的药物组合物及其制备方法和用途，特别涉及一种用于抗肿瘤的N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺及含该化合物的药物组合物及制备方法和用途。
背景技术：
：蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高，因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。迄今为止，已证明许多PTK抑制剂有抗癌活性，部分可诱导白血病细胞分化；PTK抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。目前，小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究处于热潮之中。如最新发现的属于表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的潜在抗癌药物有l即atinib(GW572016)、PKI_66、PD165557、EKB_569、PD168393、ZD6474等。它们各自具有不同的作用特点，如PD168393对HER2不同表达水平的膀胱肿瘤细胞有抑制作用，能明显降低肿瘤细胞中SurvivinmRNA的表达，由此可能得到HER2受体-酪氨酸激酶信号传递途径的靶向治疗新药物。又例如ZD6474是一种口服的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有极好的抗肿瘤活性，有希望能成为抗击非小细胞肺癌的特效药。尽管小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为各类实体肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。但仍然存在很多有待解决的问题。如细胞传导通路十分复杂，对细胞内多条通路的阻断能否提高抗肿瘤疗效，值得人们思索和探讨。各种已知阻断细胞信号传递的酪氨酸激酶抑制剂类药物仅对有限的肿瘤有抗击效果，作为新型抗肿瘤药物，它的远期疗效和安全性尚缺乏可靠的依据。因此开发新的更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入精确地了解这类已有药物和已知靶点蛋白之间的关系，以及更加深入的认识其抗击肿瘤的细致机理，无疑将有助于抗肿瘤药物的研发和临床应用。"新瘤形成"是指导致癌性或恶性肿瘤形成和生长的病例过程，即异常组织的生长是通过细胞增生，一般比正常的更快速，并且在引起新生长的剌激停止之后继续生长。恶性肿瘤显现出部分或完全缺乏结构上的组织性以及与正常组织的功能性配合，并且大多侵入周围组织，转移到多个部位，在试图切除后还会复发，若不充分治疗则会导致病人死亡。这里所用的术语新瘤形成是用来描述所有癌性疾病状态并包含或包括了与恶性血原性、腹水性和固体肿瘤相关的病理过程。新瘤形成的有效量是指用于治疗癌性肿瘤病人以防止肿瘤的进一步生长、使生长收到控制并且最好导致肿瘤的减退的本发明化合物的量。"治疗上有效量"是指给予患癌症的哺乳动物患者，特别是包括人患者，根据本发明的化合物，来降低或抑制血原性、腹水性或固体肿瘤的生长或扩散的量。优选地根据本发明的化合物将导致恶性血原性、腹水性或固体肿瘤的减退。在固体肿瘤的情况下，根据本发明的化合物将抑制肿瘤组织的进一步生长并縮小现存肿瘤。
发明内容本发明目的在于提供一种化合物；本发明另一个目的在于提供一种包含上述化合物的用于抗肿瘤的药物组合物及其制剂；本发明的目的还在于提供了该化合物及包含该化合物的药物组合物的制备方法；本发明的目的还在于提供了该化合物、药物组合物及其制剂具有抗肿瘤作用的用途。本发明目的是通过如下技术方案实现本发明涉及化合物N-(4_(3-溴苯胺)_7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺，其结构式如下本发明化合物的制备方法如下将80-90%的甲酸20-40体积份和磺酸1_2体积份溶于100体积份三口瓶，加热回流，将2-胺基-4-氟苯腈2-3重量份，0.01-0.02mol在1_2小时内分批加入反应瓶，反应20-40分钟后，将反应降至ot:，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到1-3重量份黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基l-2mmo1置于50体积份单口瓶，加3-6体积份三氯氧磷(P0C13)，回流20-40分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取2-4次每次20-40体积份，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到1-2重量份白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4-氯-7-氟喹唑啉8-12mmo1溶于20-40体积份异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺1-2体积份，8-12mmol，室温反应过夜，抽滤，用20-40体积份水洗滤饼，用20-40体积份乙醚洗2-4次，真空干燥，得到1-2重量份白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺5-8mmo1溶于3_6体积份浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸2-4体积份，加热60°C反应2-4h，扑到冰水中，抽滤，得2-3个黄色固体N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺3-8mmo1溶于100-140体积份水乙醇=1:2的溶液，加入5-15体积份乙酸，Fe粉1_3重量份，40-60mmol，加热回流2-4h，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ffl至7_8，乙酸乙酯萃取，旋干，得1-2重量份白色固体&-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将其中0.12-0.18重量份0.2-0.8mmo1N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉_4，6-二胺和2-炔丁酸0.05_1体积份，l-2mmo1溶于1-2体积份二甲基甲酰胺(DMF)，置于50体积份三口瓶，^保护，冷却至0°C，加二氯乙烷(EDC)O.1-0.5重量份，l-2mmol，保持(TC反应20-40分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=(1-3):(9-12)，得0.080-0.12重量份黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺。本发明化合物的制备方法优选为将88%的甲酸30体积份和磺酸1.8体积份溶于100体积份三口瓶，加热回流，将2-胺基-4-氟苯腈2.5，0.015mol在1小时内分批加入反应瓶，反应30分钟后，将反应降至(TC，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到2重量份黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基1.2mmo1置于50体积份单口瓶，加5体积份三氯氧磷(P0C13)，回流30分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取3次每次30体积份，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到1重量份白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4-氯-7-氟喹唑啉2重量份，lOmmol溶于30体积份异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺1体积份，lOmmol，室温反应过夜，抽滤，用30体积份水洗滤饼，用30体积份乙醚洗3次，真空干燥，得到1.3重量份白色固体N-(3-溴苯基)-7_氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺2重量份，6.2mmo1溶于5体积份浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸3体积份，加热6(TC反应3h，扑到冰水中，抽滤，得2.5个黄色固体N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N_(3_溴苯基)_7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺2重量份，5.4mmo1溶于120体积份水乙醇=1:2的溶液，加入10体积份乙酸，Fe粉2重量份，54mmol，加热回流lh，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ra至7-8，乙酸乙酯萃取，旋干，得1.6重量份白色固体N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将&-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺0.158重量份，O.5mmol，和2_炔丁酸0.08体积份，1.lmmol溶于1.5体积份DMF，置于50体积份三口瓶，N2保护，冷却至0°C，加二氯乙烷(EDC)0.2重量份，1.04mmo1，保持0t:反应30分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=1:9，得0.l重量份黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)_7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺。其中，上述重量份与体积份的关系是g/ml的关系。本发明化合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、软胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂、注射制剂或外用制剂，优选以胃肠外给药形式给予药物组合物即优选静脉内给药途径制剂。本发明制备中在Thomas-Hoover熔点仪上在毛细管中测定熔点，且未经校正。1H核磁共振图谱是在varianEM-390分光计上记录的，用四甲基硅烷作为内标。元素分析是由BaronConsultingCo.，0range，CT进行的，数据是在N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺的理论值的±0.4%之内。本发明化合物治疗上的有效量剂量范围与所治疗患者体重比例是约0.05mg/kg至约500mg/kg。这一剂量范围产生的活性化合物的有效血液水平浓度的范围是每毫升被治疗患者体内的血液中含约0.01微克至约500微克的活性化合物。本发明药物组合物胃肠外剂型，载体可包括无菌水或氯化钠水溶液以及其它帮助分散的成分；本发明药物组合物口服剂型可以使用一种或多种常用药用介质。治疗恶性肿瘤时，组合物是经胃肠外给药，优选经静脉的剂型，剂量范围从约25毫克至约500毫克，每天一至四次。本发明的化合物可以单独或与其它药剂接合给药，如与抗代谢物、鬼臼乙叉甙、阿霉素、紫杉酚、长春新碱、环磷酰胺、丝裂霉素C等其它抗新瘤形成剂一起给药。本发明的化合物可用于治疗白血病、肺癌、黑素瘤、网状细胞肉瘤。本发明的抗肿瘤化合物较现有的抗肿瘤药的抗肿瘤谱更广，水溶性更强，药性更显著。下面实验例用于进一步说明但不限于本发明。实验例抗肿瘤活性在几种细胞系中测试了本发明化合物抗肿瘤活性L1210白血病、B16F10黑素瘤、M5076网状细胞肉瘤、M109肺癌和LX-l肺癌。1.抗L1210白血病活性测试1)实验方法白血病L1210细胞是从FrederickCancerResearchFacility,DivisionofCancerTreatmentTumorRepositoryoftheNationalCancerlnstitute获得的，并通过在组织培养中连续细胞传代并保存。每8个星期，将肿瘤细胞经腹膜内注射给8-至10-个星期周龄的十只受体CD^小鼠，并使其生长7天。抽取腹液并将悬液于1600g离心5分钟。倾析上清液，并将10s细胞/mL播种到补充了10%胎牛血清和1%L-谷氨酰胺的10mlRPMI1640介质中，并再次保存于培养液中。为了测试抗新瘤形成活性，将含有1()SL1210白血病细胞的O.lml细胞悬液腹膜内注射给每只受体小鼠。以很宽的剂量范围给予测试化合物，植入肿瘤24小时后开始，每天一次，连续给药6天。所有化合物均以100%二甲基亚砜(DMSO)溶液以不超过0.025mL的体积腹膜内给药。在每个实验中，将动物分成每五个类似体重的小鼠为一组，并在实验过程中供给PurinaLaboratoryChow饲料球和随意的水。在每个实验中包括给予类似体积赋形剂的对照组带肿瘤小鼠。在实验过程中称量小鼠体重，并用从开始到治疗结束体重的变化百分比作为药物毒性的标志。新瘤形成对这些药剂的敏感性的确定是基于药物治疗带来的存活时间的延长。2)实验结果在初期试验中确定了化合物N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉_6-基)丁_2_炔酰胺(以后用ITYK-58表示)的肿瘤一抑制特性，这是通过测定它们对带腹膜内(ip)植入L1210白血病的小鼠的存活时间的影响来确定的；这些实验的结果总结于下面的表l中。合成的化合物经ip给药，在一个或几个剂量水平下测试，对带L1210白血病的小鼠导致100%"治愈"(定义为植入肿瘤60天后肿瘤消失)。该药剂在10和15mg/kgX6时治愈了100%带L1210白血病小鼠而体重的减轻小于6%。表1化合物ITYK-58对L1210白血病小鼠存活时间的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>aip给药，每日一次，连续6天，植入肿瘤24小时后开始，每组使用5-10只小鼠。b从治疗开始到结束，体重变化的平均百分数。E%T/C=治疗组的平均存活时间/对照组小鼠X100%;另外列出了治愈量(>60天的幸存者)而未包括在这一计算中。3)实验结论化合物ITYK-58对L1210白血病有很高的抗癌活性。2.ITYK-58对B16F10黑素瘤、M5076网状细胞肉瘤、M109肺癌和LX-1肺癌抗瘤活性的测试及其与抗肿瘤药物丝裂霉素C、环磷酰胺及BCNU药效比较实验1)实验方法在补充了10%胎午血清和1%200mML-谷氨酰胺溶液的Hank's盐最低必需培养基中使B16F10黑素瘤细胞生长成单层。在每只小鼠的右胁真皮内注射0.lmL来自新经胰酶消化的培养物的含106B16F10细胞/mL的细胞悬液，从而将固体肿瘤植入12-至14-星期周龄的C57BL/6雌性小鼠体内。1012天后治疗带约100mm3肿瘤的动物，皮下给予溶于100%DMSO的化合物ITYK-58，连续6天，隔日测量肿瘤体积直至达到lOOOmm3。通过将肿瘤碎片经皮下注射转移到C57BL/6小鼠而使M5076网状细胞肉瘤两周一次连续传代，M109肺癌与此类似地在BALB/C小鼠中连续传代。LX_1人肺癌每二至三星期皮下注射连续传代于BALB/C背景的无胸腺(nu/皿)小鼠中。这些体系中所用的化合物ITYK-58是溶于(a)100%DMS0，以10微升的固定体积静脉注射给药；或者(b)用盐水将匿S0稀释成10%匿S0最终浓度，以0.01毫升/克体重的体积静脉给药。这些不同的剂型模式导致在各种肿瘤体系中发现的最佳有效剂量不同。丝裂霉素C和环磷酰胺是被溶于盐水中而给药。BCNU是被溶于乙醇中并在给药前用水1:9(体积/体积)稀释。在B16F10黑瘤实验中采用每组五只小鼠，在M5076肉瘤、M109癌和LX_1癌实验中每组8只小鼠。每次计算化合物两个剂量水平的最小值，植入肿瘤M5076肉瘤和M109癌24小时后开始药物治疗。在LX-1实验中，选择带瘤小鼠，并在植入肿瘤后第6天将其分成治疗组和对照组，所有肿瘤重量范围为50-100mg且每组平均肿瘤重量相当类似。治疗结果用下列术语表示(a)寿命的延长，用治疗组比对照的相对平均存活时间(MST)来反映(即％T/C值)，并用长期存活者来反映，以及(b)初始肿瘤的生长抑制(即T-C值)，通过计算治疗组(T)和非治疗对照组(C)小鼠生长成0.5g大小的LX-1癌肿瘤或lg大小的鼠新瘤形成的相对平均时间来确定。肿瘤重量是按照lmm3=lmg与肿瘤大小进行换算。延长寿命的活力标准是T/C>125%。肿瘤抑制的活力标准是延迟肿瘤生长与一个logl。细胞杀伤(LCK)一致。达到该效力水平所需的绝对T-C债在各实验中是变化的，并决定于每个研究中对照组小鼠的肿瘤体积加倍的时间。在腹膜内注射M109的实验中在IO天以内死亡的被治疗小鼠，或者在所有其它皮下注射肿瘤的模型中小鼠在其肿瘤大小达到lg之前死亡，或者在LX-1癌实验中其肿瘤大小达到0.5g之前死亡，则认为其死于药物毒性。有一个以上小鼠死于药物毒性的组不被用于计算抗肿瘤效力。用Gehan推广的Wilcoxan检验(Gehan，Biometrika，1965，52，203-233)进行数据的数理统计计算。2)ITYK-58对M109、M5076和LX-1肿瘤的最佳抗肿瘤效果(见表2):当在检测的最高剂量给药时，即在腹膜内移植M109肺癌模型中三次腹膜内给药，剂量500mg/kg，间隔4天，该化合物产生的％T/C为267。表2ITYK-58对M109、M5076和LX-1肿瘤的最佳抗肿瘤效果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>a开始治疗的日子。b测试的最高剂量。。溶于10%DMSO盐水中给药。d每个字母(a，b)表示不同的实验。e括号中的剂量产生了得到的最大T-C值。f溶于100%DMSO给药。3)ITYK-58对B16F10黑素瘤、M5076网状细胞肉瘤、M109肺癌和LX-1肺癌抗瘤活性的测试结果及其与抗肿瘤药物丝裂霉素C、环磷酰胺及BCNU药效比较结果(1)化合物ITYK-58对皮下(SC)植入的M109肺癌的值。在使用该模型的初期实验中将该化合物溶于10X匿S0盐水中静脉(iv)给药，每次注射剂量50mg/kg，每4天一次，共注射三次。当达到最大^T/C值(115)时不认为是有效结果，在这些条件下观察到肿瘤生长的有意义延迟(T-C)为8.3天。用作参照药物的丝裂霉素C产生的最大XT/C为103，而肿瘤生长延迟为10天。在略有不同的时间表中用4种不同的剂量进行了化合物ITYK-58的随后计算，即每三天给药24、32、48和64mg/kg，共注射4次，以及两种赋形剂、10%匿SO盐水液以及100%匿SO。分别地，当以10%匿SO盐水液给药时，在分别注射24和32mg/kg时化合物ITYK-58产生的最大XT/C为143，肿瘤生长的最大延迟为9.3天；计算的下一个高剂量每次注射48mg/kg则有很强的致死性。当用100%匿SO作赋形剂制成药液在每次注射64mg/kg的最高浓度进行计算时，化合物ITYK-58达到的最大％T/C为145而肿瘤生长延迟为17.8天，没有引起任何与治疗相关的致死性。后一种抗肿瘤效果在统计上比该化合物在10X匿S0盐水液中达到的最好T-C值要强(p<0.01)。在最后的实验中用环磷酰胺和丝裂霉素C作为参照药物。前一化合物产生的最大％T/C为143，肿瘤生长延迟为8.8天；而丝裂霉素C产生的最大％T/C为134，T-C值为9.3天。(2)将化合物ITYK-58对皮下移植的M5076网状细胞肉瘤进行了测定。在以每次注射48mg/kg的浓度静脉给药，溶于100%匿SO，隔日给药共五天的条件下，化合物ITYK-58治愈78只小鼠中的6只，并且最后，这一组中表示出的平均时间(T-C值)没有一个达到l克大小肿瘤。仅接受100%匿SO的小鼠肿瘤的生长与未经治疗的对照组动物没有显著差巳升°(3)用皮下异种移植给无胸腺小鼠的人肺肿瘤LX-1检测了化合物ITYK-58的抗新瘤形成潜力。在移植后的第6天，当肿瘤的平均重量达到约100mg时开始治疗。以每次注射40mg/kg的剂量静脉给予化合物ITYK-58，溶于100%DMSO，按隔日给药的时间表共注射5次，在该条件下效果最好；该条件产生的使该肿瘤生长成O.5克目标大小的平均延迟为14.5天。在这一活性浓度，1.6LCK，与在同样实验中用BCNU获得的结果相比要好，BCNU产生的T-C为11.8天(1.3LCK)，是在每次注射20mg/kg的最佳剂量下每4天静脉给药，共注射三次。(4)将化合物ITYK-58溶于100%DMSO中对真皮下(id)植入小鼠的B16F10黑素瘤进行了测定。在初期实验中，在移植后第10天开始以20mg/kg的每日剂量水平每天给药一次，连续给药6天，ITYK-58产生的T-C为15.5天。4)实验结论化合物ITYK-5在几种更精确的远端部位肿瘤模型中具有很强活力，较临床上最有活性的烷基化药剂效果更显著。3.本发明化合物ITYK-58与抗肿瘤药甲磺酸伊马替尼(PTK类抑制剂，美国产)抗LX-1肺癌的药效比较1)实验方法给小鼠接种肿瘤，24h后称体，随即分成3组，每组10只，分别为正常对照组，ITYK-58给药组和甲磺酸伊马替尼给药组(用I和II表示)给药组分别腹腔注射0.3mg/kg.d—^TYK-58和甲磺酸伊马替尼，药物用DMSO溶解。对照组腹腔注射等体积DMSO生理盐水溶液。连续给药10天，停药24h后解剖出肿瘤，称瘤重，计算出各给药组的抑瘤率。2)实验结果(见表3):表2ITYK-58与甲磺酸伊马替尼抗LX-1肺癌的药效比较肿瘤组别剂量rag/kgd—1动物数(始/末)平均瘤重(X±s)g瘤重抑制率(%)LX-1肺癌对照010/105.56±0.480LX-1肺癌I1510/101.83±0.2167.1LX-1肺癌II1510/103.15±0.3843.33)实验结论从此实验可以看出，ITYK-58与甲磺酸伊马替尼相比，对LX-1肺癌的抑瘤作用较强。下述实施例均能实现上述实验例的效果。具体实施例方式实施例1:N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉_6_基)丁_2_炔酰胺的合成将88%的甲酸30ml和磺酸1.8ml溶于100ml三口瓶，加热回流，将2-胺基-4-氟苯腈2.5，0.015mol在1小时内分批加入反应瓶，反应30分钟后，将反应降至0°C，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到2g黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基1.2mmo1置于50ml单口瓶，加5ml三氯氧磷(P0C13)，回流30分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取3次每次30ml，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到lg白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4-氯-7-氟喹唑啉2g，lOmmol溶于30ml异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺lml，10mmol，室温反应过夜，抽滤，用30ml水洗滤饼，用30ml乙醚洗3次，真空干燥，得到1.3g白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺2g，6.2mmo1溶于5ml浓H2S04，冰盐浴降至(TC，滴加发烟硝酸3ml，加热60°C反应3h，扑到冰水中，抽滤，得2.5个黄色固体N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺2g，5.4mmo1溶于120ml水乙醇=1:2的溶液，加入10ml乙酸，Fe粉2g，54mmol，加热回流lh，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ra至7-8，乙酸乙酯萃取，旋干，得1.6g白色固体N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉_4，6-二胺；将&-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺0.158g，0.5mmol，和2_炔丁酸0.08ml，1.lmmol溶于1.5mlDMF，置于50ml三口瓶，N2保护，冷却至(TC，加二氯乙烷(EDC)O.2g，1.04,1，保持ot:反应30分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=1:9，得0.lg黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺。实施例2:片剂的制备将80%的甲酸40ml和磺酸lml溶于100ml三口瓶，加热回流，将2_胺基_4_氟苯腈3g，0.Olmol在2小时内分批加入反应瓶，反应20分钟后，将反应降至0°C，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到3g黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基lmmol置于50ml单口瓶，加6ml三氯氧磷(P0C13)，回流20分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取4次每次20ml，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到2g白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4-氯-7-氟喹唑啉9mmo1溶于40ml异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺lml，12mmo1，室温反应过夜，抽滤，用20ml水洗滤饼，用40ml乙醚洗2次，真空干燥，得到2g白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺6mmo1溶于6ml浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸2ml，加热60°C反应4h，扑到冰水中，抽滤，得2个黄色固体N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺7mmo1溶于110ml水乙醇=1:2的溶液，加入10ml乙酸，Fe粉lg，60mmol，加热回流2h，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ra至7-8，乙酸乙酯萃取，旋干，得2g白色固体N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将其中O.14g0.7mmo1&-(3-溴苯基)-7_氟喹唑啉-4，6-二胺和2-炔丁酸0.05ml，2mmo1溶于lml二甲基甲酰胺(DMF)，置于50ml三口瓶，N2保护，冷却至(TC，加二氯乙烷(EDC)0.4g，lmmol，保持(TC反应40分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=(1-3):(9-12)，得0.09g黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺；将以上N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的片剂。实施例3:胶囊剂的制备将85%的甲酸25ml和磺酸2ml溶于100ml三口瓶，加热回流，将2_胺基_4_氟苯腈2g，0.02mol在1小时内分批加入反应瓶，反应35分钟后，将反应降至0。C，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到lg黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基2mmo1置于50ml单口瓶，加4ml三氯氧磷(P0C13)，回流35分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取2次每次35ml，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到lg白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4-氯-7-氟喹唑啉llmmol溶于25ml异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺2ml，9mmo1，室温反应过夜，抽滤，用35ml水洗滤饼，用25ml乙醚洗4次，真空干燥，得到lg白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺7mmo1溶于4ml浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸4ml，加热60°C反应2h，扑到冰水中，抽滤，得3个黄色固体N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺4mmol溶于130ml水乙醇=1:2的溶液，加入6ml乙酸，Fe粉3g，45mmo1，加热回流4h，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ra至7-8，乙酸乙酯萃取，旋干，得lg白色固体N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将其中0.16g0.3,1N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺和2-炔丁酸0.08ml，lmmol溶于2ml二甲基甲酰胺(DMF)，置于50ml三口瓶，N2保护，冷却至(TC，加二氯乙烷(EDC)O.2g，2mmol，保持(TC反应20分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=(1-3):(9-12)，得O.12g黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺；将以上N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的胶囊剂。实施例4:口服液的制备将88%的甲酸30ml和磺酸1.8ml溶于100ml三口瓶，加热回流，将2-胺基-4-氟苯腈2.5，0.015mol在1小时内分批加入反应瓶，反应30分钟后，将反应降至0°C，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到2g黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基1.2mmo1置于50ml单口瓶，加5ml三氯氧磷(P0C13)，回流30分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取3次每次30ml，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到lg白色固体4_氯-7-氟喹唑啉；将4-氯-7-氟喹唑啉2g，lOmmol溶于30ml异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺lml，10mmol，室温反应过夜，抽滤，用30ml水洗滤饼，用30ml乙醚洗3次，真空干燥，得到1.3g白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7_氟喹唑啉-4-胺2g，6.2mmo1溶于5ml浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸3ml，加热6(TC反应3h，扑到冰水中，抽滤，得2.5个黄色固体N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺2g，5.4mmo1溶于120ml水乙醇=1:2的溶液，加入10ml乙酸，Fe粉2g，54mmol，加热回流lh，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ra至7-8，乙酸乙酯萃取，旋干，得1.6g白色固体N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将&-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺0.158g，0.5mmol，和2_炔丁酸0.08ml，1.lmmol溶于1.5mlDMF，置于50ml三口瓶，N2保护，冷却至(TC，加二氯乙烷(EDC)O.2g，1.04,1，保持ot:反应30分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=1:9，得0.lg黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺；将以上N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的口服液体制剂。实施例5:注射剂的制备将80%的甲酸40ml和磺酸lml溶于100ml三口瓶，加热回流，将2_胺基_4_氟苯腈3g，0.Olmol在2小时内分批加入反应瓶，反应20分钟后，将反应降至0°C，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到3g黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基lmmol置于50ml单口瓶，加6ml三氯氧磷(P0C13)，回流20分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取4次每次20ml，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到2g白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4-氯-7-氟喹唑啉8mmo1溶于40ml异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺lml，12mmo1，室温反应过夜，抽滤，用20ml水洗滤饼，用40ml乙醚洗2次，真空干燥，得到2g白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺5mmo1溶于6ml浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸2ml，加热60°C反应4h，扑到冰水中，抽滤，得2个黄色固体N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺8mmo1溶于100ml水乙醇=1:2的溶液，加入15ml乙酸，Fe粉lg，60mmol，加热回流2h，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ra至7-8，乙酸乙酯萃取，旋干，得2g白色固体N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将其中O.12g0.8mmo1N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺和2-炔丁酸0.05ml，2mmo1溶于lml二甲基甲酰胺(DMF)，置于50ml三口瓶，N2保护，冷却至(TC，加二氯乙烷(EDC)0.5g，lmmol，保持(TC反应40分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=(1-3):(9-12)，得0.08g黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺；将以上N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺加入常规辅料，按照常规工艺，制成注射制剂，采用静脉注射方式供给，每天注射一至四次，每天注射25毫克至500毫克。权利要求一种化合物，其结构如下F2008101810706C0000011.tif2.如权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤将80-90%的甲酸20-40体积份和磺酸1-2体积份溶于100体积份三口瓶，加热回流，将2-胺基-4-氟苯腈2-3重量份，0.01-0.02mol在1-2小时内分批加入反应瓶，反应20-40分钟后，将反应降至0°C，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到1-3重量份黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基l-2mmo1置于50体积份单口瓶，加3_6体积份三氯氧磷(P0C13)，回流20-40分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取2-4次每次20-40体积份，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到1-2重量份白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4_氯-7-氟喹唑啉8-12mmo1溶于20-40体积份异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺1_2体积份，8-12mmol，室温反应过夜，抽滤，用20-40体积份水洗滤饼，用20-40体积份乙醚洗2_4次，真空干燥，得到1-2重量份白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7_氟喹唑啉-4-胺5-8mmo1溶于3-6体积份浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸2-4体积份，加热6(TC反应2-4h，扑到冰水中，抽滤，得2-3个黄色固体N_(3_溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺3-8mmol溶于100-140体积份水乙醇=1:2的溶液，加入5-15体积份乙酸，Fe粉1_3重量份，40-60mmol，加热回流2-4h，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ffl至7_8，乙酸乙酯萃取，旋干，得1-2重量份白色固体&-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将其中0.12-0.18重量份0.2-0.8mmo1N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉_4，6-二胺和2-炔丁酸0.05_1体积份，l-2mmo1溶于1-2体积份二甲基甲酰胺(DMF)，置于50体积份三口瓶，^保护，冷却至0°C，加二氯乙烷(EDC)O.1-0.5重量份，l-2mmol，保持(TC反应20-40分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=(1-3):(9-12)，得0.080-0.12重量份黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺。3.如权利要求2所述的化合物的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤将88%的甲酸30体积份和磺酸1.8体积份溶于100体积份三口瓶，加热回流，将2-胺基_4-氟苯腈2.5，0.015mol在1小时内分批加入反应瓶，反应30分钟后，将反应降至(TC，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到2重量份黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基1.2mmo1置于50体积份单口瓶，加5体积份三氯氧磷(P0C13)，回流30分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取3次每次30体积份，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到1重量份白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4-氯-7-氟喹唑啉2重量份，lOmmol溶于30体积份异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺1体积份，lOmmol，室温反应过夜，抽滤，用30体积份水洗滤饼，用30体积份乙醚洗3次，真空干燥，得到1.3重量份白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺2重量份，6.2mmo1溶于5体积份浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸3体积份，加热60°C反应3h，扑到冰水中，抽滤，得2.5个黄色固体N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺2重量份，5.4mmo1溶于120体积份水乙醇=1:2的溶液，加入10体积份乙酸，Fe粉2重量份，54mmol，加热回流lh，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ffl至7-8，乙酸乙酯萃取，旋干，得1.6重量份白色固体&-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺0.158重量份，0.5mmo1，和2-炔丁酸0.08体积份，l.lmmol溶于1.5体积份DMF，置于50体积份三口瓶，N2保护，冷却至0°C，加二氯乙烷(EDC)O.2重量份，1.04mmol，保持0t:反应30分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=1:9，得0.l重量份黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺。4.一种具有抗肿瘤作用的药物组合物，其特征在于包含如下结构式的化合物5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上接受的片齐U、胶囊齐U、散齐U、软胶囊齐U、滴丸、蜜丸、丸齐U、颗粒剂、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂、注射制剂或外用制剂。6.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤将80-90%的甲酸20-40体积份和磺酸1-2体积份溶于100体积份三口瓶，加热回流，将2-胺基-4-氟苯腈2-3重量份，0.01-0.02mol在1-2小时内分批加入反应瓶，反应20-40分钟后，将反应降至0°C，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到1-3重量份黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基l-2mmo1置于50体积份单口瓶，加3-6体积份三氯氧磷(P0C13)，回流20-40分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取2-4次每次20-40体积份，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到1-2重量份白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4_氯-7-氟喹唑啉8-12mmo1溶于20-40体积份异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺1_2体积份，8-12mmol，室温反应过夜，抽滤，用20-40体积份水洗滤饼，用20-40体积份乙醚洗2_4次，真空干燥，得到1-2重量份白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7_氟喹唑啉-4-胺5-8mmo1溶于3-6体积份浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸2-4体积份，加热6(TC反应2-4h，扑到冰水中，抽滤，得2-3个黄色固体N_(3_溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺3-8mmol溶于100-140体积份水乙醇=1:2的溶液，加入5-15体积份乙酸，Fe粉1_3重量份，40-60mmol，加热回流2-4h，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ffl至7_8，乙酸乙酯萃取，旋干，得1-2重量份白色固体&-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将其中0.12-0.18重量份0.2-0.8mmo1N4-(3_溴苯基)-7_氟喹唑啉_4，6_二胺和2-炔丁酸0.05-1体积份，l-2mmo1溶于1-2体积份二甲基甲酰胺(DMF)，置于50体积份三口瓶，N2保护，冷却至0。C，加二氯乙烷(EDC)O.1-0.5重量份，l-2mmol，保持0。C反应20-40分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=(1-3):(9-12)，得0.080-0.12重量份黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉_6-基)丁-2-炔酰胺；将以上N-(4-(3-溴苯胺)_7-氟喹唑啉_6-基)丁-2-炔酰胺加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、软胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂、注射制剂或外用制剂。7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤将88%的甲酸30体积份和磺酸1.8体积份溶于100体积份三口瓶，加热回流，将2-胺基_4-氟苯腈2.5，0.015mol在1小时内分批加入反应瓶，反应30分钟后，将反应降至0°C，扑到冰水中，抽滤，滤饼用水洗，真空干燥，得到2重量份黄色固体7-氟喹唑啉-2-羟基；将7-氟喹唑啉-2-羟基1.2mmo1置于50体积份单口瓶，加5体积份三氯氧磷(P0C13)，回流30分钟，扑到冰水中，用二氯甲烷萃取3次每次30体积份，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到1重量份白色固体4-氯-7-氟喹唑啉；将4-氯-7-氟喹唑啉2重量份，lOmmol溶于30体积份异丙醇，N2保护，加入3-溴苯胺1体积份，lOmmol，室温反应过夜，抽滤，用30体积份水洗滤饼，用30体积份乙醚洗3次，真空干燥，得到1.3重量份白色固体N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4-胺2重量份，6.2mmo1溶于5体积份浓H2S04，冰盐浴降至0°C，滴加发烟硝酸3体积份，加热60°C反应3h，扑到冰水中，抽滤，得2.5个黄色固体N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺；将N-(3-溴苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺2重量份，5.4mmo1溶于120体积份水乙醇=1:2的溶液，加入10体积份乙酸，Fe粉2重量份，54mmol，加热回流lh，冷却至室温，碳酸氢钠(NaHC03)调节ffl至7-8，乙酸乙酯萃取，旋干，得1.6重量份白色固体&-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺；将N4-(3-溴苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺0.158重量份，0.5mmo1，和2-炔丁酸0.08体积份，l.lmmol溶于1.5体积份DMF，置于50体积份三口瓶，N2保护，冷却至0°C，加二氯乙烷(EDC)O.2重量份，1.04mmol，保持0t:反应30分钟，用水淬灭，抽滤，溶于甲醇旋干过柱，其中甲醇二氯甲烷(DCM)=1:9，得0.l重量份黄色固体N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺；将以上N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁_2_炔酰胺加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、软胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂、注射制剂或外用制剂。8.如权利要求1所述化合物在制备具有抗肿瘤作用的药物中的应用。9.如权利要求4所述的药物组合物在制备具有抗肿瘤作用的药物中的应用。10.如权利要求8-9任一所述的应用，其特征在于其中所述的抗肿瘤是指治疗白血病、肺癌、黑素瘤或网状细胞肉瘤。全文摘要本发明公开了一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途，该化合物为N-(4-(3-溴苯胺)-7-氟喹唑啉-6-基)丁-2-炔酰胺，该化合物、含该化合物的药物组合物及其制剂用于治疗恶性肿瘤，特别适用于动物或人癌症的治疗。本发明的化合物、含该化合物的药物组合物较现有的抗肿瘤药的抗肿瘤谱更广，水溶性更强，药性更显著。文档编号C07D239/94GK101723906SQ200810181070公开日2010年6月9日申请日期2008年11月24日优先权日2008年10月10日发明者于保锋,周然,张力,柴智,王永辉,解军申请人:山西仁源堂药业有限公司