本发明属于中药技术领域，具体涉及一种用于保护胃粘膜的天然药物组合物及其制备方法。
背景技术：
胃溃疡是发生于贲门和幽门之间的溃疡黏膜缺损超过黏膜肌层的一种消化性溃疡，在人群中发病机率很高。胃黏膜损伤和溃疡的形成伴随着生长因子在黏膜的表达，致炎细胞因子的诱生，以及血管活性物质、一氧化氮(no)和内皮素的产生。胃溃疡的愈合是一个非常复杂的过程，涉及到坏死物质的清除，肉芽组织的生长，细胞移行、分化、增殖和细胞外基质形成，新生血管生成，纤维组织和疤痕组织的形成以及上皮重构等过程。目前保护胃粘膜的天然药物组合物的探索研究仍是热门。
技术实现要素：
发明人经过反复探索并通过药效实验验证，终于找到以白屈菜、白及、砂仁和铁皮石斛为主要原料，能有效保护胃粘膜的天然产品组方，该组方可保护胃粘膜，缓解胃部疼痛，促进胃溃疡愈合，其功效远远强于单方使用。
本发明的目的是提供一种有效用于保护胃粘膜的天然药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物的制备方法。
本发明的还有一个目的是提供上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物软胶囊。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种用于保护胃粘膜的天然药物组合物，该组合物主要由以下重量份的原料药制成：白屈菜20～100重量份、白及5～45重量份、砂仁5～45重量份、铁皮石斛5～45重量份。还可加入其它具有保护胃粘膜功效的组分。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物优选主要由以下重量份的组分制成：白屈菜20-80重量份、白及5-30重量份、砂仁5-30重量份、铁皮石斛5-30重量份。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物进一步优选该组合物主要由以下重量份的组分制成：白屈菜50-70重量份、白及10-25重量份、砂仁10-25重量份、铁皮石斛10-25重量份。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物，最优选该组合物主要由以下重量份的组分制成：白屈菜60重量份、白及20重量份、砂仁20重量份、铁皮石斛20重量份。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物，该组合物与药学上可接受的辅料制成制剂。
上述制剂采用的剂型为：胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸剂；该剂型，优选为软胶囊或片剂。
一种用于保护胃粘膜的天然药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)砂仁采用超临界co2萃取法提取得到砂仁挥发油和去油产物；
(2)砂仁去油产物、白屈菜、白及、铁皮石斛加四种药材8-10倍重量的水，煎煮2-3次，每次2-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃条件下相对密度为1.25－1.30的稠膏；
(3)上述稠膏与砂仁挥发油混合均匀，冷冻干燥，即得混合提取物。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物的制备方法，砂仁的co2超临界萃取条件为温度35-55℃，压力15-35mpa，萃取时间为2-4h；优选co2超临界萃取条件为：温度40-55℃，压力15-30mpa，萃取时间为2-3h；最优选co2超临界萃取条件为温度45℃，压力25mpa，萃取时间为3h。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物在制备保护胃粘膜药物中应用具有显著效果。
一种用于保护胃粘膜的天然药物组合物软胶囊，该软胶囊主要由以下组分制成：白屈菜20-100重量份、白及5-45重量份、砂仁5-45重量份、铁皮石斛5-45重量份、大豆油300-500重量份、明胶200-300重量份、甘油70-90重量份、纯化水200-300重量份。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物软胶囊，优选该软胶囊由主要由以下组分制成：白屈菜20-80重量份、白及5-30重量份、砂仁5-30重量份、铁皮石斛5-30重量份、大豆油350-500重量份、明胶220-300重量份、甘油75-90重量份、纯化水220-300重量份。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物软胶囊，更优选该软胶囊主要由以下组分制成：白屈菜30-70重量份、白及10-25重量份、砂仁10-25重量份、铁皮石斛10-25重量份、大豆油400-500重量份、明胶250-300重量份、甘油75-85重量份、纯化水250-300重量份。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物软胶囊，最优选该软胶囊主要由以下组分制成：白屈菜60重量份、白及20重量份、砂仁20重量份、铁皮石斛20重量份、大豆油487.2重量份、明胶250重量份、甘油80重量份和纯化水250重量份。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物软胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)砂仁经co2超临界萃取得到砂仁挥发油和去油产物；
(2)砂仁去油产物、白屈菜、白及、铁皮石斛加四味药材8-10倍重量的水，煎煮2-3次，每次2-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃条件下相对密度为1.25-1.30的稠膏，≤60℃条件下真空干燥，得到去油混合提取物；
(3)先将甘油、纯化水混匀，搅拌加热至60～70℃，缓慢投入明胶，加热至75～85℃，待明胶完全溶解后继续保温搅拌20～30min得到胶液；
(4)取上述去油混合提取物，再加入1/3处方重量的大豆油和砂仁挥发油混合物，研磨均匀，逐渐加入剩余量的混合油，边加边研磨均匀，直至物料粒径在80um以下，得到均匀细腻的混悬液；
(5)将混悬液与上述胶液混合制软胶囊，即得。
上述用于保护胃粘膜的天然药物组合物软胶囊的制备方法，砂仁的co2超临界萃取条件为：温度35-55℃，压力15-35mpa，萃取时间为2-4h；优选co2超临界萃取条件为：温度40-55℃，压力15-30mpa，萃取时间为2-3h；最优选co2超临界萃取条件为：温度45℃，压力25mpa，萃取时间为3h。
本发明中药组合物可在制备保护胃粘膜的药物中应用。
与现有技术比较本发明的有益效果：本发明组合物可保护胃粘膜，缓解胃部疼痛，促进胃溃疡愈合，疗效比单味药材有显著性提高，并且本发明组方服用量比单方使用明显降低，组合使用还能够减少单味药材的毒副作用。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行进一步阐述。(每重量份为1kg)
实施例1
白屈菜60重量份、白及20重量份、砂仁20重量份、铁皮石斛20重量份。
将砂仁粗粉碎后经co2超临界萃取提取得到砂仁挥发油和去油产物，co2超临界萃取条件为温度45℃，压力25mpa，萃取时间为3h。将砂仁去油产物、白屈菜、白及、砂仁和铁皮石斛加水煎煮二次，第一次加水量为四种药材重量10倍量、第二次加水量为8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃条件下相对密度为1.25－1.30的稠膏，与砂仁挥发油混合均匀，冷冻干燥，得到混合提取物。
将混合提取物加入药学上允许的辅料按照常规的胶囊制备方法制成胶囊。
实施例2
白屈菜100重量份、白及45重量份、砂仁45重量份、铁皮石斛45重量份。
将砂仁粗粉碎后经co2超临界萃取提取得到砂仁挥发油和去油产物，co2超临界萃取条件为温度55℃，压力30mpa，萃取时间为2h。将砂仁去油产物、白屈菜、白及、砂仁和铁皮石斛加水煎煮三次，第一次加水量为10倍量、第二次加水量为8倍量、第三次加水量为8倍量，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃条件下相对密度为1.25－1.30的稠膏，与砂仁挥发油混合均匀，冷冻干燥，得到混合提取物。
将混合提取物加入药学上允许的辅料按照常规的胶囊制备方法制成胶囊。
实施例3
白屈菜60重量份、白及20重量份、砂仁20重量份、铁皮石斛20重量份、大豆油487.2重量份、明胶250重量份、甘油80重量份、纯化水250重量份。
将砂仁粗粉碎后采用co2超临界萃取法提取得到砂仁挥发油和去油产物，co2超临界萃取条件为温度45℃，压力25mpa，萃取时间为3h。将砂仁去油产物、白屈菜、白及、砂仁和铁皮石斛加水煎煮二次，第一次加水量为10倍量、第二次加水量为8倍量，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃条件下相对密度为1.25－1.30的稠膏，≤60℃真空干燥，得到去油混合提取物。
软胶囊制备方法：
先将甘油、纯化水混匀，搅拌加热至65℃，缓慢投入明胶，加热至80℃，待明胶完全溶解后继续保温搅拌25min得到胶液；
取上述去油混合提取物，再加入1/3处方重量的大豆油和砂仁挥发油混合物，研磨均匀，逐渐加入剩余量的混合油，边加边研磨均匀，直至物料粒径在80um以下，得到均匀细腻的混悬液；将混悬液与胶液混合制软胶囊，即得胃舒软胶囊。
实施例4
白屈菜60重量份、白及25重量份、砂仁25重量份、铁皮石斛25重量份。
将砂仁粗粉碎后采用co2超临界萃取法提取得到砂仁挥发油和去油产物，co2超临界萃取条件为温度45℃，压力25mpa，萃取时间为3h。将砂仁去油产物、白屈菜、白及、砂仁和铁皮石斛加水煎煮二次，第一次加水量为10倍量、第二次加水量为8倍量，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃下相对密度为1.25－1.30的稠膏，与砂仁挥发油混合均匀，冷冻干燥，得到混合提取物。
将混合提取物加入药学上允许的辅料按照常规的片剂制备方法制成片剂。
实施例5
白屈菜80重量份、白及30重量份、砂仁30重量份、铁皮石斛30重量份。
将砂仁粗粉碎后采用co2超临界萃取法提取得到砂仁挥发油和去油产物，co2超临界萃取条件为温度40℃，压力30mpa，萃取时间为3h。将砂仁去油产物、白屈菜、白及、砂仁和铁皮石斛加水煎煮二次，第二次加水量为10倍量、第一次加水量为8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃条件下相对密度为1.25－1.30的稠膏，与砂仁挥发油混合均匀，冷冻干燥，得到混合提取物。
将混合提取物加入药学上允许的辅料按照常规的胶囊制备方法制成胶囊。
以下通过安全性及药效学实验进一步说明本发明的效果：对本发明组合物安全性及药效试验的研究与说明：发明人对本发明提供的技术方案进行了实验研究，用来证明本发明的技术效果，下述实验用于进一步说明本发明的技术效果，但不限制本发明。
样品：按照实施例3方法制备得到的软胶囊(以下简称胃舒胶囊)，人体推荐摄入量为1.2g/人/日(胶囊内容物、人的体重按60kg计)。砂仁挥发油、去油混合提取物均按照实施例3方法制备得到。
一、安全性实验
1、急性经口毒性实验、30天喂养实验
实验研究证明胃舒胶囊雌、雄性小鼠急性经口mtd大于15.0g/kg·bw，属无毒级；胃舒胶囊以0.60g/kg·bw、1.30g/kg·bw、2.02g/kg·bw(相当于人体推荐摄入量的30倍、65倍、101倍)三个剂量给予大鼠30d，受试动物一般情况良好，体重、食物利用率、脏器重量、脏器系数均无异常改变。血液学指标及生化指标结果显示，各项指标均在正常范围。各脏器病理组织学检查均未见与受试样品有关的改变。
2、小鼠骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验
2.1小鼠骨髓细胞微核试验
试验方法
选用体重25～30gicr种清洁级小鼠140只，动物购买后适应环境3天进行试验。按体重随机分为14个组，每组10只，雌雄各半。胃舒胶囊设10000mg/kg·bw、5000mg/kg·bw、2500mg/kg·bw(高、中、低)3个剂量组、空白对照组(无菌水)、阳性对照组(环磷酰胺40mg/kg·bw)、砂仁挥发油组10000mg/kg·bw、去油混合提取物组10000mg/kg·bw。受试样品用无菌水配制，高、中、低剂量组分别含受试样品浓度为500、250、125mg/ml，以20ml/kg·bw灌胃，采用30h给受试物法。两次给受试样品间隔24h，第二次给受试样品后6小时处死动物，取胸骨常规制片、镜检，每鼠计数1000个骨髓嗜多染红细胞(pce)，观察含微核的嗜多染红细胞数并计算微核发生率，以千分率计，结果采用poisson分布u检验进行统计处理。每鼠计数200个嗜多染红细胞时所观察到的成熟红细胞数，并计算嗜多染红细胞与成熟红细胞比值(pce/nce)。
试验结果
由表1可见，各样品组微核率与阴性对照组相比无显著性差异(p>0.05)，而阳性对照组则显著高于空白对照组(p<0.01)。故未见各样品组对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核形成及pce/nce比值产生影响。
表1各样品组对小鼠骨髓细胞微核发生率和pce/rbc比值的影响
注：**与空白对照组比较p<0.01。
2.2小鼠精子畸形试验
试验方法
选用体重29～32gicr种清洁级性成熟雄性小鼠25只，动物购买后适应环境3天进行试验。按体重随机分为5组，每组5只。胃舒胶囊设10000mg/kg·bw、5000mg/kg·bw、2500mg/kg·bw(高、中、低)3个剂量组、空白对照组(无菌水)、阳性对照组(环磷酰胺40mg/kg·bw)。受试样品用无菌水配制，高、中、低剂量组分别含受试样品浓度为500、250、125mg/ml，以20ml/kg·bw灌胃，每天1次，连续5d。于首次给受试样品后的第35天处死动物，取两侧附睾精子滤液按常规制片、镜检。每鼠计数1000个结构完整的精子，计算精子畸形发生率(以百分率计)，结果采用秩和检验进行统计处理。
试验结果
由表2、表3可见，各样品组精子畸形率与空白对照组比较，无显著性差异(p>0.05)，而阳性对照组小鼠精子畸形率与空白对照组比较有显著提高(p<0.01)。因此各样品组对小鼠精子畸形率未产生影响。
表2各样品组对小鼠精子畸形率的影响
注：**与空白对照组比较p<0.01。
表3各样品组对小鼠精子畸形类型及比例的影响
各样品组小鼠骨髓细胞微核试验结果为阴性，小鼠精子畸形试验结果为阴性。因此，本发明无明显毒副作用，安全可靠。
二、药效学实验
1、动物实验
选用体重177～220g清洁级雄性大鼠，按体重随机分为8组，每组10只。胃舒胶囊的人体推荐剂量1.2g/人/日(以60kg体重计)，设胃舒胶囊100mg/kg·bw、砂仁挥发油组100mg/kg·bw、去油混合提取物组100mg/kg·bw、胃舒胶囊70mg/kg·bw、铁皮石斛组100mg/kg·bw(铁皮石斛加水煎煮二次，第一次加水量为10倍量、第二次加水量为8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃条件下相对密度为1.25－1.30的稠膏)、白屈菜组100mg/kg·bw(白屈菜加水煎煮二次，第一次加水量为10倍量、第二次加水量为8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃条件下相对密度为1.25－1.30的稠膏)、白及组100mg/kg·bw(白及加水煎煮二次，第一次加水量为10倍量、第二次加水量为8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃条件下相对密度为1.25－1.30的稠膏)，空白对照组(无菌水)，受试样品用无菌水配制，按15ml/kg.bw灌胃，每日一次，连续30d。给受试样品30d后动物禁食、不限制饮水24h，结束当天灌胃受试样品1h后，每只大鼠再灌胃1.0ml无水乙醇，大鼠灌胃无水乙醇1h后处死。取整个胃于10％甲醛学溶液中固定20min，将胃沿胃大弯剪开，洗净胃内容物，将胃粘膜展开，用游标上卡尺测量腺胃区粘膜条状充血或弥漫性出血条带的面积。以每只大鼠胃粘膜充血带和弥漫性出血的总面积评价胃粘膜损伤的程度。结果采用秩和检验进行统计处理。
试验结果：由表4可见，试验后胃舒胶囊100mg/kg·bw、砂仁挥发油组100mg/kg·bw、去油混合提取物组100mg/kg·bw、胃舒胶囊70mg/kg·bw组大鼠胃粘膜损伤面积明显小于空白对照组，同时，胃舒胶囊100mg/kg·bw、胃舒胶囊70mg/kg·bw组效果显著优于砂仁挥发油组100mg/kg·bw、去油混合提取物组100mg/kg·bw组、铁皮石斛组、白屈菜组和白及组。
表4各剂量组胃粘膜充血、弥漫性出血条带的面积(mm2)
结论：用急性胃粘膜损伤模型评价了胃舒胶囊对胃粘膜损伤保护的作用，结果显示，胃舒胶囊能使乙醇引起的急性胃粘膜损伤面积明显减少，且其作用效果明显强于砂仁挥发油、去油混合提取物、铁皮石斛组、白屈菜组和白及组。表明胃舒胶囊对胃粘膜损伤有保护作用。
2、人体试食试验
胃舒胶囊，人体推荐摄入量为1.2g/人/日(胶囊内容物、人的体重按60kg计)。选择浅表性胃炎患者为受试对象，诊断标准为：病程迁延，有不同程度的消化不良、上腹痛、烧心、嗳气、反酸、腹胀等临床症状，可有上腹部轻度压痛。近观受试者的症状轻重随机分为胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组和对照组，分组时兼顾考虑病程、年龄、性别等因素，各组均采用自身对照及两组间对照设计。试验结束时资料齐全的的效例数共200例，其中胃舒胶囊组50例，砂仁挥发油组50例，去油混合提取物50例，对照组50例。受试者要受试期间保持平日的生活和饮食习惯，并停用其他用于慢性浅表性胃炎的药品和保健食品。胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组按人体推荐摄入量为1.2g/人/日服用，对照组服用安慰剂，连续服用1个月。
结果：
(1)胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组与对照组的症状积分、病程、年龄、性别、血压无显著性差异，组间均衡可比。
(2)对试食者精神、睡眠、饮食、大小便情况进行了问诊调查、按好、一般、差分级统计，对照组试食前后一般情况比较均无显著性差异，但胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组一般情况试食前后有显著性差异，试食后明显好于试食前。
(3)对试食者血常规、血生化、血压、心率等安全性指标进行了检查，试食前后胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组和对照组均无显著性差异；试食前后分别化验尿常规、大便常规均未见明显异常；试食前进行一次胸透、心电图、腹部b超检查均未发现异常，表明各试食组对受试者无不良影响。
(4)试食前后胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组和对照组症状积分情况见表5，试食前各组积分无显著性差异，试食后胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组和对照组积分差异显著，胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组试食前后积分自身比较有显著性差异，积分下降显著好于对照组。
表5试食前后各组对受试者症状积分的影响
注：p1为试食前后自身配对比较。下表同。
(5)试食前后胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组和对照组剑突下压痛积分情况见表6，试食前各组积分无显著性差异，试食后胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组和对照组积分差异显著，胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组试食前后积分自身比较有显著性差异，积分下降显著好于对照组。
表6试食前后各组对剑突下压痛积分的影响
(6)试食后胃舒胶囊组、砂仁挥发油组、去油混合提取物组和对照组分别复查了16例胃镜，各组对胃镜下表现的影响见表7，显示试食后胃镜复查结果有明显改善。
表7试食各组对胃镜下表现的影响
结论：
200例慢性浅表性胃炎患者试食胃舒胶囊、砂仁挥发油、去油混合提取物1个月，未见不良反应，临床症状积分与剑突下压痛体征积分显著下降，胃镜复查镜下胃粘膜表现明显改善，且胃舒胶囊组效果明显优于砂仁挥发油组和去油混合提取物组，因此认为胃舒胶囊对胃粘膜损伤有更好的保护功能。