专利名称：用于治疗或预防胃粘膜疾病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗或预防胃粘膜疾病的组合物。更详细地说，涉及用于治疗或预防由幽门螺杆菌引起的胃粘膜疾病的组合物。
背景技术：
已知Marshall等人发现的幽门螺杆菌的胃内感染与胃炎、胃溃疡甚至是胃癌的发病有关。目前，在感染幽门螺杆菌的情况下，通常大量施与铋盐或抗菌剂来进行除菌，通过该除菌来预防胃粘膜疾病的发病。然而，在除菌时，由于大量使用铋盐或抗菌剂而导致的副作用成为问题，此外，最近将由于使用抗菌剂而产生耐性菌作为大的问题提出。
此外，最近，由幽门螺杆菌感染引起的胃肠疾病的治疗方法使用与目前的通过胃肠疾病治疗剂进行的胃肠疾病治疗方法不同的方法。很早就已知愈创木薁磺酸钠是具有抗炎作用的胃肠疾病治疗剂。此外，已知乙呱仑钠(特开昭60-48960号公报)为具有pH非依赖性胃溃疡结合保护作用的胃肠疾病治疗剂(特开平11-147822号公报)。然而，愈创木薁磺酸钠和乙呱仑钠对幽门螺杆菌感染引起的胃肠疾病的治疗效果、预防效果、使用方法均是未知的。
本发明的目的是提供一种在感染幽门螺杆菌时，用于预防、治疗由幽门螺杆菌引起的胃粘膜伤害的发病的组合物。
发明内容
本发明人为了解决上述课题而进行了深入的研究，结果发现单独施与作为条件上必需氨基酸的L-谷氨酰胺或施与L-谷氨酰胺和薁(azulene)衍生物的配合剂，能够长期预防或治疗幽门螺杆菌引起的胃粘膜疾病，从而完成了本发明。
即，本发明是以L-谷氨酰胺为有效成分的用于预防或治疗由幽门螺杆菌引起的胃粘膜疾病的组合物。此外，本发明是以10∶1～500∶1的比例含有L-谷氨酰胺与薁衍生物的用于预防或治疗由幽门螺杆菌引起的胃粘膜疾病的组合物。上述薁衍生物优选愈创木薁磺酸钠或乙呱仑钠。
图1～图3是表示本发明实施例的实验结果的图。图1是以面积(mm2)表示A～J各组的胃粘膜病变(溃疡、淤血、浮肿和粘膜损伤)程度的图。图2是表示A～J各组的胃粘膜湿重量(mg)的图。图3是以面积(mm2)表示A～D、G、J组的胃粘膜产生的肿瘤(胃癌样病变)程度的图。各图中的*号表示相对于D组，Dunnett检验中P值小于5％，在统计上有显著性差异。
具体实施例方式
本发明中使用的L-谷氨酰胺是一种氨基酸。是在生物体中生物合成，且大量存在，但在一些疾病中是不足的条件上必需氨基酸之一。在本发明中，L-谷氨酰胺通常与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，以例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服制剂形式给药。此外，还可以添加混合在各种食品中，作为所谓的健康食品经口施与。L-谷氨酰胺的施与量根据症状、年龄等有所不同，但优选每日1～30g。
此外，在本发明中，L-谷氨酰胺可以与薁衍生物配合使用。薁衍生物是愈创木薁磺酸钠、乙呱仑钠等。通过并用薁衍生物，具有增强作用的效果。L-谷氨酰胺与薁衍生物的配合比例可以是L-谷氨酰胺与薁衍生物以10∶1～500∶1的比例改变。该配合的制剂通常与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，以例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服制剂形式给药。此外，还可以添加混合在各种食品中，作为所谓健康食品经口施与。配合物的施与量优选是L-谷氨酰胺的施与量为每日1～30g的量。
以下，通过列举实施例(试验例)对本发明进行更具体的说明，但其并不限定本发明。另外，各数据的数值以平均±标准误差表示。统计学的检验是使用Dunnett检验，显著性水平为5％，P值小于5％时，认为“在统计学上有显著性差异”。
实施例1
将雄性蒙古沙鼠(セアツク吉富，6周岁)分为A、B、C、D、E、F、G、H、I、J的10组，对各组采取如下的措施。
A组使未感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取没有配合药物的食物(正常对照组)。
B组使未感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取含有20(w/w)％L-谷氨酰胺的食物。
C组使未感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取含有20(w/w)％预先调制的L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠为330∶1的药物的食物。
D组使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取没有配合药物的食物(对照组)。
E组使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取含有2(w/w)％L-谷氨酰胺的食物。
F组使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取含有10(w/w)％L-谷氨酰胺的食物。
G组使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取含有20(w/w)％L-谷氨酰胺的食物。
H组使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取含有2(w/w)％预先调制的L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠为330∶1的药物的食物。
I组使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取含有10(w/w)％预先调制的L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠为330∶1的药物的食物。
J组使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取含有20(w/w)％预先调制的L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠为330∶1的药物的食物。
在上述中，对A组、B组、C组进行了伪感染，对D组、E组、F组、G组、H组、I组、J组感染了幽门螺杆菌(TN株)。伪感染或感染的蒙古沙鼠的食物的经口摄取从感染2周后进行3个月。未配合药物的食物是糊状饲料(将实验动物固体饲料CE-2、明胶、水配合而成的)。配合了L-谷氨酰胺的食物是含有2～20(w/w)％L-谷氨酰胺的糊状饲料。配合了L-谷氨酰胺和愈创木薁磺酸钠的食物是含有2～20(w/w)％预先调制的L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠为330∶1的药物的糊状饲料。这些食物每只每日的经口摄取量为约10g。3个月后，对动物实施安乐死，根据常规方法取出胃，进行胃内幽门螺杆菌的活菌数、胃粘膜湿重量、胃粘膜损伤程度的数据化；组织学的研究(通过苏木精—曙红染色、过氧化物酶染色进行炎症性细胞浸润的鉴定)。
结果在图1和图2中示出。图1是研究A～J各组的胃粘膜病变(溃疡、淤血、浮肿和粘膜损伤)，以面积(mm2)表示各自病变程度的图。在图1中，未感染幽门螺杆菌的A～C组未观察到胃粘膜病变。D组是使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取未配合药物的食物的对照组。通过与D组对比，发现单独施与L-谷氨酰胺(E～G组)或将L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠并用施与(H～J组)用量依存性地、且显著地减少由幽门螺杆菌感染(约3个月)引起的胃粘膜损伤。此外，发现与单独施与L-谷氨酰胺相比，将L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠并用施与的作用更强。
图2是表示A～J各组胃粘膜湿重量的图。胃粘膜湿重量越重，表示有浮肿、胃粘膜肥厚，胃粘膜疾病在发展。在图2中，未感染幽门螺杆菌的A～C组胃粘膜湿重量轻，没有胃粘膜疾病。D组是使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取未配合药物的食物的对照组，与A～C组相比，胃粘膜湿重量增加。此外，由于感染幽门螺杆菌而增加的胃粘膜湿重量通过单独施与L-谷氨酰胺(E～G组)或将L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠并用施与(H～J组)，用量依存性地、且显著地减少。这表明单独施与L-谷氨酰胺或将L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠并用施与抑制浮肿、胃粘膜肥厚的程度。此外，发现与单独施与L-谷氨酰胺相比，将L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠并用施与的作用更强。
实施例2使雄性蒙古沙鼠(セアツク吉富，6周岁)感染幽门螺杆菌(TN株)，在感染2年后使其经口摄取配合了药物的食物3个月。给药的各条件，评价方法等与实施例1相同。其结果在图3中示出。图3是以面积表示A组、B组、C组、D组、G组和J组的胃粘膜产生的肿瘤(胃癌样病变)程度的图。在未感染幽门螺杆菌的A～C组未发现胃癌样病变。
D组是使感染幽门螺杆菌的蒙古沙鼠经口摄取未配合药物的食物的对照组，胃癌样病变部大。感染幽门螺杆菌2年胃粘膜产生肿瘤(胃癌样病变)，而单独施与L-谷氨酰胺(G组)或将L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠并用施与(J组)显著地减少了胃粘膜肿瘤(胃癌样病变)。尤其是在将L-谷氨酰胺与愈创木薁磺酸钠并用施与(J组)时，完全抑制了胃粘膜肿瘤(胃癌样病变)的产生。
产业实用性通过经口摄取L-谷氨酰胺，或通过经口摄取L-谷氨酰胺与薁衍生物的配合物，能治疗或预防包括由幽门螺杆菌引起的胃炎在内的胃粘膜疾病。即，本发明的组合物能用于治疗或预防由幽门螺杆菌引起的胃粘膜疾病。此外，L-谷氨酰胺是必需氨基酸之一，具有无副作用、能长期经口施与的优点。因此，本发明的组合物不仅可用作医药组合物，还能用作用于维持健康的长期经口施与使用的组合物，例如健康食品等。此外，通过将L-谷氨酰胺与薁衍生物并用，能发挥比各自单独施与时更优异的效果。
权利要求
1.一种用于预防或治疗由幽门螺杆菌引起的胃粘膜疾病的组合物，其以L-谷氨酰胺为有效成分。
2.一种用于预防或治疗由幽门螺杆菌引起的胃粘膜疾病的组合物，其以10∶1～500∶1的比例含有L-谷氨酰胺与□衍生物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，薁衍生物是愈创木薁磺酸钠或乙呱仑钠。
全文摘要
本发明是一种以L－谷氨酰胺为有效成分的用于预防或治疗幽门螺杆菌引起的胃粘膜疾病的组合物。此外，本发明是一种以10∶1～500∶1的比例含有L－谷氨酰胺与薁衍生物的用于预防或治疗由幽门螺杆菌引起的胃粘膜疾病的组合物。上述薁衍生物优选愈创木薁磺酸钠或乙呱仑钠。通过经口施与本发明的组合物，在感染幽门螺杆菌感染时，能预防、治疗由幽门螺杆菌引起的胃粘膜损伤的病症本身。
文档编号A61P1/00GK101065121SQ20048004426
公开日2007年10月31日 申请日期2004年10月20日 优先权日2004年10月20日
发明者竹内孝治, 中村英志, 富山泰 申请人:寿制药株式会社