专利名称：：用于治疗和预防疾病的组合物和方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗和予贞防哺乳动物的疾病的ia合物和方法。尤其是，本发明涉及包括各种新的取代的二肽衍生的含氮杂环化合物和药用(药学上可接受的)盐衍生物的药剂。本发明的化合物可以可选i也与至少一种药用J3武形剂、一起来给予。
背景技术：
：另一种生物活性剂或它们的组合大约40%的世界人口生活在其中存在接触疾疾的显著危险的地区。每年，3-5亿人患有急性症疾，并且50-250万人死于该疾病。虽然在世界的许多地区已广泛根除了症疾，但全球病例数目继续上升。对于这种令人惊恐的情况的最重要的原因是对抗症药、尤其是氯喹(其是最经常使用的)有耐药力的疟原虫的快速传播。由于殖民主义的结束、军事交战区域的变化、以及受限制的市场潜力，所以自二十世纪七十年代以来，已经很大程度上忽略了新的抗症药的研究和开发。目前，几乎不能获得抵抗肝期(liverstage)症原虫的药物。由于技术困难、低产率以及产生肝期原虫所需装置的复杂性，所以没有相对于这些时期系统地评估新的药物。然而，肝期对于药物耙向为强大的潜力，这是因为a)它们具有比它们的红内期(血内阶段，bloodstage)配对物更复杂和不同的代谢，以及b)它们先于致病的红内期并因此提供预防痴疾的可能性。因此，评估4氐抗肝期的新的药物可提供新的治疗水平(therapeutichorizon)。另外的》见测结果是，一些抗疾4匕合物，例如，氯会还呈现j元HIV-1活'〖生(参见，侈'B口，SavarinoA,GenneroL，ChenHC，SerranoD，MalavasiF,BoelaertJR，SperberK.Anti-HIVeffectsofchloroquine:mechanismsofinhibitionandspectrumofactivity.AIDS2001Nov23;15(17):2221-9;SavarinoA，GenneroL，SperberK,BoelaertJR.Theanti-HIV-1activityofchloroquine.JClinVirol2001Feb;20(3):131-5)。因此，社会中需要存在对痴疾的治疗和/或预防显示出有利的临床岁文力的新的疗法以及^f可用于治疗和/或子贞防HIV感染禾口/或AIDS的药物。
发明内容本发明涉及化合物和用于合成化合物的方法、以及它们的药用盐，其可以有效地用于治疗和/或预防个体的疾病。在一个方面，本发明涉及利用本发明的方法合成的二肽衍生的杂环化合物。在另外的方面，本发明涉及包括有效量的所述化合物的药物组合物，以及涉及包括将它们给予其需要治疗和/或预防疾病的个体的治疗方法。才艮据以下优选具体实施方式的附图、详细说明、实施例，本发明的另外的目的和优点将显而易见，并且清楚地包括在本发明的范围内。附图i兌明图1.1,3，5-三氮杂环庚烷-2，6-二酮(1，3，5-三氮杂革-2,6-二酮，1,3，5-triazepan-2，6-dione)支架(scaffold)，必与2,5-p底。秦二酮(二酮口底。秦)，^的比举交。图2.a)EtOCOCl,NMM,THF，-20°C,然后NaN3在H2。中；b)曱苯，65。C,然后HOSu和p比。定；c)TFA,30分4中；d)DIEA，MeCN;e)PS-DIEA，CH2Cl2。g=gem，4安照Chorev和Goodman提出的命名法，是指相应氨基酸的2-烷基偕-二氨基衍生物。图3.典型的1，3,5-三氮杂环庚烷-2，6-二酮4、7以及9的X射线晶体结构。图4.a)NaH(4当量)，RX(4当量)；b)KF/A1203(10当量)或NaH(2当量)，RX(1.5当量)。图5.所选的1,3,5-三氮杂环庚烷-2，6-二酮对疟疾肝期发展的影响。在子孢子侵入时以及在肝期发展期间加入化合物。在48小时培养物中通过计数该成熟寄生虫的形式来估计裂殖体数目。结果表示为3个一式三份的培养物的平均值士SD。数据表示所试验的每种4匕合物的2至6次实-验结果。*,P<0.05，曼-惠特尼t/检验。具体实施方式当描述本发明的化合物、组合物以及方法时，除非另有说明，以下术"i吾具有下述含义。"药用盐"是指那些盐，其保留母体化合物的生物有效性和性能并且当给予剂量时其在生物上或其他方面并不是有害的。借助于分别存在氨基基团和羧基基团，本发明的化合物既能够形成酸式盐又能够形成石咸式盐。药用石咸加成盐可以制备自无才几和有扭"喊。书亍生自无机》咸的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、4丐盐、以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐伯胺，仲胺以及4又胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，以及环胺，包括异丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆石成、甜菜石咸、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可石咸、嘌呤、哌。秦、艰啶、以及N-乙基艰咬。还应当理解，其他羧酸衍生物也可用于实施本发明，例如羧酸酰胺，包括羧酰胺(carboxamide)、低级烷基羧酰胺、二(低级烷基)羧酰胺等。药用酸加成盐可以制备自无才几和有才几酸。书f生自无才几酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(的盐)。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲石黄酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等(的盐)。如在本文中所使用的术语"治疗"包括对动物、尤其是哺乳动物、更尤其是人的病症或疾病的任何治疗，并且包括(i)在还未i貪断为具有该疾病或病症的受治疗者中预防疾病或病症的发生；(ii)抑制疾病或病症，即，阻止它的发展；緩解疾病或病症，即，引起病症的消退；或《爰解由疾病引起的病症，即，疾病的症状。术语"有效治疗量"是指，当给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以实现治疗(如本文所定义的)的量。有效治疗量将随待治疗的受治疗者和病症、痛苦的严重性以及给予方式而变化，并且可以由由本领域普通4支术人员常规地确定。"杂环，，是指具有4至9个石友原子以及至少一个杂原子的杂环基团，其中杂原子选自由N、O或S组成的组。"烷基"是指具有l-6个碳原子的支链或无支链烷基基团、具有1-6个碳原子的支链或无支链烯基基团、具有1-6个碳原子的支链或无支链炔基基团。"羟基"是指当它是有机化合物中的取代基时的官能团-OH。"杂环基团"可以可选地被1至5个取代基、以及优选1至3个取代基所取代，这些取代基选自由烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧代氨酰基、叠氮基、氰基、闺素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-取代的烷基、-so-芳基、-SO-杂芳基、-S(V烷基、-S(V取代的烷基、-SOr芳基、氧代(=0)、以及-S02-杂芳基组成的组。这样的杂环基团可以具有单环或多个稠环。优选的杂环包括吗啉代、p底咬基等。含氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡口定、吡。秦、嘧。定、p达。秦、中氮茚、异口引。呆、卩引。呆、卩引p坐、噤p令、p奎嗪、异喹啉、喹啉、2,3-二氮杂萘(酞嗪)、萘基p比咬、喹喔啉、喹p坐啉、噌啉、虫莱p定、呼p坐、咕啉、菲p定、吖"定、菲p各啉、异^塞。坐、吩口秦异噁哇、吩噁口秦、吩p塞口秦、咪峻烷、咪峻啉、哌口定、口底口秦二氢吲咮、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等以及N-烷氧基-含氮杂环。术语"硫羟"是指基团-SH。术语"硫代烷氧基"是指基团-S-烷基。"氨基酸"是指任何分子，其既包含氨基又包含羧酸官能团，并且包括任何天然存在的D、L、或DL形式的氨基酸(例如，Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、以及Val)。天然存在的氨基酸的侧链在本领i或是熟知的并且包括，例如，氬(例如，如在甘氨酸中)、烷基(例如，如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如，如在苏氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、以及赖氨酸中)、烷芳基(例如，如在苯丙氨酸和色氨酸中)、耳又代的芳烷基(例如，如在酪氨酸中)、以及杂芳烷基(例如，如在组氨酸中)。"脒"是指这样的官能团，其具有借助于一个碳-氮双键连接于相同碳原子的两个胺基团HN=CR'-NH"2。"烷氧基"是指连接于氧的烷基基团，如R-O-，其中R是烷基。"取代的烷基"是指具有1-10个碳原子并且已被一个或多个取代基取代的支链或无支链烷基、烯基或炔基基团，其中取代基选自由羟基、巯基、二价碳巯基、卣素、二价碳氧基、氨基、酰氨基、羧基、环烷基、磺基或酰基组成的组。这些取代基同属基团(genericgroup)的定义与如在本文中所定义的相应基团的定义相同。"卣素，，是指氟原子、溴原子、氯原子、以及硤原子。"酰基"是指基团-C(O)Re，其中Re是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基，而这些同属基团的含义与如在本说明书中所定义的相应基团的定义相同。"酰氧基"是指基团-OAc,其中Ac是酰基、取代的酰基、杂酰基或取代的杂酰基，而这些同属基团的含义与如在本说明书中所定义的相应基团的定义相同。"烷基氨基"是指基团-NRfRg，其中Rf和Rg彼此独立地表示氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，而这些同属取代基的含义与在本文中所定义的相应基团的定义相同。"芳基，，是指芳族碳环基团，其具有1至18个碳原子并且由至少一个芳环或多个稠环(其中至少一个是芳族的)组成。"取代的芳基"是指芳族碳环基团，其具有1至18个碳原子并且由至少一个芳环或多个稠环(其中至少一个是芳族的)组成。上述环可选地被一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自由卣素、烷基、羟基、二价碳巯基、烷基氨基、二价碳氧基、氨基、酰氨基、羧基、硝基、巯基或磺基组成的组，而这些同属取代基基团的含义与如在本i兌明书中所定义的相应基团的定义相同。"杂芳基"是指具有4至9个碳原子以及至少一个杂原子的杂环基团，并且此基团的至少一个环是芳族的，其中所述杂原子选自由N、O或S《且成的纟且。"取代的杂芳基"是指具有4至9个碳原子以及至少一个杂原子的杂环基团，其中杂原子选自由N、O或S组成的组，其中该基团的至少一个环是芳族的并且该基团被一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自由卣素、烷基、二价碳氧基、二价碳巯基、烷基氨基、酰氨基、羧基、羟基、硝基、巯基或磺基组成的组，而这些同属取代基基团的含义与如在本说明书中所定义的相应基团的定义相同。"羧基"是指基团-C(O)ORj,其中R是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，而这些同属取代基的含义与在本文中所定义的相应基团的定义相同。"环烷基"是指含有3至15个碳原子的单环或多环烷基基团。"取代的环烷基"是指含有3至15个碳原子并且被一个或多个取代基取代的单环或多环烷基基团，其中所述取代基选自由卣素、烷基、取代的烷基、二价碳氧基、二价碳巯基、芳基、硝基、巯基或磺基组成的组，而这些同属取代基的含义与如在本说明书中所定义的相应基团的定义相同。"杂环烷基"是指含有3至15个碳原子的单环或多环烷基基团，其中其环状结构的至少一个环石友原子净皮选自由N、O、S或P组成的组的杂原子:f又。"取代的杂环烷基"是指含有3至15个石友原子的单环或多环烷基基团，其中其环状结构的至少一个环碳原子被选自由N、O、S或P组成的组的杂原子取代，并且上述基团包含一个或多个取代基，其中所述取代基选自由囟素、烷基、取代的烷基、二价碳氧基、二价碳巯基、芳基、硝基、巯基或磺基组成的组，而这些同属取代基的含义与如在本i兌明书中所定义的相应基团的定义相同。术语"芳基"是指具有6至20个碳原子并具有单环(例如，苯基)或多个稠环的不饱和芳族碳环基团，其中至少一个环是芳族的(例如，萘基、二氢菲基、芴基、或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。术语"烯基"是指支链或无支链不饱和烃基团的单价基团，优选具有2至40个碳原子，更优选2至10个碳原子以及甚至更优选2至6个碳原子。优选的烯基基团包括乙歸基(-CHNCH2)、正丙烯基(-CH2CI^CH2)、异丙晞基(-C(CH3"CH2)等。"n米唑"是指通式为C3H4N2的杂环石咸。"芳烷基基团"是指，例如，d-C6烷基基团，其连接于1或2个芳烃环(具有6至10个^灰原子)并且其具有总共7至14个石友原子，如苄基、a-萘基曱基、茚基曱基、二苯基曱基、2-苯乙基、2-a-萘基乙基、3-苯基丙基、3-a-萘基丙基、苯基丁基、4-a-萘基丁基或5-苯基戊基基团。"胍"一^:是指酰氨基石岌酸的脒并且具有通式C(NH2)3。术语"芳烷基"和"杂芳烷基"是指这样的基团，其按照上述定义包含芳基或，分别地，杂芳基以及烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环状系统。在一些方面，本发明涉及含氮杂环4匕合物，其由如下通式I表示其中，W是选自由-C(R5)(R5a>、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)=C(R9)-、-N(R10)、以及它们的组合组成的组的成员(member);X是选自由-N(Rla)C(=Y)N(R4)-、-OC(=Y)N(R4)-、-N(Rla)C(=Y)0-、-N(R'a)S(=0)N(R4)-、-N(Rla)S(=0)2N(R4)-、C(Rla)(R3a)C(=Y)N(R4)-、以及它们的组合组成的组的成员；Y和Z;f皮此独立地表示选自由氧("O")和碌u("S")组成的纟且的成员；以及R1、Rla、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9、以及R"彼此独立地表示选自由氢原子；氨基酸侧链；(C广do)烷基；(C!-CK))烯基；(d-d。)炔基；(Cs-d2)单环或二环芳基；(C5-C14)单环或二环芳烷基；单环或二环(Cs-d4)杂芳烷基；以及具有选自N、O、S、以及P的多达5个杂原子的(C广do)单环或二环杂芳基基团组成的组的成员，其中所述基团能够是非取代的或被1至6个取代基取代，所述取代基进一步选自由卤素原子、N02、OH、脒、千脒、咪唑、1,2，3-三唑、烷氧基、(d-C4)、氨基、哌。秦、哌啶、二烷基氨基、胍基团、双烷基化或双酰化胍基基团、羧酸、羧酰胺、酯、异，至將酸、>欠腾酸、麟卧复酉旨、麟醜胺酉旨(phosphonamidate)、石克氛基以及它们的<壬4可纟且合纟且成的纟且。在任何优选的具体实施方式中，本发明的化合物包括由上述化学式描述的二肽衍生的杂环化合物的游离碱或酸形式、以及它们的盐。本发明还包括由上述化学式描述的化合物的旋光异构体、类似物、以及衍生物。在本发明的一种另外的具体实施方式中，包括由单个制备步骤、组合、或互换产生的对映体和/或非对映异构体的混合物。在本发明的又一种另外的具体实施方式中，由化学式I描述的化合物以药用的形式^皮包4舌，并且可选地包4舌至少一种其他组分，例如适宜的载体、f武形剂、另一种药物活性组分或它们的组合。本发明还提供了上述类似物和衍生物的前体药物(前药)形式，其中前体药物在体内^皮^^射以产生如上所述的类似物或书于生物。确实，一些上述类4以物或书f生物可以是另一种类4以物或纟汙生物的前体药物。术语"前体药物"在本领域中是很好理解的并且包括在生物系纟充中一皮專争^f匕成药物活寸生^f匕合物的4匕合物。侈'B口，参见Remington'sPharmaceuticalSciences,1980,vol.16，MackPublishingCompany,Easton，Pa.，61and424。在本发明的另一个方面，才是供了包含上述化合物的组合物。优选地，通过包括适宜的载体或赋形剂，这些组合物被配制成适用于药净勿或农业应用。在一些方面，在所述方法中的中间体和所期望的化合物可以通过在有才几合成化学中常规/使用的纯化方法，例如，中和、过滤、j是取、洗涤、干燥、浓缩、再结晶、以及各种色镨法加以分离和纯化。本发明包括所有可能的异构体，其包括互变异构体以及它们的混合物。在手性碳有助于两种不同的对映体的情况下，则设想两种只于映体以及用于分离两种》于映体的方法。在其中希望获得化合物的盐并且以所期望的盐的形式制备化合物的情况下，它可以经受如上所述的纯化。在其中制备游离状态的化合物以及期望得到它的盐的情况下，将化合物溶解或悬浮在适宜的有冲几溶剂中，4妾着加入酸或石咸以形成盐。在其他方面，本发明包括化学式I的药用盐、外消旋物、以及它们的旋光异构体。本发明的化合物通常包含一个或多个手性中心。因此，本发明用来包括外消旋混合物、非对映异构体、对映体以及富集一种或多种立体异构体的混合物。如所描述和要求的本发明的范围包括化合物的外消旋形式以及单一的对映体和它们的非外消旋混合物。在本发明的一个另外的方面，冲是供了上述类似物和4汙生物、以及组合物的应用方法。在一些具体实施方式中，该方法包括给予个体有效量的本发明的化合物，用于治疗和/或预防疾病或病症，例如，癌症，骨质疏,哮喘，自身免疫病，HIV,AIDS，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，I型胰岛素依赖型糖尿病，组织移植，疾疾，非洲睡眠病，查加其斤氏病(南美4,虫病)，弓形体病，4艮屑病，再狭窄(restenosis),抑制不希望的毛发生长(作为化妆品抑制)，曱状旁腺功能亢进症，炎症，治疗消化性溃疡，青光眼，阿尔茨海默病，抑制房性心动过速，刺激或抑制肠运动，克罗恩氏病和其他炎性肠疾病，高血压(血管舒张)，中风，癲痫，焦虑，神经变性病，痛觉过4文状态，抵抗听力丧失(尤其是癌症化疗诱导的听力丧失)，和可卡因增强的药理梯j从和渴求治疗可卡因成瘾性以及过量和其^也真菌、细菌、病毒、以及寄生虫病。通过环状/多环分子框架(其可以在三维空间中有效地分布所选择的药效团)的组合化学技术的设计和合成是一种重要方法来鉴定能够调节生物过程以及用于解剖生物途径的小分子。衍生自肽的结合有小或中环的分子(例如2,5-哌溱二酮)具有特定意义，这是由于容易进入(access)、肽衍生物的化学和立体化学多样性、以及由附加才乘作产生的增强的多才羊性。治疗性给药在一些方面，本发明包括治疗性组合物，其包含本发明的以药用形式的化合物。在又一种优选的具体实施方式中，本发明包括用于治疗和/或预防哺乳动物(例如，人)的疾病的方法，该方法包4舌以药用形式给予有效量的本发明的化合物。本发明的化合物可以可选地与载体、赋形剂、另一种生物活性剂中的至少一种或它们的任4可组合一起来纟会予。用于给药的适宜的途径包括口服、直肠、血管(vassal)、局部(包4舌目艮、颊(口，buccal)以及舌下)、阴道以及肠外(parental)(包4舌皮下、月几内、^皮璃体内、静月永内、皮内、鞘内(intrathecal)以及石更膜外)。给药的优选途径将取决于患者的病症、化合物的毒性以及感染部位(包括临床医师已知的其他考虑因素)。在一些方面，本发明涉及治疗性组合物，其包含4姿重量计为约1%至约100%的本发明的化合物。在本发明的任何的具体实施方式中，可以以单个日剂量形式或分成两个或多个单位剂量形式给予治疗性组合物。单位剂量形式为，例如，液体制剂、凝胶剂、包衣片剂、片剂、安瓿剂(针剂)、小瓶、栓剂或胶嚢剂。其他给药形式是，例如，液体制剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫、酊剂、滴剂、喷雾剂、乳剂、混悬剂、分散剂等。实例是包含约0.05mg至约l.Og活性组分的胶嚢剂。单位剂量形式可以通过本领域技术人员熟知的任何药用途径来给予，包括，例如，口服、肠、肠外、静脉内、鼻、肛门、舌下、通过吸入、阴道、直肠等。以本身已知的方式，例如，借助于常规的混合、造粒、涂布、溶解或冷冻干燥方法来制备本发明的药物组合物。优选地，使用了活性组分的溶液，以及另外还有悬浮液或分散体，尤其是等渗水溶液、分散体或悬浮液，这些可以在使用前制备，例如在冷冻干燥组合物的情况下，其中组合物包含单独的活性物质或包含活'1"生物质和载体，例3口甘露醇。药物纟且合物可以^皮灭菌和/或包含贝武形剂，例如防腐剂、稳、定齐'J、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或緩冲剂，并且它们以本身已知的方式，例如借助于常规的溶解或冷冻干燥方法加以制备。提及的溶液或悬浮液可以包含增粘剂(增粘物质)，如羧曱基纤维素钠、羧曱基纤维素、右礎:糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明月交。药用形式包括，例如，凝胶剂、洗剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、控释片剂、緩释片剂、速率控释片剂、肠溶衣、乳剂、液体制剂、盐、糊剂、胶冻剂、气雾剂、软膏剂、胶嚢剂、凝胶帽(凝月交药丸，gelcap)、或只十本4页i或普通4支术人员来"i兌显而易见的^f壬^T其^f也适宜的形式。油中的悬浮液包含作为油性成分的通常用于注射用途的才直物油、合成油或半合成油。可以提及的油尤其是液体脂肪酸酯，其包含作为酸性成分的具有8-22个，尤其是12-22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三》克酸、十四烷酸、十五夂克酸、十六烷酸、十七烷酸、^更脂酸、花生四烯酸、二十二烷酸或相应的不々包和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如果适当的话，加入抗氧化剂，例如维生素E、p-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基曱苯。这些脂肪酸酯的醇成分具有不多于6个-灰原子并且是一元或多元的，侈'B口，一元西享、二元酉享或三元酉孚，例长口曱醇、乙酉享、丙西享、丁醇、或戊醇、或它们的异构体，l旦尤其是乙二醇和甘油。因此脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯，十四酸异丙酯，十六酸异丙酯(棕榈酸异丙酯)，"LabrafilM2375"(聚氧乙烯甘油三油酸酯，来自Gattefosee，Paris)，"LabrafilM1944CS，，(不々包和聚乙二醇化甘油酯，通过杏仁油的醇解而制得并且由甘油酯和聚乙二醇酯构成，来自Gattefosee,Paris),"Labrasol"(々包和聚乙二醇化甘油酯，通过TCM的醇解而制得并且由甘油酯和聚乙二醇酯构成，来自Gattefosee,Paris)和/或"Miglyol812"(链长为(:8至(^12的々包和脂肪酸的甘油三酯，来自HulsAG,Germany)，以及尤其是才直物油，如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、麻油、豆油以及尤其是花生油。在无菌条件下以常规方式进行注射组合物的制备，如装瓶，例如在安吾瓦或小弁瓦中，以及封闭(闭合)容器。例如，用于口服用途的药物组合物可以通过结合活性组分和一种或多种固体载体来获得，如果合适的话，将得到的混合物进行造粒，以及如果需要的话，将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片剂核心，如果合适的话通过加入附加的赋形剂。适宜的载体尤其是填充剂，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇纤维素制剂和/或》粦酸钩，例如^粦酸三4丐、或^粦酸氢4丐，以及另外的粘合剂，如淀粉，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉、曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羧曱基纤维素钠和/或聚乙歸p比p各火克(polyvinyl-pyrrolidine),和/或，^口果需要的i舌，崩解剂(4分碎剂，desintegrator)，如上述淀4分，以及另外的羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或它们的盐，如海藻酸钠。附加的赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如水杨酸、滑石粉、硬脂酸或它们的盐，如石更脂S臾4美或^f更脂酸钙，和/或聚乙二醇、或它们的彩T^计勿。可以为包衣片剂核心冲是供适宜的涂层(包衣)，涂层(如果合适的话)是耐胃液的，^吏用的涂层特别是浓缩糖溶液，其(如果合适的话)包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷、聚乙二醇和/或二氧化钬，在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中的涂层溶液，或(为了制备耐胃液的涂层)适宜的纤维素制剂的溶液，如乙酰纤维素邻苯二曱酸酯或羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯。对本发明来说，"控释"是指，以受控速率或在特定部位(例如肠)、或以受控速率并在特定部位，从制剂释放治疗活性化合物，使得治疗上有益的血液水平(但低于毒性水平)保持持久的一段时间，例如，提供12小时或24小时的剂型。如在本文中所使用的术语"速率控制聚合物"包括亲水性聚合物、疏水性聚合物或亲水性和/或疏水性聚合物的混合物，其能够延緩化合物在体内的释放。此外，许多相同的聚合物可以用来产生药物的肠溶衣、药物混悬剂、或药物基质。在没有过度实-验的情况下，本领域:技术人员可以改进涂层(包衣)厚度、渗透性、以及溶解特性，以4是供所期望的控释分布(外形，profile)(例如，药物释方文速率和部4立)。在本发明中使用的适宜的控释聚合物的实例包括羟烷基纤维素，如羟丙基纤维素和羟丙基曱基纤维素；聚氧化乙烯；烷基纤维素如乙基纤维素和甲基纤维素；羧曱基纤维素；亲水性纤维素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡p各烷酮；醋酸纤维素；醋酸丁酸纤维素；醋f交邻苯二曱酸纤维素；醋酸偏苯三酸纤维素(celluloseacetatetrimellitate);聚乙酸乙烯邻苯二曱酸酯；羟丙基甲基纤维素邻笨二曱酸酯；醋酸丁二酸羟丙基曱基纤维素；聚曱基丙烯酸》克基酯；以及聚乙酸乙烯酯。其他适宜的疏水性聚合物包括衍生自丙烯酸酯或曱基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯的共聚物、玉米醇蛋白、蜡、虫胶以及氬化植物油。为了确保正确的释;^支动力学，本发明的控释制剂包含按重量计约5至75%、优选按重量计约20至50%、更优选4要重量计约30至45%的控释聚合物以及按重量计约1至40%、优选按重量计约3至25%的活性化合物。根据本发明的控释制剂可以优选包括辅助剂，如稀释剂、润滑剂和/或熔解粘合剂。优选地，对赋形剂加以选择以将制剂的含水量降至最小。优选地，制剂包含抗氧化剂。适宜的稀释剂包括药用惰性填充剂如微晶纤维素、乳糖、二碱式磷酸钙(磷酸氢钙)、糖类、和/或上述的任何混合物。稀释剂适宜地为水溶性稀释剂。稀释剂的实例包括樣吏晶纤维素如Avicelphl12、AvicelpH101以及AvicelpH102;孝Ut力口孝Ut—7K合物、无K吝'Uf唐、以及PharmatoseDCL21;二石成式石粦酸4丐^口Emcompress;甘露醇；5定4分；山梨醇；蔗糖；以及葡萄糖。小心地选择稀释剂以匹配特定剂型，同时注意压缩性能。适宜的润滑剂(包括对待压制的散剂的流动性起作用的制剂)是，例》口，胶d态二氧4b石圭3口Aerosil200;滑石4分；石更脂酸、^更脂酸4美、以及硬脂g臾4丐。适宜的低温熔解粘合剂包括聚乙二醇如PEG6000;十六十/\醇(硬脂酸十六醇，cetostearylalcohol);十六醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油书于生物；聚氧乙烯脱水山梨4唐醇脂肪酸酯；聚氧乙烯石更脂酸酯；泊洛沙姆；以及蜡。为了改善在控释制剂中的稳定性，可以包括抗氧化化合物。适宜的抗氧化剂包括焦亚石克酸钠；生育酚如a、(3、或S-生育酚酯以及a-醋酸生育酚酯；抗坏血酸或它的药用盐；抗坏血酸棕榈酸酯；掊酸烷基酯(alkylgallate)如掊酸丙西旨(没食子酸丙酯)、TenoxPG、Tenoxs-l;亚石克酸盐[酯]或它的药用盐；BHA;BHT;以及一碌l代甘油。根据本发明的控释制剂优选可以通过将化合物与控释聚合物和辅助赋形剂掺合、接着直接压制来制备。用于制备制剂的其他方法包括「熔化制并立(meltgranulation)。优选的熔化制粒:技术包4舌与速率控制聚合物和稀释剂一起熔化制粒，^接着压制颗粒，以及熔化制粒，并随后与速率控制聚合物和稀释剂掺合，接着压制掺合物。当需要时，在压制以前，可以筛选掺合物和/或颗4立，和/或爿夸掺合物和/或颗粒与辅助剂进行混合，直到获得容易流动的均匀混合物。才艮据本发明的控释制剂的口月l剂型可以以片剂、包衣片剂、肠溶衣片剂的形式或可以是多颗粒，如以小片或孩i型药片的形式。如果需要，胶嚢剂如硬或软明胶胶嚢剂可以包含多颗粒。如果需要，多颗粒口服剂型可以包含至少两种小片或微型药片(在体外和/或体内释放分布中具有不同的受控释放)的掺合物。如果需要，小片或微型药片种类(population)中的一种可以包含立即释放的多颗粒，如通过常规方式形成的多颗粒。如果需要，本发明的控释基质片剂或多颗粒可以用控释聚合物层加以涂布，以便提供附加的控释特性。可用来形成这种控释层的适宜的聚合物包括以上列出的速率控制聚合物。如果需要，可以为根据本发明的片剂、小片或微型药片提供光保护和/或化妆用涂膜(膜涂层)，例如，成膜剂、颜料、防粘剂以及增塑剂。这样的成膜剂可以由快速溶解成分组成，如^f氐粘度羟丙基曱基纤维素，例^。MethocelE5或D14或Pharmacoat606(Shin-Etsu)。涂膜还可以包含通常用于涂膜步骤中的赋形剂，如光<呆护颜冲+,例如氧化4失、或二氧化4太，防粘剂，例如滑石4分，以及还包含适宜的增塑剂如PEG400、PEG6000、以及邻苯二曱酸二乙酯或柠檬酸三乙酯。本发明的控释聚合物可以由水凝胶基质组成。例如，可以将化合物压制成这样的剂型，其包含速率控制聚合物，如HPMC、或聚合物的混合物，当湿润时其将溶胀以形成水凝胶。来自这种剂型的释》文速率是通过来自溶月长片剂主体(mass)的扩散以及通过随时间片剂表面的侵蚀来加以控制的。可以通过每片剂的聚合物的量以及通过所用聚合物的固有粘度来控制释放速率。可以将染料或颜料混合到片剂或包衣片剂涂层中，例如用于标记或表征活性组分的不同剂量。可以口服使用的药物组合物还是明胶的硬胶嚢剂以及明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)的库欠去于闭力交嚢剂。硬J交嚢剂可以包含以颗粒形式的活性组分，其例如与填充剂(如玉米淀4分)进行混合；粘合剂和/或润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；以及稳定剂(如果合适的话)。在软胶嚢剂中，优选将活性组分溶解或悬浮在适宜的液体贝武形剂如油脂性油、石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，同样可以添加稳、定剂和洗涤剂，例如聚乙烯脱水山梨冲唐醇脂肪酸酯型的稳、定剂和洗涤剂。其他给药的口服剂型是，例如，以通常方式制备的糖浆剂，其包含这样的活性组分，例如以悬浮形式以及浓度为约5%至60%、优选约20%或以类似的浓度，例如，当量出5或10ml时，其产生适宜的单剂量。其他形式，例如，也是粉状或液体浓缩物，用于摇动制备，例如在乳剂中。还可以以单位剂量包装这样的浓缩物。可以直肠使用的药物组合物是，例如，栓剂，其包含活性组分与栓剂基质的组合。适宜的栓剂基质是，例如，天然存在的或合成的甘油三酯、烷属烃、聚乙二醇或高级链烷醇。适合于肠外给予的组合物是水溶性形式的活性组分的水溶液，例如水溶性盐的水溶液、或含水注射悬浮液，其包含增粘剂，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐，以及稳定剂(如果合适的话)。在这里活性组分还可以以冷冻干燥物的形式存在，如果合适的话连同赋形剂一起存在，并且在肠外给予前通过加入适宜溶剂加以溶解。如用于肠外给予的溶液也可以用作输液剂。优选的防腐剂是，例如，抗氧化剂如抗坏血酸，或杀微生物剂如山梨酸或苯曱酸。库欠膏剂是7K包油乳剂，其包含不大于70%、{旦优选20-50%的水或水相。脂肪相尤其包括烃类，例如凡士林、石蜡油或硬石蜡，其优选包含适宜的羟基化合物，如脂肪醇或它的酯，例如十六醇或羊毛蜡醇，如羊毛蜡，以改善水结合容量(能力)。乳化剂是相应的亲油物质，如脱水山梨糖醇脂肪酸酯(Spans),例如脱水山梨糖醇油酸酯和/或脱水山梨并唐醇异石更脂酸酯。水相的添加剂是，例如，湿润剂，如多元醇，例如甘油、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇，或防腐剂以及含香剂(含香物质)。脂肪软膏剂是无水的并且包含尤其是(作为基质)烃类，例如石蜡、凡士林或石蜡油，以及另外天然存在的或半合成的脂肪，例如氢化椰子油脂肪酸甘油三酯，或，优选地，氢化油，例如氢化花生油或蓖麻油，以及另外甘油的脂肪酸偏酯，例如甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯，以及例如，月旨肪醇。它们还包含与软膏剂有关所提及的乳化剂和/或添加剂，其可以增加水的摄取。乳膏剂是水包油乳剂，其包含50%以上的水。使用的油性基质是，尤其是，脂肪醇，例如月桂醇、十六醇或十八醇，脂肪酸，例如软脂酸或硬脂酸，液体至固体蜡，例如十四酸异丙酯、羊毛蜡或虫奪蜡，和/或烃类，例如凡士林或石蜡油。乳化剂是主要具有亲水性能的表面活性物质，如相应的非离子乳化剂，例如多元醇的脂肪酸酯或它的乙烯氧基加合物，如聚甘油酸脂肪酸酯或聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酯(吐温)，以及另外聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯脂肪酸酯，或相应的离子乳化剂，如月旨肪醇硫酸酯的碱金属盐，例如月桂好L酸钠、十六烷基》克酸钠或十7\烷基》克酸钠，其通常在有脂肪醇(例》。十六十7\醇(十六十/^克基醇，cetylstearylalcohol)或十/\醇)存在的情况下使用。水相的添加剂尤其是防止乳膏剂干燥的制剂，例3口多元醇，如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇，以及另外防腐剂和含香剂。糊剂是乳膏剂和软膏剂，其具有分泌物吸收粉末成分，如金属氧化物，例如氧化4太或氧化锌，以及此外滑石粉和/或硅酸铝，其任务是结合存在的水分或分泌物。/人加压容器给予泡沫并且它们是以气溶力交形式存在的液体水包油乳剂。作为推进气体，使用了卣化烃，如氯氟低级烷，例如二氯氟曱烷和二氯四氟乙烷，或优选地，非卣化气态烃类、空气、N20、或二氧化碳。使用的油相尤其是上述针对软膏剂和乳膏剂所提及的那些油相，并且同才羊-使用了在那里冲是及的添加剂。西丁剂禾口;容液通常包含含7K乙西事基质(aqueous画ethanolicbase)，其中掺合用于减少蒸发的保湿剂，如多元醇，例如甘油、乙二醇和/或聚乙二醇；以及再上油物质，如具有低级聚乙二醇的脂肪酸酯，即亲油物质，其可〉容于含水混合物中以用乙醇取^乂人皮"夫除去的脂肪物质；以及，如果必要的话，其他赋形剂和添加剂。本发明还涉及用于治疗上述疾病状态的步骤或方法。可以预防性地或治疗性地给予化合物本身或以药物组合物的形式给予，优选以可有效抵抗所述疾病的量给予化合物。对于需要这样治疗的温血动物(例如人)来i兌，尤其以药物组合物的形式4吏用化合物。对于约70kg的体重来i兌，这里给予日剂量为约0.1至约5g、优选0.5g至约2g的本发明的化合物。本领域技术人员应当理解，本文描述的实施例和具体实施方式仅是为了说明的目的，并且其各种替换、改进或变化均包括在本申请的精神和范围内并且被认为在所附权利要求的范围内。以下实施例是通过优选的具体实施方式的实例^合出的，而不能认为限制本发明。例如，可以变化组分的相对量以获得不同的所希望的效果，可以加入另外的组分，和/或类似的组分可以替代一种或多种所描述的组分。为了各种目的，本文引用的所有出版物、专利、以及专利申请的全部内容以引用方式结合于此。实施例为了进一步扩展用肽基质可获得的骨架多样性，从例如二肽衍生的1，3，5-三氮杂环庚烷-2，6-二酮支架合成并紧密地官能化各种化合物。通过筛选较小的抵抗痴疾肝期(LS)的"探查(prospecting)"文库，发现这些化合物是活性的。对i殳计和评估二肽4汙生的1,3,5-三氮杂环庚烷-2，6-二酮支架的兴趣源于由具有二氮杂和三氮杂骨架的分子所呈现的显著的生物活性。近年来随着HIV-蛋白酶和反转录酶抑制剂、FactorXa抑制剂、(3-内酰胺酶抑制剂、磷脂酶C抑制剂、以及趋化因子受体拮抗剂在发展中的应用，尤其是七元环状脲已受到许多关注。参照图2,1，3,5-三氮杂环庚烷-2,6-酮4通过环化简单的活化的二肽书于生物而〗又以四个步艰《加以建构，并且该方法得益于商购a-氨基酸的显著的多样性。环化策略类似于先前才艮道的制备对映体大环寡脈(enantiopuremacrocyclicoligourea)的方法。號玉白醜亚胺基氨基曱酸酯2制备自Boc-二肽1,如先前针对7V-受保护的a-和卩-氨基酸所描述的。通过用三氟乙酸(TFA)处理4且产物(crude)2来选4奪性除去Boc基团而获得3，其在有二异丙基乙胺(DIEA)存在的情况下被环化成4。该环化快速进行，同时伴随N-羟基琥珀酰亚胺的释放和DIEA的TFA盐的形成。通过粗产物4的再结晶、液-液萃取或与三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯(PS-三胺)的聚合物支撑螯合作用(PSS)，除去这些副产物。可替换地，发现聚合物支撑的DIEA(PS-DIEA)可非常有效地促进环化并同时除去副产物。通过这种方法，从各种二肽序列(表1)开始以中至高总产率，合成了一组18个单环至四环1,3，5-三氮杂环庚烷-2,6-二酮4。表l.从二肽(1)液相合成l,3,5-三氮杂环庚烷-2,6-二酮(4)。(黑体数目(boldnumber)参照图2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>w来自1的总产率；》]来自3的产率；w除非另有说明，利用DIEA进行环化；问通过再结晶进行纯化；[6]使用PS-DIEA用于环化；[。通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH/AcOH，97:3:1)进行纯化；[g]通过d8RP-HPLC进行纯化；W氢化千基基团，获得以70%产率的具有羟基侧链的三氮杂环庚烷-二酮4;["利用PS-三胺进4于纯化；u]使用浓度为0.001M的N-甲基吗啉进行环化。4的形成伴随相应的环二聚物的形成。缩写Dap二二氨基丙酸(diaminopropanoic);Phg=苯基甘氨酸；2-Na卜2-萘基苯丙氨酸；Tic-四氢异喹啉-3-羧酸；Hyp=顺式_4-羟基脯氨酸。携带^又酰胺N端至gXbb残基(R3^H)的氨基甲酸酯2a-n和2p期望会在反式和顺式异构体之间产生平衡混合物(通过在CD3CN中的1H-NMR对2a》见测到1:1比率)并因此容易环化成4(项目1-15)。相反，具有仲酰胺N端的母体2环化至gXbb(R3=H,项目16和17)会连同各种比例的相应的14元环环二聚物一起产生4。文库的典型成员(member)的X射线书f射和NMR研究揭示了，在化合物4中的1,3，5-三氮杂环庚烷-2,6-二酮环状系统通常采用刚性非平面构象(酰胺和脲平面之间的平均角度值接近120。，其中侧链R2和R4处于假平伏(pseudo-equatorial)位置(图3))。前体支架4的进一步官能化和多样化通过脲氮的烷基化来实现(图4)。用NaH(5当量)和各种亲电体(3当量)处理支架4并在液/液萃取以及过量亲电体与AK2-巯基乙基)氨曱基-PS的PSS以后获得良好产率和纯度的二烷基化环脲(例如，6和7)。有趣的是，在有KF/A1203或NaH(2当量)存在的情况下，环(Xaa-gSar-CO)4a、4c以及环(Phe-gPro-CO)4i,皮转化成8和9,其在偕二氨基脲氮一皮单烷基化并具有良好至极好选择性(8:6和9:7在80:20至100:0的范围内)。二烷基化和单烷基化衍生物7和9(1)的晶体结构分别示出环几何结构的重排，其中R^侧链现在指向准轴向取向(图5)。子孢子侵入宿主肝细胞表示疟原虫生命周期中的早期阶段。痴疾肝期具有4艮大希望用于药物革巴向，因为i)它们比它们的红内期配对物具有更复杂和明显的代/射以及ii)它们先于致病的红内期，从而提供预防抵抗症疾的可能性。然而，可获得非常少的抵抗LS寄生物的药物并且它们中的大多凄t:^口伯氨p奎呈it见严重的副作用或由于寄生物抗性的发展而失去效力。随机选择17种不同的1,3，5-三氮杂环庚烷-2,6-二酮并首先在不同剂量下试验对最初(原代，primary)小鼠肝细胞培养物的毒性。从这些(化合物)中，9种在所有试-验的剂量(6，25-100ng/ml)下显示出是有毒的并且两种在高剂量(超过50ng/ml)下显示出有毒性。因此试验剩余的非毒性的6种分子，以评估它们对子孢子侵入和在肝细月包中发展的影响。这些中的四种4j、7a、5q以及ll对肝寄生物没有显著影响(图5A、5C,并且数据未示出)。相反，两种分子，4b和8a，显示出可显著和重复地抑制LS发展(图5A和5B)，并且4b是最有岁丈的。我们已提供了32个成员的二肽衍生的1,3,5-三氮杂环庚烷-2,6-二酮的4交小文库的i殳计和构造，其导f丈确定了^U元症疾肝期(免除对小鼠肝细胞的毒性)的两种活性分子。旨在通过结合更全面的一组肽前体(包括侧链和立体化学多样性)和附加方法来增加文库的结构多样性的研究正在进4亍中并且应该有助于快速鉴定对疾疾的4寺4笨究时,月(underexploredstage)更有岁丈的分子。一^:合成方案和步骤的实施例实施例1:[1,3,5]噁二氮杂环庚烷-2,6-二酮([1,35]Oxadiazepane-2，6画dione)(4b学式Ia)的合成Ia的一般合成方案。a)石典代苯双三氟乙酸酯(IBTFA),THF/H20;b)Boc20;c)对硝基苯基氯曱酸酯，CH2C12,二异丙基乙胺；d)三氟乙酸；e)DIEA,HOBt;f)NaH,R3Br。实施例2:2^克代-[1，3,5]三氮杂环庚烷-6-酮(化学式lb)的合成S、R5人NR'2R10i1fHQ、\步骤a)将二肽酰胺Ib-pl溶解在THF/水(3:1)中并用石典代苯3又三氟乙酸酯(IBTFA)、THF/H20(1.2当量)处理3小时时间，其后原材料被消耗。真空下除去溶剂，然后加入Et20。收集形成的固体并用Et20洗涤以产生相应的偕二氨基衍生物，其用于下一步骤而没有进一步纯化。定量产率。步骤b)在室温下将二(苯并三唑-l-基)曱硫酮(1当量)溶解在CH2C12中。逐滴地加入先前合成的偕二氨基衍生物并搅拌反应混合物18小时。真空下除去溶剂，将残余物再溶解在EtOAc中，并在通过无水碌u酸钠干燥以前用5%含水碳酸钠、7K以及盐水进4亍洗涤。真空下除去;容剂，然后乂人乙酸乙酯再结晶Ib-p2。步骤c)在0°C下用TFA处理1-石克代氨曱酰苯并三唑。30分钟后，通过与己烷共蒸发来除去TFA，并通过加入二乙醚来沉淀TFA盐。通过过滤收集纟寻到的盐Ib-p3，并在高真空下干燥。它用于下一步骤而-殳有进一步纯4匕。步骤d)将TFA盐Ib-p3溶解在MeCN中，然后加入二异丙基乙胺(2.5当量)，并且搅拌反应混合物24小时。真空下除去溶剂，并且将残余物再溶解在EtOAc中，在通过无水石克酸钠干燥以前，用5%含水碳酸钠、1MHC1、水、以及盐7jc进行洗涂。真空下除去溶剂，并通过乂人CH2Cl2/二异丙醚再结晶来纯化环状Ib-l。实施例3:4-千基-6-曱基-[l,3，6]噁二氮杂环辛烷-2,5-二酮(4-Benzyl-6-methyl-[l，3,6]oxadiazocane-2，5-dione)(4匕学式Ib-l)的合成Ib-l的一^:合成方案。步骤a)将二肽酰胺Ib-pl溶解在THF/水(3:1)中并用碘代苯双三氟乙酸酯(IBTFA)、THF/H20(1.2当量)处理3小时时间，其后原材4H皮消耗。真空下除去溶剂，然后加入Et20。收集形成的固体并用Et20洗涤以产生相应的偕二氨基衍生物，其用于下一步骤而没有进一步纯化。定量产率。步骤b)在室温下将二(苯并三唑-l-基)曱硫酮(1当量)溶解在CH2C12中。逐滴地加入先前合成的偕二氨基衍生物并搅拌反应混合物18小时。真空下除去〉容剂，将残余物再溶解在EtOAc中，并在通过无水碌u酸钠干;J:喿以前用5%含水石友酸钠、水以及盐水进4于洗涤。真空下除去溶剂，然后从乙酸乙酯再结晶Ib-p2。步骤c)在0°C下用TFA处理l-辟L代氨曱酰苯并三峻。30分钟后，通过与己烷共蒸发来除去TFA，并通过加入二乙醚来沉淀TFA盐。通过过滤收集^f寻到的盐Ib-p3，并在高真空下干燥。它用于下一步驶《而没有进一步纯4b。步骤d)将TFA盐Ib-p3溶解在MeCN中，然后加入二异丙基乙胺(2.5当量)，并且搅拌反应混合物24小时。真空下除去溶剂，并且将残余物再溶解在EtOAc中，在通过无水石克酸钠干燥以前，用5%含水碳酸钠、1MHC1、水、以及盐水进行洗涤。真空下除去溶剂，并通过从CH2CV二异丙醚再结晶来纯化环状Ib-l。实施例4:2-碌u代-[l，3,5]噁二氮杂环庚烷-6-酮(化学式Ic)的合成Ic的一^:合成方案。T讓Ss步骤a)将二肽酰胺Ib-pl溶解在THF/水(3:1)中并用碘代苯只又三氟乙酸酯(IBTFA)、THF/H20(1.2当量)处理3小时时间，其后原材料被消耗。真空下除去溶剂，然后加入Et20。收集形成的固体并用Et20洗涤以产生相应的偕二氨基衍生物，其用于下一步骤而没有进一步纯化。定量产率。步骤b)在室温下将二(苯并三唑-l-基)曱硫酮(1当量)溶解在CH2C12中。逐滴地加入先前合成的偕二氨基衍生物并搅拌反应混合物18小时。真空下除去溶剂，将残余物再溶解在EtOAc中，并在通过无水硫酸钠干燥以前用5%含水碳酸钠、水以及盐水进行洗涤。真空下除去溶剂，然后从乙酸乙酯再结晶Ib-p2。步骤c)在0°C下用TFA处理1-硫代氨曱酰苯并三唑。30分钟后，通过与己烷共蒸发来除去TFA，并通过加入二乙醚来沉淀TFA盐。通过过滤收集得到的盐Ib-p3,并在高真空下干燥。它用于下一步—骤而没有进一步纯化。步骤d)将TFA盐Ib-p3溶解在MeCN中，然后加入二异丙基乙胺(2.5当量)，并且搅拌反应混合物24小时。真空下除去溶剂，并且将残余物再溶解在EtOAc中，在通过无水硫酸钠干燥以前，用5%含水石友酸钠、1MHC1、7jc、以及盐水进4亍洗;条。真空下除去，容剂，并通过从CH2CV二异丙醚再结晶来纯化环状Ib-l。实施例5:[I,3,6]噁二氮杂环辛烷-2，5-二酮([1,3，6]Oxadiaxocane誦2，5画dione)(4匕学式Id)的合成Id的一^:合成方案。a)对硝基苯基氯曱酸酯(2当量)、吡啶(1.1当量)、CH2C12、TA过夜；b)TFA、TA30分钟；c)DIEA(2,.6当量)、HOBt(1当量)、MeCN、TA3天。实施例6:4-千基-6-甲基-[l,3，6]噁二氮杂环辛烷-2,5-二酮(化学式Id-l)的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>Id-l的一般合成方案.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>a)对硝基苯基氯甲酸酯(2当量)、吡啶(1.1当量)、CH2C12、TA过夜；b)TFA、TA30分钟；c)DIEA(2.6当量)、HOBt(1当量)、MeCN、TA3天。1)碳酸对硝基苯酯前体Id-p2的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>3夸^士台二&醇Id—pl(300mg，0.93mmol，1当量)《解在5mLCH2C12和82吡p定(1.02mmol,1,1当量)中。以2mL的4-硝'基苯基氯甲酉臾酯(0.37g，1.86mmo1,2当量)的溶'液。搅拌24小时后，用15mLCH2Cl2稀释反应混合物，然后用1NNaHC03洗涤。用Na2S04干燥有机相，浓缩，然后通过快速色语法(洗脱剂1:2AE/环己烷)进行纯化，以产生具有59%产率的纯碳酸酯Id-p2，。HPLCtR14.1(梯度30-100。/。B,20分钟)。NMR(300MHz,CDC13)S8.3(m，2H,arom画H(芳香剂-H)a-N02),7.39(m，2H，arom-H卩-N02)，7.24(m,5H，arom画H),5.34Cm，J=10.55Hz，IHNH),4.85(q,J=14.9，7.9Hz,1Ha-NH)，4.314.14(dd,J=9.97,5.1Hz,2Ha画O),3.773.54(dd,J=14.5,5.2Hz，2Ha画NMe),2.98(m，2Ha画Phe),2.79(s,3HNMe),1.43(s,9HBoc)。13CNMR(100MHz,CDC13)S171.8(CO酰胺)，154.8(CO氨基曱酸酯)，154.5(CO碳酸酯)，151.6(Caroma-N02),144.8(Carom5-N02),135.5(CaromPhe)，128.8(2CHPhe),128.7(2CHPhe)，127.8(CH-Phe),124.7(CHarom),121.1(CH-arom),79.3(CBoc)，66.0(CH2a-O),50.9(CHa-NH),46.447.0(CH2a-N)，39.4(CH2Phe)，35.833.6(CH3NMe),27.7(3CH3Boc)。2)环化成Id画pl用三氟乙酸处理碳酸对硝基苯酯Id-p230分钟。加入醚产生相应的TFA盐，其沉淀为白色固体。它^皮过滤并用于下一步骤而没有进一步的纯化。将溶解在MeCN(10mL)中的TFA盐(220mg,0.44mmol,1当量)緩慢加入到二异丙基乙胺(194|aL,1.14mmol，2.6当量)和羟基苯并三峻(HOBt)(60mg,0.44mmol,1当量)在25mLMeCN中的溶液中。搅拌反应混合物3天，并且真空浓缩。然后加入CH2Cl2，并用lNNaHC03、盐水洗涤有才几相，用Na2S04干燥，并且真空浓缩。然后通过硅胶色谱法纯化残余物(llOmg)。(CHCl3/MeOH/AcOH(20:0.5:0.1)然后加上(puis)CHCl3/MeOH[20:1])以获得42mg的Id画l。HPLC&(Id画l)5.88(梯度30-100%B,20分钟)对C13H16N203计算的HRMS(ESI)为249.1234,测得为249.1230。!HNMRId-1(300MHz，CDC13)S7.25(m，5H，arom陽H),6.10(d,H4)，4.75(dd,J=8.9，7.4Hz，H5)，4.20(m,2H3),4.15(m，H2)，3.28(dd，J二14.0,7.6Hz,1H6)，3.17(m,H2')，3.02(dd,1H6),3.0(s，3H1).13CNMRId画l(100MHz,CDC13)S172.3(CO酰胺)，157.7(CO石灰酸酯)，136.9(C画arom)，129.3(2CHarom),128.6(2CHarom),126.8CCHarom)，69.6CCH2a画O)，54.0(CHa-N),52.9(CH2a-N),36.6(CH3Me)，35.7(CH2Phe)。实施例7:l,l-二氧代-l^-[l,2,5,8]噻三氮杂环辛烷-4-酮(1,1-Dioxo-lX6-[l,2,5,8]thiatriazocan-4-one)(化学式If)的合成If的一^:合成方案,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>i)(a)TFA;(b)々包禾口的NaHC03，DCM;ii)Burgessi式剂(伯吉斯试剂)(2,5当量)，THF，70。C两小时。实施例8:10-曱基-6，6,11-三氧代-8，9，10，11,113,12-六氢-511-6人6-硫代-5a，7,10-三氮杂-芳辛并[b]萘-7-羧酸曱酯(化学式If-l)的合成If-l的一般合成方案。Burgess试剂RsBOCIf-p1R-HIf-p2rtOMe。2C、，、"，《l)(a〉TFA,0。C.30min;(b)NaHC03饱和的.DCM:(ii)Burgess试剂(2,5当量》，THF,70'C2h.i)在0。C下用TFA处理N-Boc受保护的二肽醇30分钟。真空下除去TFA并将残余物溶解在AcOEt中。在搅拌下加入饱和的NaHC03,IO分钟后用Na2S04干燥有才几相，然后真空下浓缩，以产生If-pl。ii)^M匕合4勿If-pl(175mg,0.75mmol，1当量)〉容解在10mL无JcTHF中并力口入Burgess^式剂(534mg,2.24mmol,2.5当量)。然后在约70。C至约90°C下在回流条件下加热溶液2天。然后将反应混合物注入饱和的NH4Cl溶液(40mL)中。用CH2Cl2提取混合物，并且用H20洗涤有机相，通过Na2S04干燥，并且在真空下浓缩。然后通过石圭月交色i普法(CHCl3/MeOH/AcOH(18:1:0.2))纯化4且混合物以产生If-l。详细实施例通过具体实施方式的实施例纟合出，而决不应i人为是限制本发明。例如，组分的相对量可以变4匕以优化所期望的效果，可以加入另外的组分，和/或类似的组分可以代替一种或多种所描述的组分。根据所附权利要求，与本发明的系统、方法、以及步骤有关的另外的优点和功能将是显而易见的。权利要求1.一种用于在个体中治疗或预防疾病或病症的治疗性组合物，包括有效量的化学式I的化合物或它的药用盐，其中，W是选自由-C(R5)(R5a)-、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)＝C(R9)-、以及-N(R10)组成的组的成员；X是选自由-N(R1a)C(＝Y)N(R4)-、-OC(＝Y)N(R4)-、-N(R1a)C(＝Y)O-、-N(R1a)S(＝O)N(R4)-、-N(R1a)S(＝O)2N(R4)-、以及-C(R1a)(R3a)C(＝Y)N(R4)-组成的组的成员；Y和Z彼此独立地表示选自由氧(“O”)或硫(“S”)组成的组的成员；以及R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9、以及R10彼此独立地表示选自由氢原子；氨基酸侧链；(C1-C10)烷基；(C1-C10)烯基；(C1-C10)炔基；(C5-C12)单环或二环芳基；(C5-C14)单环或二环芳烷基；单环或二环(C5-C14)杂芳烷基；以及具有选自N、O、S、以及P的多达5个杂原子的(C1-C10)单环或二环杂芳基基团组成的组的成员，其中，所述基团能够是非取代的或被1至6个取代基取代，所述取代基进一步选自由卤素原子、NO2、OH、脒、苄脒、咪唑、1，2，3-三唑、烷氧基、(C1-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基氨基、胍基团、双烷基化或双酰化胍基基团、羧酸、羧酰胺、酯、异羟肟酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、硫氢基以及它们的任何组合组成的组。2.才艮据权利要求1所述的治疗性组合物，其中，所述疾病或病症包括症疾。3.根据权利要求1所述的治疗性组合物，其中，所述组合物进一步包括药用载体、赋形剂、佐剂、另外的生物活性剂或它们的纟且合中的至少一种。4.根据权利要求1所述的治疗性组合物，其中，所述组合物包括按重量计约1%至约50%的所述化学式1的化合物。5.根据权利要求3所述的治疗性组合物，其中，所述生物活性剂包括氯喹、氯喹衍生物、HIV蛋白酶抑制剂、抗病毒剂或它们的组合。6.才艮据;》又利要求3所述的治疗性组合物，其中，所述组合物以药用形式存在。7.根据权利要求6所述的治疗性组合物，其中，所述药用形式包括具有肠溶衣的片剂或胶嚢剂。8.—种用于治疗症疾的方法，包括向需要其的个体给予治疗性组合物，所述治疗性组合物包括有效量的以药用形式的根据权利要求1所述的化合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述治疗性组合物进一步包括选自由载体、赋形剂、另外的生物活性剂或它们的组合组成的组的至少一种其他组分。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述生物活性剂包括氯喹、氯p奎衍生物、HIV蛋白酶抑制剂、抗病毒剂或它们的组合。11.根据权利要求8所述的方法，其中，所述药用形式包括控释片剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述控释片剂进一步包括肠溶衣。13.—种用于治疗或预防与HIV感染、痴疾或两者有关的生J里病症的试剂盒，所述试剂盒包括多个容器，其中，所述容器中的至少一个包含根据权利要求1所述的化合物或它的药用盐。14.一种用于治疗或予贞防AIDS的方法，包4舌向需要其的个体给予治疗性组合物，所述治疗性组合物包括有效量的以药用形式的根据权利要求1所述的化合物。15.才艮据权利要求14所述的方法，其中，作为单个日剂量给予所述治疗性组合物。16.冲艮据片又利要求14所述的方法，其中，以两个或多个单位剂量单位给予所述治疗性组合物。17.才艮据一又利要求14所述的方法，其中，所述治疗性组合物进一步包括药用载体、赋形剂、佐剂、另外的生物活性剂或它们的纟且合中的至少一种。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述生物活性剂包括氯喹、氯喹衍生物、HIV蛋白酶抑制剂、抗病毒剂或它们的组合。19.才艮据4又利要求14所述的方法，其中，所述组合物包括4要重量计约1%至约50%的所述化学式I的化合物。全文摘要本发明涉及各种新的取代的二肽衍生的含氮杂环化合物、它们的药用盐衍生物、以及它们的应用方法。在一个方面，本发明涉及用于治疗和预防哺乳动物的疾病的组合物和方法，包括以药用形式将本发明的化合物给予哺乳动物。尤其是，本发明涉及包含各种新的取代的二肽衍生的含氮杂环化合物和药用盐衍生物的药剂以及给予哺乳动物来治疗和预防疟疾性疾病的方法。本发明的化合物可以可选地与至少一种药用赋形剂、另一种生物活性剂或它们的组合一起来给予。文档编号A61P31/00GK101400352SQ200680053560公开日2009年4月1日申请日期2006年12月28日优先权日2005年12月29日发明者劳伦特·雷尼亚,吉勒·吉夏尔,埃列特·拉列曼德,格尔桑德·列娜申请人:安姆弗拉玛法国股份公司;国立科学研究中心