用于治疗甲的疾病的组合物和方法

专利名称：用于治疗甲的疾病的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及治疗甲和甲床的疾病的领域。具体地，本发明涉及用于治疗病症诸如 甲癣或涉及甲的银屑病的方法。
背景技术：
甲癣是一种由酵母菌、皮肤真菌或其它霉菌引起的甲单位的真菌病，占所有人类 甲病症的将近50 %。在约80 %的甲癣病例中，趾甲受感染，而剩余的20 %中，指甲受感染。 该疾病的症状包括裂开的、增厚的、硬化的和粗糙的甲板。甲的另一种常见的病症是银屑病甲(nail psoriasis)，其侵袭高达50 %的罹患 银屑病的患者。特有的银屑病甲症状包括凹陷，它看起来像排列在甲体表面上的间断的 (punctuated)或不规则形状的凹陷；甲床变色；甲剥离或甲体与甲床分离；甲下角化；或甲 体异常。人类和其它动物的涉及甲的其他疾病和病症包括甲床炎、嵌甲、甲营养不良、甲弯 曲、甲剥离、脱甲病、甲床角化、甲脱落、甲沟炎、反甲、甲下血肿和蹄叶炎。甲板厚、硬且致密，是药物渗透难以克服的障碍。虽然甲材料在许多方面类似于皮 肤的角质层，但是甲主要是由硬角蛋白组成，该角蛋白是高度二硫键连接的并且厚度是角 质层的约100倍。人们已经提出各种局部疗法用于治疗甲病症诸如甲癣。甲胶、涂层、磨光剂、釉质 和甲油已经有描述。Bohn，美国专利4，957，730描述了含有水不溶性的成膜物质和抗霉菌 化合物的甲油。Ferro，美国专利5，120，530描述了含有在季铵基丙烯酸共聚物中的阿莫罗 芬的抗霉菌甲油。该水不溶性成膜剂是具有低含量季铵基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共 聚物。Bohn，美国专利5，264，206描述了具有抗霉菌活性的甲胶，其含有抗霉菌剂和水不溶 性成膜剂，包括聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯和丙烯酸的共聚物、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共 聚物。Wohlrab，美国专利5，346，692描述了用于治疗甲癣的甲胶，其由成膜剂、抗霉菌活性 物质和尿素组成，当施用所述胶时，所述抗霉菌剂和尿素从所述胶中释放出来。优选的制剂 包含作为成膜剂的纤维素衍生物、作为抗霉菌剂的克霉唑、作为增塑剂的邻苯二甲酸二丁 酯、和作为溶剂的丙酮与乙醇的混合物。附皿丨，美国专利5，487，776描述了甲胶组合物，在 有机溶剂体系蒸发时，所述组合物形成含有灰黄霉素的水可渗透性薄膜，其中，一部分灰黄 霉素在溶液中，一部分灰黄霉素作为胶态的悬浮液存在。Chaudhuri，美国专利6，143，794 描述了用于治疗甲真菌感染的局部制剂，它包含抗真菌剂、溶剂、胶凝剂、促粘合剂、成膜 剂、表面活性剂和任选的角质层分离剂。所有这些专利和公布都描述了施用于甲的产品，它 们形成含有药物的实体的甲涂层或膜，所述药物由此渗透至甲中。这些方法没有一种已经 证明可一贯有效地治疗甲病症诸如甲癣。利用公开的化合物来提高通过甲的渗透性的各种局部疗法已有描述。Knowles， 美国专利5，652，256描述了乙酸甲酯作为提高渗透的化合物与萘替芬、或者与硫康唑和萘 替芬组合作为局部凝胶用于甲的真菌治疗的用途。Sorenson，美国专利5，972，317公开蛋 白水解酶诸如木瓜蛋白酶(通过浸泡在该酶溶液中的垫子递送)造成更可渗透的甲。Sim， 美国专利6，231，875描述了用于加强穿过甲和皮肤的输送的抗真菌药的酸化的组合物。Reeves，美国专利6，391，879描述了溶解在聚乙二醇和DMSO的无水混合物中的抗真菌剂的 组合。虽然据报道这些和其他加强的渗透制剂提高了穿过甲的渗透性，但是，它们还未显示 出在临床上可有效地治疗甲的病症诸如甲癣。因为通过向受累的甲局部施用药物组合物来对甲床用药难以获得临床上有效的 浓度，所以，甲病症(诸如甲癣)通常用全身用药法或除去甲后局部用药法来治疗。甲癣和 其他甲病症的全身疗法经常不令人满意，因为治疗必须持续长时间，经常是许多周或月，并 且药物对受累甲以外的其它组织具有作用。已经证明抗真菌化合物(诸如咪康唑和酮康 唑)在甲除去后可有效地局部治疗甲癣。然而，显然地，如果剧烈度较小的治疗方法有效的 话，除去指甲是大多数罹患甲癣的个体不愿经历的措施。Pitre，美国专利公布2007/0041910，作为美国专利申请第11/432，410号提交; 和Mallard，美国专利公布2006/0147383,作为美国专利申请第11/315，259号提交，公开 了当含有载体、挥发性的硅酮和非挥发性的油相的药物组合物被局部施用至皮肤或粘膜上 时，提供药物活性化合物的增强的渗透。这种增强的渗透的获得无需使用二醇类诸如丙二 醇(已知所述二醇类可增加药物化合物的皮肤渗透，但是也已知它们对皮肤是刺激性的)。 Pitre和Mallard的制剂含有至少25% w/w挥发性的硅酮，并且如果用醇载体配制的话，含 有至少15%醇。Pitre和Mallard中公开的所有含醇的组合物含有大于50%挥发性的硅 酮，并且，在所述组合物中，所述挥发性的硅酮的浓度至少是所述醇的浓度的两倍。Pitre和Mallard未公开或提示这样的组合物用于治疗甲疾病诸如甲癣的用途。 而且，已经进行了研究，包括在本发明人的实验室里进行的研究，显示活性剂从组合物进入 皮肤的渗透能力可能与所述活性剂从所述组合物进入或穿过甲的渗透能力不相关。仍然非常需要这样的药物组合物，它能提供包含在所述组合物中的药剂进入和通 过完整的甲的增强的渗透。这样的组合物对局部治疗累及甲或甲床的病症诸如甲癣会是有 价值的。附图简述

图1的图显示KP-103从本发明的制剂和三种现有技术制剂的体外皮肤渗透。图2的图显示KP-103从本发明的制剂和三种现有技术制剂的体外甲渗透。

发明内容
已经出乎预料地发现，包含活性药物成分(API)、溶剂(在本文中被称为“载体”或 “挥发性的载体”)、润湿剂(可以是或不是与所述载体相同的化合物)、和具有有限的水混 溶性的非挥发性的溶剂的药物组合物，提供所述API进入和通过完整甲的增强的渗透。优 选地，本发明的组合物不包含成膜的聚合物。考虑这样的组合物可用于递送API以便治疗 涉及甲和/或下面的甲床的医学病症。在一个实施方案中，本发明是用于治疗甲或甲床的病症的药物组合物。本发明的 药物组合物包含挥发性的和/或渗透性的载体，溶解、悬浮、分散或乳化在所述载体中的非 挥发性的溶剂，可溶解于所述非挥发性的溶剂和/或所述载体和所述非挥发性的溶剂的混 合物中并且任选地可溶解于所述载体中的API，和可以是或不是所述载体本身的润湿剂。在另一个实施方案中，本发明是用于将API递送至甲或甲床以便治疗该部位的病 症的药物制剂。根据该实施方案，所述制剂包含挥发性的和/或渗透性的载体，溶解、悬浮、分散或乳化在所述载体中的非挥发性的溶剂，和可以是或不是所述载体本身的润湿剂。要 和本发明的制剂一起使用的API是可溶解于所述非挥发性的溶剂和/或所述载体和所述非 挥发性的溶剂的混合物中并且任选地可溶解于单独的所述载体中的API。在另一个实施方案中，本发明是用于治疗甲或甲床的病症的方法。根据本发明的 该实施方案，将药物组合物以足以改善所述病症的症状的量和时间局部施用于罹患病症的 甲的表面，所述药物组合物包含挥发性的和/或渗透性的载体，溶解、悬浮、分散或乳化在 所述载体中的非挥发性的溶剂，可溶解于所述非挥发性的溶剂和/或所述载体和所述非挥 发性的溶剂的混合物中并且任选地可溶解于单独的所述载体中的API，和可以是或不是所 述载体本身的润湿剂。如本文中使用的，当提及所述载体时，术语“挥发性的”指所述载体是在施用时能 从甲的表面蒸发的化合物。挥发性的载体是具有可测量的蒸汽压的化合物，优选地是在 室温下具有大于IOOPa的蒸汽压的化合物。挥发性载体的例子包括丙酮、2-氨基-2-甲 基-1-丙醇、1，2-丁二醇、1，4-丁二醇、2-丁醇、环二甲基硅酮-4、环二甲基硅酮-5、环二甲 基硅酮_6、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、异丁醇、异丙醇、1-丙醇和2-丙醇。如本文中使用的，当提及所述载体时，术语“渗透性的”指所述载体是当被施用于 甲的表面时快速地渗透入甲的化合物，以致在甲的表面上施用薄层的所述载体之后的10 分钟后，不超过10%的施用量保留在所述甲表面上。因此，术语“渗透性的”包括挥发性的 和非挥发性的载体。Pitre，美国专利申请11/432，410和Mallard，美国专利申请11/315，259中公开了 可用于本发明的方法的药物组合物的例子，这两篇专利申请以其全部纳入本文。根据本发 明，可用于治疗本发明的甲的医学病症的Pitre和Mallard的药物组合物，可以如Pitre中 公开的包含维生素D或如Mallard中公开的包含氯倍他索作为所述API，或者可以如本文中 公开的，包含其它API代替这些API或除这些API以外还包含其它API。本发明组合物的API是可用于治疗甲或甲床的病症的API。所述API可溶于所述 组合物的溶剂中和/或所述组合物的溶剂和载体的组合中。合适的API的例子包括抗炎剂、 抗微生物剂(诸如抗生素和抗真菌剂)、麻醉剂、留体药剂、维生素及其衍生物、抗银屑病药 物和镇痛剂。在一个优选的实施方案中，本发明组合物的API是抗真菌化合物，特别是可有效 治疗甲癣的抗真菌化合物。合适的抗真菌剂的例子包括多烯抗真菌剂，诸如那他霉素、龟 裂杀菌素、非律平、制霉菌素和两性霉素B;咪唑化合物，诸如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益 康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑和赛康唑；三唑 化合物，诸如氟康唑、伊曲康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、(2R，3R) -2- (2，4- 二氟苯 基)-3-(4_亚甲基哌啶-1-基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(在本文中被称 为“KP-103”)和特康唑；烯丙胺化合物，诸如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬和布替萘芬；棘 球白素化合物，诸如阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净；和其他抗真菌药物，诸如环吡酮、氟 胞嘧啶、灰黄霉素、甲紫、卤普罗近、托萘酯和十一烯酸。适用于人类或哺乳动物药物用途 的任意抗真菌化合物，特别是具有体外抗白色念珠菌(Candida albicans)、红色发癣菌 (Trichophyton rubrum)或须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)活性的抗真菌化合 物，适合作为本发明的API。对角蛋白的结合较弱的抗真菌API，诸如像KP-103的三唑化合物是特别优选的。适用于本发明的组合物的其他API包括可有效地治疗除甲癣之外的甲的疾病和 病症，特别是累及深入甲的外表面的组织(诸如甲的内部、与甲床相邻的深处甲表面、和甲 床)的那些疾病和病症的API。这样的疾病和病症可以包括甲床炎、嵌甲、甲营养不良、甲弯 曲、甲松离、脱甲病、甲床角化、甲脱落、甲沟炎、反甲、甲下血肿和蹄叶炎。本发明组合物的载体是本发明组合物的组分可以溶解、悬浮、分散或乳化于其中 的药学上可接受的载体。所述组合物的组分可以全部位于所述载体内的单相中。例如，所 述API、润湿剂和所述非挥发性的相可以溶解在载体中。或者，所述组分可以占据所述载体 内的分别的相。例如，所述API可以溶解在所述载体中，其他组分可以悬浮、分散或乳化在 溶剂中。再例如，所述API可以溶解在悬浮、分散或乳化在所述载体中的溶剂中，其余组分 要么溶解在所述载体中要么溶解在所述溶剂中。优选地但非必须地，所述API、润湿剂和非 挥发性的相在所述载体中全都是混溶的。合适的载体的例子包括水、醇、多元醇、醚、酯、醛、酮、脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中 的一种或多种。合适的载体的具体例子包括乙醇、3-丙二醇、1，2- 丁二醇、1，2，3-丙三醇、 1,3- 丁二醇、1，4- 丁二醇、异丙醇和2-氨基-2-甲基-1-丙醇。在优选的实施方案中，所 述载体是醇，最优选地是直链或支链的脂肪族低级醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。本发明组合物的润湿剂是减小液体组合物的表面张力并且不会形成粘度的化合 物。所述润湿剂可以是表面活性剂，该表面活性剂可以是阴离子型的、阳离子型的或非离子 型的。优选地，所述润湿剂是挥发性的硅酮。这样的挥发性的硅酮包括式[R1SiORJn的直 链的或环状的聚硅氧烷，其中η = 6或更小，并且R1和R2是可以相同的或不同的烷基，而且 该化合物在环境条件下具有可测量的蒸汽压。优选地，η = 3-6，最优选地η = 4或5。优 选地R1和R2 =甲基。环状的挥发性硅酮的例子包括通常被称为环二甲基硅酮的聚二甲基环硅氧烷。环 状的挥发性硅酮的具体例子包括环五硅氧烷、环四硅氧烷、癸基甲基环五硅氧烷和辛基甲 基环四硅氧烷。直链的挥发性硅酮的例子包括直链的聚硅氧烷。直链的挥发性硅酮的具体 例子包括六甲基二硅醚、八甲基三硅氧烷和聚二甲基硅氧烷。在本发明的一个特别的实施方案中，单种化合物既形成所述组合物的载体，又形 成所述组合物的润湿剂。例如，所述载体可以是挥发性的硅酮。在这种情况下，所述挥发性 的硅酮也可以是所述组合物的润湿剂。在所述润湿剂也充当所述载体的情况下，所述润湿 剂在所述组合物的浓度足够高，以便用作所述组合物的所有其他组分溶解、悬浮、分散或乳 化于其中的载体。所述组合物的非挥发性的溶剂是非水性的溶剂，它可以或可以不溶解于或可混溶 于所述组合物的载体。所述组合物的API优选地但非必须地可溶解于所述非挥发性的溶 剂。在其中所述API是亲水性的优选的实施方案中，所述非挥发性的溶剂是极性的或半极 性的分子。在其中所述API是疏水性的另一个优选的实施方案中，所述非挥发性的溶剂是 非极性的。用于疏水性药物的合适的非挥发性的溶剂公开于Pitre，美国专利申请 11/432，410第0069-0082段落中，这些段落通过援引纳入本文。例如，所述非挥发性的溶剂可以是式RCO-OR'的酯，其中R和R’可以是相同的或不同的，并且R和R’各自代表具 有1-25个碳原子、优选4-20个碳原子的直链的或支链的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧 基羰氧基烷基。所述非挥发性的溶剂可以是脂肪酸的甘油酯，诸如天然脂肪酸的脂肪酯、或 者动物或植物来源的甘油三酯。所述非挥发性的溶剂可以是脂肪酸甘油酯，包括合成的或 半合成的甘油酯，诸如作为油或脂肪的甘油单、二或三脂肪酸酯。所述非挥发性的溶剂可 以是非挥发性的烃，诸如石蜡、异链烷烃和矿物油。所述非挥发性的溶剂可以是格尔伯特 (guerbet)酯。所述非挥发性的溶剂可以是非挥发性的硅酮，条件是所述非挥发性的硅酮在 所述组合物中的存在不会导致在所述组合物被施用至甲上后形成硬的聚合物薄膜。这样的 不成膜的硅酮包括具有式[R1SiOR2L的聚硅氧烷化合物，其中η > 6，并且R1和R2是可以相 同的或不同的烷基，而且该化合物在环境条件下可具有或不具有可测量的蒸汽压。除了 Pitre中公开的那些，用于疏水性药物的合适的非挥发性的溶剂的其他例子 包括角鲨烷、癸二酸二丁酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙 酯、肉豆蔻醇、油醇、油酸、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、混合的C12-15烷基乳酸酯、己二酸 二异丙酯、辛基十二烷醇、己酸、辛酸、癸酸、苯甲酸月桂酯、苯甲酸肉豆蔻酯、混合的C1215 烷基苯甲酸酯、苯甲酸苄酯、新戊酸十三烷酯、鲸蜡、矿脂和α-萜品醇。用于亲水性药物 的合适的非挥发性的溶剂的例子包括二甘醇单乙醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乳酸乙 酯、己二醇、甘油、苯甲醇和甘油三乙酸酯。本发明的组合物可以包含其他任选的组分，诸如润湿剂、防腐剂、稳定剂、润滑齐U、 保湿剂、湿度调节剂、起泡剂、粘合剂、PH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、抗氧化剂、颜料、香 料或气味遮蔽剂。如果需要，所述组合物还可以包含其他甲调节剂或渗透促进剂，诸如尿 素、丙二醇、月桂基硫酸钠和乙醇酸。预期所述组合物在被施用至甲上后保持液体或半固态状态，并且在施用后不会在 所述甲上形成硬的胶、壳或膜(硬的胶、壳或膜的形成通过溶剂流延过程在挥发性溶剂蒸 发后发生，其留下形成所述胶、壳或膜的固体残留物)。因此，优选所述组合物的组分可混溶 于所述组合物中并且还可混溶于所述挥发性的载体蒸发或渗透甲后留下的“第二”组合物 中。适合地，所述组合物的组分(除了所述载体)在所述第二组合物诸如所述非挥发性的 溶剂中也是可悬浮的、可分散的或可乳化的。本发明的组合物可以制备成任意数量的形式，诸如软膏剂、乳膏剂、乳剂、油膏剂、 浸渍垫、溶液剂、酊剂、搽剂、液体、喷雾剂、泡沫剂、混悬剂、洗液或贴片。可以配制所述组合 物以提供所述API从所述组合物的速释或控释。本发明组合物的各种必需的和任选的组分的浓度会变化，这取决于所述组合物中 包含的特定组分、所述组合物的形式、要用所述组合物治疗的特定疾病或病症、以及所述制 剂是用于速释还是控释。所述组合物的API的浓度可有效地治疗甲或甲床的病症或疾病。一般地，所述API 的浓度构成所述组合物的0. 0001-30重量％或更高。所述润湿剂在所述组合物中的浓度可以根据几种因素而变化，包括所述润湿剂的 特性以及所述润湿剂是否也是所述组合物的载体。通常，所述润湿剂(诸如挥发性的硅酮) 的浓度会是组合物的.001重量％ -95重量％。优选地，所述润湿剂的浓度是所述组合物的 5% -80%、更优7% -60%、且最优10% -40% w/w。在特别优选的实施方案中，所述组合物中润湿剂的浓度是10% -15%w/w0在其中所述润湿剂不用作所述组合物的载体的情况中， 所述组合物中润湿剂的浓度通常会趋向于以上浓度范围的下端，诸如0. 001% -10%。所述非挥发性的溶剂的浓度可构成所述组合物的5-90% w/w。通常，对于所述组 合物的粘度较小的形式，会存在较低浓度的非挥发性相，对于粘度较大的形式，会使用较高 浓度的所述非挥发性相。而且，与诸如喷雾剂、凝胶剂和洗液的组合物相比，软膏剂和其他 主要是油系的组合物倾向于具有更高浓度的非挥发性相或组分，并因此会具有更高浓度的 非挥发性的溶剂。非挥发性的溶剂的典型浓度是10-80%，优选的浓度是12-60%，并且最 优选的浓度是15-50% w/w。所述载体的浓度会是足以使所述组合物的其他组分溶解、悬浮、分散或乳化的浓 度。在许多(但不是全部)情况下，所述载体的浓度会高于所述组合物的任意其他成分的 浓度。在一些情况下，所述载体的浓度会高于所述组合物的其他成分的合并浓度。在其中 载体是醇类的优选实施方案中，所述组合物会包含至少10%醇、更一般地至少15%醇、且 最一般地至少25%醇。所述组合物中醇的浓度可以高达80%或更高。在一个优选的实施 方案中，醇的浓度是所述组合物的至少50% w/w。在本发明特别优选的实施方案中，本发明的组合物是包含挥发性的硅酮的含醇组 合物。在第一优选的实施方案中，所述组合物中醇与挥发性硅酮的比率是至少 2 3、优选至少1 1、更优选至少2 1、且最优选至少3 1。在第二优选的实施方案 中，所述挥发性硅酮在所述组合物中的浓度是小于25% w/w。在第三优选的实施方案中，所 述醇在所述组合物中的浓度是至少40%、更优选至少45%、且最优选至少50% w/w。根据 本发明的该实施方案，可以制备本发明的组合物以包括上述实施方案中的一种、两种或全 部三种。已经确定，当被施用于甲的表面时，含有挥发性硅酮的本发明的含醇组合物提供其 中包含的API进入所述甲的高度渗透。虽然本发明的组合物可以用于治疗皮肤或粘膜的各种疾病和病症，但是它们最有 利地用于治疗涉及手或脚的甲的病症。本发明的组合物和方法增强所述组合物中的API进 入和穿过甲并到达甲床的渗透。本发明的组合物可有效地用于治疗人类或其他动物诸如 猫、狗、马、牛、绵羊、山羊、猪和鸟的疾病和病症。在人类和兽类患者中，根据被治疗的具体 动物，本发明的组合物可以用于治疗涉及甲、蹄、角或喙的病症。本发明的组合物特别适合用于治疗甲癣以及甲和甲床的其他病症。通过可以施 用所述组合物的任意方式，将所述组合物局部施用于甲和周围组织的表面。施用的方法可 以根据所述组合物的物理状态(它是液体、半固体还是固体形式)、以及所述组合物的粘度 (如果它是液体)而改变。因此，例如，可以将所述组合物擦、涂、搽、滴、喷、抹、敷、或倾倒到 受累的甲和周围组织上，或作为浸泡液使用。治疗的频率和治疗的持续时间会主要基于几 种因素，包括被治疗的病症、所述组合物中API的特性和浓度、以及除了所述API以外的所 述组合物的成分。通常，治疗的频率会是每日两次至一周一次，优选每日一次。为了进一步说明本发明，提供以下的实施例。应该理解，提供这些实施例仅出于说 明的目的，而不应解释为是对本发明的范围的限制。实施例1-皮肤渗透研究测试四种不同的制剂以测定API的皮肤渗透性。各制剂含有5. 00% w/w三唑抗 真菌API化合物——KP-103。四种制剂的组成显示在表1中。这些制剂的组分的所有浓度以％ w/w计。
表 1表1的各制剂用约0. 90 μ Ci/剂的示踪量的放射性标记的ΚΡ-103示踪。向得自选
择性外科手术后的捐赠人的切取的(dermatomed)人皮肤施用单次临床相关的剂量(5mg/
2\ cm ； ο 通过将切取的组织固定在32C的Bronaugh流通扩散池中来评价经皮吸收。每种制 剂进行六个平行测定。以lml/hr的额定流速用泵连续抽取新鲜的受体流体——含有0. 1% w/v叠氮化钠和1. 5% 01eth-20的PBS——到皮肤下，以6小时的间隔收集。24小时的接 触后，通过重复的胶带剥离(tapestripping) (5次剥离/池)除去留在皮肤表面上的残余制剂。随后，通过轻轻剥离使表皮与真皮物理上分离。使用液体闪烁计数测定胶带剥离物、 表皮、真皮和受体流体样品中的放射性的量。收集在所述受体中的表1的各制剂的API的 计算量的结果显示在图1中。如图1中所示，制剂080和107显示出明显高于制剂078和082的皮肤渗透。制 剂080含有丙二醇——已知的皮肤渗透促进剂，并显示出高于任意一种其他制剂的皮肤渗 透。制剂107含有尿素——已知的皮肤渗透促进剂，并在四种被测制剂中显示出第二高的 皮肤渗透。制剂082是本发明的制剂，在被测的制剂中显示出最低的皮肤渗透。制剂078 是不在本发明范围内的组合物，比制剂082显示出略高的进入和透过皮肤的渗透。这四种 制剂中，皮肤渗透水平最低的制剂是制剂082，即四种制剂中唯一的作为本发明的组合物的 制剂。实施例2-甲渗透研究测试实施例1中的制剂078、080、082和107，以便测定API从这些制剂进入和透过 甲板的渗透。表1的各制剂用约0. 90 μ Ci/剂的示踪量的放射性标记的ΚΡ-103示踪。随 后进行临床相关的方案，这需要向健康人指甲板(它们得自多个捐赠人)给药lOyL/cm2每 日，持续14天。通过将指甲板固定在常规扩散池中来评价甲渗透。每种制剂进行五个平行测定。 将用0. Iml生理盐水湿润的小棉球用作受体。在研究的每一天，洗涤甲的表面并向该表面 施用IOyL的制剂。每隔一天替换棉球受体。接触十四天后，将甲板分成三部分，即中央背 侧(上)部、中央腹侧(下)部和剩下的边缘物质。使用液体闪烁计数测定每日表面洗涤 物、棉球受体、背侧部甲、腹侧部甲和边缘甲中的放射性的量。结果显示在图2中。如图2中所示，本发明的制剂中，制剂082的通过甲和进入饱 和的棉球受体的渗透(计算成被施用的剂量的百分率)是其他制剂的6倍多。本来预计制 剂080和107的甲渗透是最高的，因为它们已显示出明显更高的皮肤渗透。然而，API从制 剂080和107的渗透实际上低于从其他制剂的渗透，即使这些制剂080和107含有众所周 知的皮肤渗透促进剂。这项研究表明，API从制剂的皮肤渗透不能预期该API从该制剂的 甲组织渗透。该项研究进一步表明了本发明优选的制剂——制剂082增加该制剂中的API 的甲组织渗透的出乎预料的能力。实施例3-甲癣的动物模型中的临床评价在甲癣的动物模型中评价了本发明的制剂——制剂087 (包含3. 00% w/w三唑抗 真菌API——ΚΡ-103)的效力，并且，在两个独立的研究中将其与几种预期用于治疗甲癣的 商业化产品的效力做比较。制剂087的组成显示在表2中。 表 2为了测试制剂087和对照产品的效力，在六周大的Hartley豚鼠中诱导甲癣。制 剂087和对照产品中的每一个都测试五只动物。将两百(200) μ L须毛癣菌SM-110的悬浮 液(IX IO8节孢子/mL)接种到后爪的足底和趾间皮肤，然后用绷带包裹整个足。真菌接种 后28天除去绷带。试验治疗实施30天的时间，从感染后的第60天开始。末次治疗之后的第7天将受感染的甲从足上除下并用剪刀剪碎。将甲放置在玻璃 勻化器中，以lmL/50mg湿甲重量的比率加入含有0. 25%猪胰蛋白酶的PBS(磷酸盐缓冲溶 液)，使甲勻化。在37°C下使勻浆保持1小时。将100 μ 1甲勻浆或其稀释物涂铺在含有抗 生素的GPLP琼脂培养基上并在30°C培养7天。培养后，计数培养基上出现的真菌菌落，并 且计算甲中真菌的菌落形成单位(CFU)的量。当无真菌菌落出现在平板上时，认为甲样品 是培养阴性的。在研究1中，与未治疗的对照动物以及与5%阿莫罗芬胶剂(Loceryf)(以 30 μ 1/足、一周一次的方式施用于甲，持续30天)，比较了制剂087 (以30 μ 1/足、一天一 次的方式施用于甲，持续30天)的效力。在研究2中，将萘替芬凝胶(Naftin )和8% 环吡酮胶剂(Penlac )(它们各自以30μ1/足、一天一次的方式施用于甲，持续30天)与
未治疗的对照动物做比较。研究1和研究2的结果显示在表3中。
表 3表3的数据表明，本发明的制剂对于治疗人类疾病的动物模型中的甲癣，比现有 的几种甲癣疗法更有效。对于本发明的制剂087，60%的受感染的甲在治疗后是培养阴性 的。对于现有技术的组合物，10%或更少的受感染的甲在治疗后是培养阴性的。实施例4-人类治疗的临床评价通过局部施用含有KP-103的本发明的10%局部制剂，每日治疗左大趾甲患有甲 癣的男性成人。所述10%局部制剂的其他组分是醇、维生素E、丁羟甲苯、环二甲基硅酮、二 异丙基醇和C12-15烷基乳酸酯。治疗初始，甲受累(nail involvement) 80%，具有甲剥离 (甲板与床的分离)和甲下区域增厚。六个月的治疗后，甲的患病的近端部分长到甲板的末 端之外(甲下皮)，随后被剪掉。6个月的治疗后，甲板无活性真菌累及、无甲剥离或甲下区 域增厚的体征、无甲受累。
实施例5-包含KP-103的本发明的其他制剂制备含有相同组分、但浓度改变的本发明的几种其他制剂，如表4中所示。 表 4虽然已经具体描述了本发明优选的实施方案，但是，本领域的技术人员会明白所 公开的实施方案是可以修改的。这样的修改应包括在以下的权利要求书中。因此，以上描 述应该被认为是示例性的而非限制性的，本发明的范围由以下的权利要求书确定。
权利要求
治疗甲或甲床的病症的方法，该方法包括向罹患所述病症的个体的甲的表面局部施用药物组合物，所述药物组合物包含挥发性的和/或在施用到甲的表面上后快速地渗透甲的载体，溶解、悬浮、分散或乳化在所述载体中的非挥发性的溶剂，可溶解于所述非挥发性的溶剂或所述非挥发性的溶剂和所述载体的混合物中的活性药物成分(API)，和润湿剂，并且，其中施用所述组合物的量和时间足以改善所述病症的症状。
2.权利要求1的方法，其中所述润湿剂和所述载体是同一化合物。
3.权利要求1的方法，其中所述润湿剂是挥发性的硅酮。
4.如权利要求1的方法，其中所述载体是醇。
5.权利要求1的方法，其中所述非挥发性的溶剂是非极性的。
6.权利要求5的方法，其中所述非挥发性的溶剂是式RCO-OR'的一种或多种酯，其中 R和R’可以是相同的或不同的，并且R和R’各自代表具有1-25个碳原子的直链的或支链 的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧基羰氧基烷基。
7.权利要求1的方法，其中所述API是抗真菌剂。
8.权利要求6的方法，其中所述抗真菌剂是三唑化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述三唑化合物是(2札3幻-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亚 甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑-1-基)丁 -2-醇。
10.权利要求1的方法，其中，所述药物组合物包含醇载体、包含式RCO-OR'的一种或 多种酯的非挥发性的溶剂，和挥发性的硅酮润湿剂，其中R和R’可以是相同的或不同的，并 且R和R’各自代表具有1-25个碳原子的直链的或支链的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧 基羰氧基烷基，并且其中所述组合物在施用至甲上后不形成薄膜。
11.权利要求10的方法，其中所述药物制剂还包含疏水性的API。
12.权利要求11的方法，其中所述API是抗真菌剂。
13.权利要求12的方法，其中所述抗真菌剂是三唑化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述三唑化合物是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亚甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
15.权利要求10的方法，其中所述醇是乙醇。
16.权利要求10的方法，其中所述非挥发性的溶剂包含己二酸二异丙酯和C12-15烷基乳酸酯。
17.权利要求10的方法，其中所述挥发性的硅酮润湿剂是环二甲基硅酮。
18.权利要求1的方法，其中所述病症是甲癣。
19.权利要求1的方法，其中所述组合物不包含聚合物成膜化合物。
20.用于局部治疗甲或甲床的病症的药物组合物，其包含醇、挥发性的硅酮、抗氧化剂、 式RCO-OR'的一种或多种酯和三唑抗真菌剂，其中R和R’可以是相同的或不同的，并且R 和R’各自代表具有1-25个碳原子的直链的或支链的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧基羰 氧基烷基，其中所述挥发性的硅酮在所述组合物中的浓度小于25 % w/w，其中所述组合物 当被局部施用至甲的表面上时不形成薄膜。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述酯是己二酸二异丙酯和C12-15烷基乳酸酯的 组合。
22.权利要求20的药物组合物，其中所述酯是己二酸二异丙酯和乳酸肉豆蔻酯的组口 O
23.权利要求20的药物组合物，其中所述三唑抗真菌剂是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亚甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
24.权利要求20的药物组合物，其中所述醇是乙醇。
25.权利要求20的药物组合物，其中所述挥发性的硅酮是环状硅酮。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述环状硅酮是环二甲基硅酮。
27.权利要求20的药物组合物，其中挥发性的硅酮的浓度小于20%。
28.权利要求20的药物组合物，其中挥发性的硅酮的浓度小于15%。
29.权利要求20的药物组合物，其包含醇、环二甲基硅酮、己二酸二异丙酯、C12-15烷 基乳酸酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或全部、抗氧化剂和三唑抗真菌剂。
30.权利要求29的药物组合物，其包含具有以下浓度范围％w/w的以下组分a.醇-10%-80%b.环二甲基硅酮-0.01%-小于25%c.己二酸二异丙酯加C12-15烷基乳酸酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或全 部-5% -90%d.抗氧化剂-0.001% -0. 50%e.三唑抗真菌剂-0.0001%-30%。
31.权利要求30的药物组合物，其包含a.醇-50%-70%b.环二甲基硅酮-10%-15%c.己二酸二异丙酯-8%-15%d.C12-15烷基乳酸酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或全部-8% -15%e.抗氧化剂-0.001% -0. 50%f.三唑抗真菌剂-2%-15%。
32.权利要求29的药物组合物，其中，所述三唑抗真菌剂是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亚甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
33.权利要求20的药物组合物，其不包含聚合物成膜化合物。
34.用于局部治疗甲或甲床的病症的药物组合物，其包含醇、挥发性的硅酮、抗氧化剂、 式RCO-OR'的一种或多种酯和三唑抗真菌剂，其中R和R’可以是相同的或不同的，并且R 和R’各自代表具有1-25个碳原子的直链的或支链的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧基羰 氧基烷基，其中所述组合物中醇与挥发性的硅酮的比率是至少2 3，其中所述组合 物当局部施用至甲的表面上时不形成薄膜。
35.权利要求33的药物组合物，其中所述酯是己二酸二异丙酯和C12-15烷基乳酸酯的 组合。
36.权利要求33的药物组合物，其中所述酯是己二酸二异丙酯和乳酸肉豆蔻酯的组I=I ο
37.权利要求33的药物组合物，其中所述三唑抗真菌剂是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亚甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
38.权利要求33的药物组合物，其中所述醇是乙醇。
39.权利要求33的药物组合物，其中所述挥发性的硅酮是环状硅酮。
40.权利要求38的药物组合物，其中所述环状硅酮是环二甲基硅酮。
41.权利要求33的药物组合物，其中所述醇与挥发性的硅酮的比率是至少1 1。
42.权利要求33的药物组合物，其中所述醇与挥发性硅酮的比率是至少2 1。
43.权利要求33的药物组合物，其中所述醇与挥发性硅酮的比率是至少3 1。
44.权利要求33的药物组合物，其包含醇、环二甲基硅酮、己二酸二异丙酯、C12-15烷 基乳酸酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或全部、抗氧化剂和三唑抗真菌剂。
45.权利要求43的药物组合物，其包含具有以下浓度范围％w/w的以下组分a.醇-10%-80%b.环二甲基硅酮-0.01%-小于25%c.己二酸二异丙酯加C12-15烷基乳酸酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或全 部-5% -90%d.抗氧化剂-0.001% -0. 50%e.三唑抗真菌剂-0.0001%-30%。
46.权利要求44的药物组合物，其包含a.醇-50%-70%b.环二甲基硅酮-10%-15%c.己二酸二异丙酯-8%-15%d.C12-15烷基乳酸酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或全部-8% -15%e.抗氧化剂-0.001% -0. 50%f.三唑抗真菌剂-2%-15%。
47.权利要求43的药物组合物，其中所述三唑抗真菌剂是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亚甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
48.权利要求34的药物组合物，其不包含聚合物成膜化合物。
全文摘要
用于治疗甲和甲床的病症的方法和组合物。这样的组合物在被施用至甲的表面上后不形成薄膜，并且包含所述组合物中所有组分都溶解、悬浮、分散或乳化于其中的载体，非挥发性的溶剂，润湿剂，和可溶解于所述非挥发性的溶剂和/或所述载体和所述非挥发性的溶剂的混合物中的药物活性成分，而且所述组合物可有效地治疗甲或甲床的病症。
文档编号C07F9/06GK101909634SQ200880123787
公开日2010年12月8日 申请日期2008年12月30日 优先权日2008年1月3日
发明者G·T·菲尔德森, G·温克勒 申请人:陶氏制药科学公司