[0121] 通常，本发明的药物剂型是口分散药物剂型，其在嘴中在30秒内，通常10秒以下 崩解。
[0122] 如本文使用的术语"口分散"应理解为涵盖在（至多）30秒内在嘴中崩解或溶解 的固体剂型。在另一个实施方案中，该口分散剂型在1〇、9、8、7、6、5、4、3、2或甚至1秒内在 嘴中分散。
[0123] 本发明剂型的合适给药途径是口服给药，包括含服和舌下给药。在一个具体实施 方案中，所述剂型舌下给药。本发明的剂型也可以置于舌头上靠着颊或齿龈。
[0124] 本发明的药物剂型适于将活性成分提供到例如口腔。活性成分可以穿过给药部位 处的粘膜而被吸收，所述粘膜例如舌下粘膜，和/或在口服给药的情况下，从口腔（例如穿 过颊粘膜和/或齿龈粘膜）和/或胃肠道分布全身。
[0125] 所述剂型给药的精确剂量和方案必需取决于要实现的疗效并且可以随着特定活 性成分、给药途径以及给予药物的个体对象的年龄和状况变化。有时患者可以被指令在单 次给药中服用两个或任何其他数量的单位剂型或者有时在单次给药中仅服用单位剂型的 一部分如一半或四分之一。
[0126] 本发明的剂型实现了性能的平衡：抗拉强度、稳定性和快速崩解。它可以通过已知 的冻干技术生产。它可以储存（和包装）在泡罩中但由于其抗拉强度，也可以储存和/或 包装在瓶中或散装。本发明在单个加工步骤中实现这些结果，而不需要采取多个步骤包括 制粒。
[0127] 除了之前讨论的成分外，所述基质还可以包括其他赋形剂（助剂，辅助试剂）如但 不限于填料、基质形成剂、增稠剂（包括但不限于瓜尔胶和黄原胶）、粘合剂、稀释剂、润滑 剂、pH调节剂、保护剂、增粘剂、芯吸剂（wicking agents)、非泡腾崩解剂、泡腾崩解剂、表面 活性剂、抗氧化剂、润湿剂、着色剂、调味剂、掩味剂、增甜剂、防腐剂等。
[0128] 在一个实施方案中，本发明的组合物可通过从包含在溶剂中的活性成分、果聚糖 和任选的辅助基质形成剂的液体制剂升华溶剂获得。通常，该液体制剂被置于例如模具中， 以使在升华后，在该模具内通常以剂量单位形成固体组合物。所述模具可以是开放式泡罩 包装，由此该固体剂量单位在之后被密封膜或箔密封的该泡罩包装的凹陷中形成。
[0129] 在一个实施方案中，所述方法包括将单位剂量量的所述制剂引入到开放式泡罩包 装的凹陷中；然后升华所述制剂以在所述凹陷内获得固体剂型。
[0130] 所述升华可以通过冷冻干燥包含在溶剂中的活性成分、果聚糖和任选的辅助基质 形成剂的制剂进行。在一个实施方案中，溶剂是水。
[0131] 因此，本发明公开了一种通过冻干活性成分、果聚糖和任选的辅助基质形成剂的 组合来制备快速分散剂型的方法。该快速分散剂型包含活性成分和载体果聚糖以及任选的 辅助基质形成剂的网络，该网络已通过从含有活性成分、果聚糖和其他任选基质形成剂的 液体制剂升华溶剂获得。所述制剂可以是溶液、混悬液或分散液。
[0132] 通常，制备包含在溶剂中的活性成分、果聚糖和任选的辅助基质形成剂的初始制 齐?，接着进行升华。所述升华可以通过冷冻干燥该制剂进行。
[0133] 在冷冻干燥程序中，包含在溶剂中的活性成分、果聚糖和任何其他任选的基质形 成剂的制剂（液体形式）被填充到模具中。每个模具通常包含限定量的这样的溶液，以及 限定量的活性成分。模具中的制剂然后被冷冻，例如通过使气态冷却介质在该模具上方通 过。在制剂已被冷冻之后，使溶剂从其升华。升华在冷冻干燥机中进行。结果，由此形成任 选地连同所述溶液中含有的其他基质形成剂的果聚糖的开放式基质网络。
[0134] 所述制剂在冷冻干燥工艺期间容纳在模具中以产生任何期望形状的固体形式。在 冻干之前，该模具可以被冷却和冷冻（例如在快速冷冻管道中或在冷冻干燥器的搁板上）， 例如使用液氮或固体二氧化碳。在一个实施方案中，冷冻速率为〇. 1至2°c /分钟。在另一 个实施方案中，冷冻速率为0.5至1.5°C /分钟。在另一个实施方案中，冷冻速率为10至 260°C/分钟。在另一个实施方案中，冷冻速率为20至260°C/分钟。在另一个实施方案 中，冷冻速率为20至160°C /分钟。
[0135] 在冻干后，该冷冻干燥的组合物如果需要可以从模具移出或者储存在其内直至后 来使用。通常，每个模具被设计成生产组合物的单位剂型。如此获得的组合物在接触流体 后在至多30秒内，通常在少于10秒内快速分散和崩解。
[0136] 所述溶剂通常是水，但可以任选地还包含共溶剂（如醇，例如叔丁醇）以改善该化 学品的溶解性。
[0137] 所述组合物可以包含pH调节剂以将制备所述剂型的溶液的pH调节在2至10,通 常为3. 5至9. 5或4. 5至8。柠檬酸、氢氧化钠和碳酸钠可以用作pH调节剂，但也可以使用 其他，包括盐酸和苹果酸。非挥发性PH调节剂通过冷冻干燥或其他升华过程不会被除去， 所以可能存在于终产物中。
[0138] 当使用主要基质形成剂果聚糖而不添加辅助基质形成剂来制备本发明的快速溶 解剂型时，在冻干工艺期间可以使用退火工艺（温度改变）以使剂型的表面平滑。进行这 样的退火步骤仅用于审美目的并且对所得到的剂型的溶解时间或抗拉强度没有影响。当辅 助基质形成剂存在时，不需要这样的平滑退火步骤。
[0139] 所述模具在其内可以包括一系列的圆筒形或其他形状的凹陷，各个尺寸对应于要 形成的剂型的期望尺寸。
[0140] 在一个实施方案中，所述模具是膜状材料的板材中的凹陷。该膜状材料可以包含 超过一个的凹陷。该膜状材料可以类似于在用于包装口服避孕药片剂和相似药物形式的传 统泡罩包装中采用的膜状材料。例如，该膜状材料可以由具有通过热成型或冷成型形成的 凹陷的热塑性材料制成。聚氯乙烯膜可以用作膜状材料。也可以使用膜状材料的层合体。 实施例
[0141] 在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例不以任何方式限制所要求保护的 发明的范围。
[0142] A.实施例中使用的材料提供如下
[0143]
【主权项】
1. 一种药物组合物，所述药物组合物包含携带药学活性成分的开放式基质网络，其中 所述开放式基质网络由果聚糖作为主要基质形成剂和任选的甘露糖醇或海藻糖或棉子糖 或它们的组合作为辅助基质形成剂构成，且所述组合物可通过从包含在溶剂中的所述活性 成分和果聚糖的液体制剂升华溶剂获得，其中包括：(a)将单位剂量量的所述液体制剂引 入到开放式泡罩包装的凹陷中；以及（b)升华所述制剂以在所述凹陷内获得固体单位剂 型，并且所述组合物当在37°C ±0. 5°C的水中按照Ph Eur. 1997第2. 9. 1节进行测量时在 10秒内崩解。
2. -种药物组合物，所述药物组合物包含携带药学活性成分的基质，所述基质由果聚 糖作为基质形成剂和任选的甘露糖醇或海藻糖或棉子糖或它们的组合作为辅助基质形成 剂构成，且所述组合物可通过从包含在溶剂中的所述活性成分和果聚糖的液体制剂升华溶 剂获得，其包括：(a)将单位剂量量的所述液体制剂引入到开放式泡罩包装的凹陷中；以及 (b)升华所述制剂以在所述凹陷内获得固体单位剂型，并且所述组合物当在37°C ±0.5°C 的水中按照Ph Eur. 1997第2. 9. 1节进行测量时在10秒内崩解。
3. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述基质包含果聚糖和甘露糖醇。
4. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述基质包含果聚糖和海藻糖。
5. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述基质包含果聚糖和棉子糖。
6. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述药物组合物的至少80%在10秒内崩 解。
7. 根据权利要求1或2的药物组合物，其具有约0. 05-1. 6N/mm 2的抗拉强度。
8. 根据权利要求1或2的药物组合物，其为口服剂型。
9. 根据权利要求8的药物组合物，其适用于舌下给药。
10. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述升华通过冷冻干燥所述制剂进行。
11. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述活性成分是醋酸去氨加压素。
12. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述活性成分是氯雷他定。
13. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述活性成分是法莫替丁。
14. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述活性成分是孟鲁司特钠。
15. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述活性成分是昂丹司琼。
16. -种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括从包含在溶剂中的药学活性成分 和果聚糖的液体制剂升华所述溶剂，所述方法包括：(a)将单位剂量量的所述液体制剂引 入到开放式泡罩包装的凹陷中；以及（b)升华所述制剂以在所述凹陷内获得固体单位剂 型，其中所述组合物是根据权利要求1-15中任一项的组合物。
17. 根据权利要求16的方法，其中所述升华通过冷冻干燥所述制剂进行。
18. 根据权利要求16的方法，其中所述溶剂是水。
19. 根据权利要求16-18中任一项的方法，其中所述活性成分是去氨加压素。
20. 根据权利要求16-18中任一项的方法，其中所述活性成分是氯雷他定。
21. 根据权利要求16-18中任一项的方法，其中所述活性成分是法莫替丁。
22. 根据权利要求16-18中任一项的方法，其中所述活性成分是孟鲁司特钠。
23. 根据权利要求16-18中任一项的方法，其中所述活性成分是昂丹司琼。
24. -种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括： (a) 制备包含在溶剂中的果聚糖和活性成分的溶液； (b) 冷冻所述溶液； (c) 从所述冷冻的溶液升华所述溶剂， 其中如此获得的所述药物组合物在接触水溶液或唾液后10秒内崩解，并且其中所述 组合物是根据权利要求1-15中任一项的组合物。
25. -种密封的泡罩包装，所述泡罩包装包括在所述泡罩包装的凹陷中的药物组合物， 所述药物组合物包含携带药学活性成分的基质并且包含果聚糖作为基质形成剂，其中 所述药物组合物通过将单位剂量量的包含在溶剂中的所述药学活性成分和所述基质 形成剂的液体制剂引入到所述凹陷中并从所述液体制剂升华所述溶剂而获得，并且 所述药物组合物当在37°C ±0. 5°C的水中按照Ph Eur. 1997第2. 9. 1节进行测量时在 10秒内崩解。
26. 根据权利要求25所述的泡罩包装，其中果聚糖是所述药物组合物的主要基质形成 剂。
27. 根据权利要求25或26所述的泡罩包装，其中所述基质包含果聚糖和甘露糖醇。
28. 根据权利要求25或26所述的泡罩包装，其中所述基质包含果聚糖和海藻糖。
29. 根据权利要求25或26所述的泡罩包装，其中所述基质包含果聚糖和棉子糖。
30. 根据权利要求25-29中任一项所述的泡罩包装，其中所述药物组合物的至少80% 在10秒内崩解。
31. 根据权利要求25所述的泡罩包装，其中所述药物组合物具有0. 05-1. 6N/mm 2的抗 拉强度。
32. 根据权利要求25-31中任一项所述的泡罩包装，其中所述药物组合物为口服剂型。
33. 根据权利要求32所述的泡罩包装，其中所述药物组合物适用于舌下给药。
34. 根据权利要求25-33中任一项所述的泡罩包装，其中所述升华通过冷冻干燥所述 液体制剂进行。
35. 根据权利要求25-34中任一项所述的泡罩包装，其中所述活性成分是醋酸去氨加 压素、氯雷他定、法莫替丁、孟鲁司特钠或昂丹司琼。
36. -种用于制备权利要求25-35中任一项所述的泡罩包装的方法，所述方法包括： (a)将单位剂量量的包含在溶剂中的药学活性成分和果聚糖的液体制剂引入到开放式泡 罩包装的凹陷中；和（b)从所述液体制剂升华所述溶剂而获得在所述凹陷内的固体单位剂 型。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述升华通过冷冻干燥所述制剂进行。
38. 根据权利要求36所述的方法，其中所述溶剂是水。
39. 根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述活性成分是去氨加压素、氯雷 他定、法莫替丁、孟鲁司特钠或昂丹司琼。
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含携带药学活性成分的开放式基质网络，其中所述开放式基质网络包含果聚糖。
【IPC分类】A61K9-00, A61K38-11, A61K31-4178, A61K47-26, A61K31-4545, A61K9-19, A61K31-47, A61K31-426, A61K47-36
【公开号】CN104606128
【申请号】CN201510034145
【发明人】施瑞塔·古普塔, 瓦林德·阿胡贾, 特贾·京吉卡, 克里斯廷·万纳贝里
【申请人】辉凌公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2011年3月28日
【公告号】CA2793485A1, CN102834091A, CN102834091B, EP2552418A2, US8946153, US9096335, US20130123179, US20130310319, US20150150798, WO2011120904A2, WO2011120904A3