双氯芬酸凝胶的制作方法
【专利说明】双氯芬酸凝胶
[0001] 本申请是国际申请PCT/US2007/081674,国际申请日2007年10月17日，中国国家 阶段申请号200780046403. 8的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2006年10月17日提交的美国临时申请号60/829, 756的优先权，该 临时申请的全部内容被纳入本文作为参考。 发明领域
[0004] 本发明一般涉及用于治疗骨关节炎的组合物和方法。
[0005] 发明背景
[0006] 1.骨关节炎
[0007] 骨关节炎（OA)是一种慢性关节病，其特征是关节软骨的进行性退化。症状包 括关节痛和活动受阻。OA是全世界范围内导致残疾的最主要原因之一，对卫生保健系统 是一种巨大的财政负担。估计仅在美国就有超过1千5百万成人患有该疾病。参见Boh L. E. Osteoarthritis.，DiPiro J. T.，Talbert R. L.，Yee G. C.，等编，《药物治疗：一种病理 生理学方法》（Pharmacotherapy :a pathophysiological approach)，第4版，Norwalk (CT)： Appleton 和 Lange，第 1441-59 页（1999)。
[0008] 口服非甾体抗炎药（NSAID)是控制OA的重要药物。其具有镇痛、抗炎和解热作用， 可用于减轻疼痛和炎症。然而，NSAID与严重潜在的副作用有关，包括恶心、呕吐、消化性溃 疡、GI出血和心血管事件。
[0009] 局部NSAID提供了实现局部治疗效果的可能，同时减轻或消除全身副作用的风 险。对采用该方法治疗OA存在广泛的兴趣，但支持局部NSAID在OA治疗中的效力的数 据有限。例如，对各种专用于治疗OA的局部NSAID的13例随机化安慰剂对照试验（RCT) 的研宄表明，它们在OA长期使用中通常不太有效（Lin等，局部非留体抗炎药在骨关节 炎治疗中的效力：随机化对照试验的事后分析（Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis:meta-analysis of randomized controlled trials) ? BMJ? doi:10.1136/bmj.38159. 639028. 7C(2004)) 〇
[0010] 有三种结局可用于衡量〇A治疗效力：疼痛、躯体功能和患者整体评价。参见 Bellamy N.，Kirwan J.，Boers M.，Brooks P.，Strand V.，Tugwell P.等，衡量膝、髋 和手部骨关节炎ΠΙ期临床试验核心结局的建议（Recommendations for a core set of outcome measures for future phase III clinical trials in knee， hip and hand osteoarthritis)，《Consensus development at OMERACT III.》，J Rheumatol， 24:799-802(1997)。为适于长期使用，治疗必须在持续时间范围内在这三个方面显示效力。 例如在美国，食品和药品管理局（FDA)要求OA治疗必需在12周的时间内优于安慰剂。虽 然局部NSAID在OA治疗中具有显著潜力，但在本申请提交时，在美国还没有一种局部NSAID 被批准用于OA治疗。
[0011] 美国专利4, 575, 515和4, 652, 557揭示了局部NSAID组合物，其包含1. 5%双氯 芬酸钠、45. 5%二甲亚砜、11. 79%乙醇、11. 2%丙二醇、11. 2%甘油和水，该组合物能有效 治疗慢性 0A。参见 Towheed，Journal of Rheumatology 33:3567-573(2006)和基于实践 中心的俄勒闪州证据（Oregon Evidence Based Practice Center)题为"骨关节炎镇痛 药的比较安全性和效力（Comparative Safety and Effectiveness of Analgesics for Osteoarthrits"，AHRQ出版号06-EHC009-EF。该特定组合物在这里称为"比较液体制剂" 或在实施例部分中称为"比较例"。然而，这些现有技术的组合物存在一些缺陷，因为其干燥 慢且松软。它们需要每天3-4次频繁给药以实现OA治疗效力，这增加了与潜在的皮肤刺激 物的接触并增加了皮肤刺激性的风险。
[0012] -般来说，局部NSAID没能实现其在OA治疗中的效力可能部分因为与将有效量的 分子递送通过皮肤以产生治疗效果有关的困难以及导致治疗本身耐受的方式。一般认为， OA的临床效果要求活性成分的吸收以及足够量的活性成分穿透进入下面的炎症组织，包括 关节滑膜和滑液中。参见Rosenstein，风湿病治疗中的局部药剂（Topical agents in the treatment of rheumatic disorders)，Rheum. Dis. Clin North Am.，25 :899-918 (1999)〇
[0013] 然而，皮肤是药物渗透的显著屏障，虽然近四十多年进行了大量研宄，但一般透皮 药物递送的成功案例仍然非常有限，仅一小部分的透皮药物产品市售可得。
[0014] 关于皮肤应用的局部剂型，可能发生许多相互作用，包括运载体-皮肤、运 载体-药物和药物-皮肤相互作用。每一种作用都可能影响活性成分从局部剂型的 释放（Roberts，M. S.:经皮吸收中的结构-渗透性考虑（Structure-permeability considerations in percutaneous absorption)， Prediction of Percutaneous Penetration，R. C. Scott 等编，第 2 卷，第 210-228, IBC Technical Services，伦敦，1991)。 因此，许多因素可能影响吸收速率和渗透深度，这些因素包括活性成分、运载体、pH以及活 性成分在运载体和皮肤中的相对溶解性（Ostrenga J.等，运载体组合物I的意义：局部运 载体组合物、皮肤渗透性和临床效力之间的关系（Significance of vehicle composition I relationship between topical vehicle composition，skin penetrability, and clinical efficacy), Journal of Pharmaceutical Sciences，60 :1175-1179(1971))〇 更 具体说，药物属性如溶解性、分子大小和电荷，以及运载体属性如药物溶出速率、铺展能力、 粘附性、改变膜通透性的能力等因素对渗透性具有显著影响。
[0015] 制剂中看似微小的改变可能导致显著变化。例如，Naito指出，简单地改变组合物 中使用的胶凝剂可导致局部NSAID制剂的渗透性的显著变化（Naito等，双氯芬酸钠软膏 的经皮吸收（Percutaneous absorption of diclofena sodium ointment), Int. Jour, of Pharmaceutics，24 :115-124(1985))。类似地，Ho指出，改变醇、丙二醇和水的比例可导致 渗透性的显著变化（Ho等，共溶剂对凝胶体系中双氯芬酸钠的体外经皮渗透性的影响（The influence of cosolvents on the in-vitro percutaneous penetration of diclofenac sodium from a gel system)，J.Pharm. Pharmacol.，46:636_642(1994))。注意，这些改变 影响三种独立的变量：（i)药物在运载体中的溶解度，（ii)分配系数，和（iii)对皮肤结构 改变的作用。
[0016] Ho等（1994)还指出，（i)运载体的pH，（ii)药物溶解度，（iii)凝胶基质的粘度可 能影响凝胶剂型的渗透。pH值影响药物离子化和非离子化形式的平衡，这两种形式具有不 同的渗透性质（Obata，International Journal of Pharmaceutics，89 :191-198(1993)) 〇 粘度可能影响药物透过凝胶基质的扩散以及药物从运载体进入皮肤的释放。药物在运载体 中的溶解度将影响药物在制剂和接受者膜/组织之间的分配系数（Ho等，1994)。
[0017] 化学渗透促进剂是可逆地降低皮肤屏障的一种方式。其他方法包括：电离子透入 法、超声、电穿孔、加热和显微针。至少鉴定了 250种能够提高皮肤渗透性的促进剂。一般 分类包括：吡咯烷酮、脂肪酸、酯和醇、亚砜、精油、萜、B恶唑烷、表面活性剂、多元醇、氮酮和 衍生物、以及表皮酶。
[0018] 渗透促进剂降低皮肤屏障功能的机制尚不完全清楚（参见Williams和 Barry "渗透促进剂（Penetration Enhancers) "Advanced Drug Delivery Reviews 56: 603-618(2004))，但已提出该机制可分为三种广义类型：脂质分解、增加角化细胞通透性和 促进药物向组织中的分配。
[0019] 化学渗透促进剂使用中的挑战在于，几乎没有促进剂具有在耐受水平上诱导药物 转运的显著或治疗促进作用。这是因为扰乱皮肤屏障的作用将具有导致皮肤刺激的可能 性。随着扰乱程度增加，皮肤刺激性也将成为一个大问题。这在目的是使活性成分渗透进 入关节组织以及由于疾病性质药物必须长期使用的局部OA治疗中尤其成问题。发明人开 发了与过去已知的组合物相比每单位剂量递送更多活性成分的方法和组合物，预计这将导 致皮肤刺激性发生率降低。
[0020] 本发明组合物采用常用于NSAID治疗的双氯芬酸钠。双氯芬酸具有四种不同的 盐，用不同溶剂配制成溶液时它们的渗透性