皮"在整篇说 明书中可互换使用。
[0084] 本文所用术语"局部制剂"一般包括可施用于皮肤或粘膜的制剂。局部制剂例如可 用于赋予患者治疗效果或赋予消费者美容效果。局部制剂可用于物质的局部和经皮给药。
[0085] 本文所用术语"局部给药"一般包括将诸如治疗活性剂等物质递送至身体皮肤或 局部区域。
[0086] 本文所用术语"透皮给药" 一般包括经皮肤给药。希望全身递送活性剂时常常采 用透皮给药，但透皮给药也适用于将活性剂递送至皮肤下层组织而全身吸收最小。
[0087] 本文所用术语"渗透促进剂"一般包括能够促进诸如活性剂等分子（例如药物）转 运进入或通过皮肤的试剂。在体内不同部位，无论是皮肤还是皮肤下面可能发生各种状况， 因而需要靶向递送化合物。例如，在骨关节炎的治疗中，将活性剂递送至相对较深的下层关 节组织可能是实现治疗效果所必需的。因此，可使用"渗透促进剂"帮助将活性剂直接递送 至皮肤或下面的组织或通过全身分布间接递送至疾病部位。渗透促进剂可以是纯物质或者 可包括不同化学物质的混合物。
[0088] 本文所用术语"有限剂量"一般包括施用有限储量的活性剂。活性剂储量随时间 消耗，使得在达到最大吸收速率后活性剂吸收速率逐渐降低。
[0089] 本文所用术语"无限剂量"一般包括施用较大储量的活性剂。储量不会随时间发 生明显消耗，从而提供在长时间连续稳态的活性剂吸收。
[0090] 本文所用术语"比较液体制剂"或"比较例"指诸如美国专利4, 575,515和 4, 652, 557中所述的制剂，其包含1. 5%双氯芬酸钠、45. 5%二甲基亚砜、11. 79%乙醇、 11. 2%丙二醇、11. 2%甘油和水。
[0091] II.凝胶制剂
[0092] 1.制剂组成
[0093] 为了提供具有改善的干燥时间、提高的透皮通量和较大的体内药动学吸收、较高 的粘度、良好的皮肤粘附性、容易铺展，同时随时间维持稳定的双氯芬酸钠凝胶制剂，本发 明人发现以下组分的有益组合出乎意料地能用于制备本发明的凝胶组合物。
[0094] 本发明提供了凝胶制剂，该制剂包含活性剂，优选非留体抗炎药或其药学上可接 受的盐。更具体说，非留体抗炎药是双氯芬酸，可以各种盐形式，包括钠盐、钾盐和二乙胺形 式存在。在优选实施方式中，采用双氯芬酸钠盐。双氯芬酸钠的用量可约为0.1%-10%， 如1、2、3、4或5% w/w。已知使用钠盐会导致水性凝胶稳定性方面的问题，因为较高的盐浓 度由于与某些增稠剂之间的相互作用可引起凝胶基质的分解。
[0095] 在另一实施方式中，本发明包含渗透促进剂。渗透促进剂可以是二甲亚砜 ("DMSO"）或其衍生物。DMSO的含量为1-70重量％，更优选25-60重量％，例如25、30、40、 45、50、55或60% w/w。优选地，本发明中使用的DMSO的浓度约为40-50% w/w，如41、42、 43、44、45、46、47、48、49 和 50%，以及所有其间的分数，例如 44、44. 5、45、45. 5、46、46. 5% 等。
[0096] 在某些实施方式中，本发明包含低级烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或它们的混合 物。在某些实施方式中，烷醇含量约为1-50% w/w。优选地，乙醇用量约为1-50% w/w，如 1、5、10、15、20、25、30、35、40、45 或 50% w/w，以及所有其间的分数。
[0097] 在某些实施方式中，本发明包含多元醇，例如二醇。合适的二醇包括乙二醇、丙二 醇、丁二醇、二丙二醇、己三醇以及它们的组合。优选地，丙二醇的用量约为1-15% w/w，如 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%￥/^以及所有其间的分数。
[0098] 在某些实施方式中，本发明包含浓度0-12% w/w的甘油（在这里也成为丙三醇）。 优选地，甘油用量在0-4 % w/w，如0、1、2、3或4 % w/w以及所有其间的分数。在一些实施方 式中，制剂中不含甘油。
[0099] 在优选实施方式中，本发明提供了一种制剂，该制剂包含双氯芬酸溶液和至少一 种用于制备凝胶的增稠剂。本发明所述的至少一种增稠剂可以是丙烯酸聚合物（例如，从 俄亥俄州克利夫兰的诺芬有限公司（Noveon Inc. of Cleveland，Ohio)购得的卡波泊尔聚 合物，诺芬（Noveon)聚卡波非和派姆伦（Pemulen)聚合物乳化剂）、丙稀酸聚合物衍生物、 纤维素聚合物、纤维素聚合物衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖或它们的混合物。优选地， 所述至少一种增稠剂是羟丙基纤维素（HPC)，用后最终粘度为10-50000厘泊（cps)。更优 选地，最终粘度为500-20000cps。
[0100] 本发明凝胶制剂可任选地包含至少一种抗氧化剂和/或一种螯合剂。
[0101] 本发明中使用的优选的抗氧化剂可选自下组：丁基化羟基甲苯（BHT)、丁基化羟 基茴香醚（BHA)、抗坏血酸亚油酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸生育酚马来酸酯、抗 坏血酸钙、类胡萝卜素、曲酸、硫代乙醇酸、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚聚醚-5、生育酚聚 醚-12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-80以及它们的混合物。
[0102] 优选的螯合剂可选自下组：乙二胺四乙酸（EDTA)、EDTA二铵、EDTA二钾、EDTA钙 二钠、HEDTA、TEA-EDTA、EDTA四钠、EDTA三钾、磷酸三钠、柠檬酸二铵、粘酸、半乳糖醛酸、葡 糖酸、葡糖醛酸、腐殖酸、环糊精、柠檬酸钾、EDTMP钾、柠檬酸钠、EDTMP钠以及它们的混合 物。
[0103] 此外，本发明局部制剂也可包含pH调节剂。在一个具体的实施方式中，pH调节剂 是碱。合适的pH调节性碱包括碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物如碱金属和碱土金属氢氧化物 以及过渡金属氢氧化物。或者，PH调节剂也可以是酸、酸式盐或它们的混合物。而且，pH调 节剂也可以是缓冲剂。合适的缓冲剂包括柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂、乙酸盐/乙酸缓冲剂、 磷酸盐/磷酸缓冲剂、甲酸盐/甲酸缓冲剂、丙酸盐/丙酸缓冲剂、乳酸盐/乳酸缓冲剂、碳 酸盐/碳酸缓冲剂、铵盐/氨缓冲剂等。PH调节剂的用量足以将组合物的pH调节至约为 pH 4.0-10.0,更优选约pH 7. 0-9. 5。在某些实施方式中，混合组分未调节的pH在8和10 之间，例如9,无需加入任何pH调节剂。
[0104] 2.凝胶制剂的特征
[0105] a)透皮通量
[0106] 如以下实施例所示，与过去所示制剂相比，本发明的双氯芬酸钠凝胶制剂具有出 乎意料有效的透皮通量率。
[0107] 因此，在一个实施方式中，本发明凝胶制剂包含非留体抗炎药和至少一种增稠剂， 根据有限剂量弗朗茨扩散池试验测定，其通量等于或大于比较液体制剂的通量。优选地，其 通量大于比较液体制剂的通量。更优选地，通量至少是比较液体制剂通量的1.5倍。换言 之，（i)包含非留体抗炎药和至少一种增稠剂的凝胶制剂的通量与（ii)比较液体制剂的通 量的比例优选大于1. 0,更优选至少约为1. 5。
[0108] 在另一个实施方式中，本发明还提供了一种双氯芬酸钠凝胶制剂，其包含双氯芬 酸溶液和至少一种增稠剂，根据有限剂量弗朗茨扩散池试验测定，其通量至少等于单独双 氯芬酸溶液的通量。优选地，双氯芬酸钠凝胶制剂的通量至少是单独双氯芬酸钠溶液的通 量的2. 0倍。更优选地，本发明提供了双氯芬酸钠凝胶制剂，其通量至少是单独双氯芬酸钠 溶液的通量的4.0倍。换言之，（i)双氯芬酸钠凝胶制剂的通量与（ii)双氯芬酸钠溶液的 通量的比例至少约为1. 0,优选至少约2. 0,更优选至少约4. 0。
[0109] 在又一个实施方式中，本发明提供了一种双氯芬酸钠凝胶制剂，其包含双氯芬 酸钠和至少一种增稠剂，根据多次有限剂量弗朗茨扩散池试验测定（在〇和6小时给予 2. 5mg/cm2)，24小时的通量至少为0· 1 μ g/hr/cm2,优选24小时的通量至少为0· 2 μ g/hr/ cm2。
[0110] b)粘度
[0111] 在另一实施方式中，本发明提供了一种凝胶制剂，其包含非留体抗炎药（NSAID) 和至少一种增稠剂，所述凝胶制剂的粘度至少为100cP。优选地，凝胶制剂的粘度至少为 500cP。更优选地，凝胶制剂粘度至少为1000cP。在其它实施方式中，粘度为5000-10, 000、 10, 000-15, 000 或 15, 000-20, 000cP。
[0112] 在又一个实施方式中，本发明提供了一种双氯芬酸凝胶制剂，其包含双氯芬酸溶 液和至少一种增稠剂，所述凝胶制剂的粘度约为1000CP，根据多次有限剂量的弗朗茨扩散 池试验测定（在0和6小时给予2. 5mg/cm2)，24小时的通量至少为0· 2 μ g/cm2/hr。
[0113] c)稳定性
[0114] 药物产品组合物的稳定性对药物开发的长度和成本、支持按规定提交申请所需的 研宄项目、以及最终的安全性和可批准性具有重要影响。
[0115] 例如，重要的是，尽可能减少由于组合物中各种成分之间的相互作用而随时间形 成的杂质和降解产物的量。这在设计成提高皮肤渗透性的组合物中尤其重要。
[0116] 因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种双氯芬酸钠凝胶制剂，室温下储存6 个月后该凝胶制剂降解小于1 %。更优选地，室温下6个月后降解率小于0. 9、0. 8、0. 7、0. 6、 0. 5、0. 4、0. 3、0. 2或小于0. 1%以及所有其间的分数。
[0117] d)干燥时间
[0118] 相对于过去所述的组合物，例如美国专利4, 575, 515和4, 652, 557中所述的组合 物（在这里被称为"比较液体制剂"或"比较例"），本发明组合物更快干燥，同时实现较高 的药物透皮通量。意外的是，较高的通量率和较快的干燥可一起实现，因为已知皮肤水合将 提高透皮通量或渗透。快速蒸发导致的皮肤干燥倾向于降低皮肤上残留药物的透皮转运。 在两肢上测定等量的两种产品，干燥时间的差异是明显的。30分钟内，本发明组合物几乎完 全干燥，却仍然存在显著量的