存在显著差异。例如，Minghetti指出，与有机 碱形成的双氯芬酸盐最适于局部应用（Minghetti等，不同运载体配制的四种双氯酚酸盐 的经皮渗透性离体研宄（Ex vivo study of trandermal permeation of four diclofenac salts from different vehicles)，Jour, of Pharm.Sci，D0I10.1002/jps. 20770(2007))〇
[0021] 其他研宄提出用微乳制剂来递送双氯芬酸钠（Kantarci等，双氯酷酸钠从新 型微乳制剂透过兔皮肤的体外渗透性（In vitro permeation of diclofenac sodium from novel microemulsion formulations through rabbit skin)， Drug Development Research，65:17-25(2005);和Sarigullu I.等，双氯芬酸钠从各种制剂透过大鼠皮肤的 经皮递送（Tansdermal delivery of diclofenac sodium through rat skin from various formulations)，APS PharmSciTech，7 (4)文章 88, E1-E7 (2006))。
[0022] 其他局部双氯芬酸组合物见述于许多专利，包括美国专利4, 543, 251，美国专利 4, 670, 254,美国专利5, 374, 661，美国专利5, 738, 869,美国专利6, 399, 093和美国专利 6, 004, 566。美国专利申请20050158348提出将各种溶剂用于凝胶制备，但也指出这些溶剂 因为皮肤刺激性所以潜力有限。该文献还指出，凝胶组合物与作用快速终结相关联，因为溶 液中的活性剂沉淀在上皮层中，限制了深层组织抗炎作用。经设计，本发明凝胶能够在深层 组织中发挥相反，即延长作用和抗炎作用。
[0023] 2.双氯芬酸的凝胶制剂
[0024] 过去的文献都没有公开本发明的组合物或其在OA治疗中的应用。相反，这些过去 的文献着重指出对于长期使用而言局部OA治疗中显著未满足的需要以及一般的经皮运输 的复杂性，其中通过改变组合物各元素或其相对比例可观察到渗透性的显著变化。
[0025] 鉴于上述内容，非常需要开发适用于OA治疗长期使用的局部NSAID。该挑战已开 发了能够将活性剂以足够浓度递送到下层组织从而长期治疗OA的优化制剂，同时降低或 尽可能减少扰乱皮肤屏障导致的不能忍受的皮肤刺激的发生率，同时提供能够导致或鼓励 患者顺应性的制剂和剂型。本发明满足了这些和其他需要。
[0026] 发明概述
[0027] 本发明克服了现有技术的缺点，提供了用于治疗骨关节炎的双氯芬酸钠凝胶制 剂，该制剂与过去所述组合物相比，具有较好的干燥时间、较高的粘度、较高的经皮通量和 较大的体内药动学吸收率。而且，本发明优选的双氯芬酸钠凝胶提供了其他优点，包括6个 月有益的稳定性，表现为粘度没有任何显著改变、低温时不发生相分离和结晶以及低杂质 含量。而且，与过去所述组合物相比，本发明凝胶制剂能够较好地粘附于皮肤、更容易铺展、 更快干燥并具有更高的体内吸收率。因此，与过去所述的制剂相比，本发明凝胶制剂提供了 将双氯芬酸钠制剂递送通过皮肤以治疗骨关节炎的较优方式。
[0028] 这样，在一个实施方式中，本发明提供了一种凝胶制剂，其包含、由或基本上由以 下组分构成：
[0029] (i)双氯芬酸钠；
[0030] (ii)DMSO ；
[0031] (ii)乙醇；
[0032] (iii)丙二醇；
[0033] (V)增稠剂；
[0034] (vi)任选的甘油；和
[0035] (vii)水。
[0036] 在另一实施方式中，本发明提供了在患有关节疼痛的对象中治疗骨关节炎的方 法，该方法包括局部给予对象的受患关节区域治疗有效量的凝胶制剂，该制剂包含、由或基 本上由以下组分构成：
[0037] (i)双氯芬酸钠；
[0038] (ii)DMSO ；
[0039] (ii)乙醇；
[0040] (iii)丙二醇；
[0041] (V)增稠剂；
[0042] (vi)任选的甘油；和
[0043] (vi)水，
[0044] 从而治疗骨关节炎。
[0045] 另一个实施方式提供了双氯芬酸钠在制备用于治疗疼痛的药物中的应用，该药物 包含一种凝胶制剂，该制剂包含、由或基本上由以下组分构成：
[0046] (i)双氯芬酸钠；
[0047] (ii)DMSO ；
[0048] (ii)乙醇；
[0049] (iii)丙二醇；
[0050] (V)增稠剂；
[0051] (vi)任选的甘油；和
[0052] (vii)水。
[0053] 在又一个实施方式中，本发明提供了 一种凝胶制剂，该制剂包含、由或基本上由以 下组分构成：双氯芬酸钠溶液和至少一种增稠剂，所述增稠剂可选自：纤维素聚合物、卡波 姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它们的混合物。
[0054] 在该实施方式的一方面，双氯芬酸钠溶液包含、由或基本上由以下组分构成：
[0055] (i)双氯芬酸钠；
[0056] (ii)DMSO ；
[0057] (ii)乙醇；
[0058] (iii)丙二醇；
[0059] (iv)任选的甘油；和
[0060] (V)水。
[0061] 在上述实施方式的一方面，增稠剂可选自：纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆 衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它们的混合物。
[0062] 在上述凝胶实施方式的一方面，双氯芬酸钠含量为1-5% w/w，如1、2、3、4或5% w/w ;DMS0含量为30-60% w/w ;乙醇含量为1-50% w/w ;丙二醇含量为1-15% w/w ;甘油含 量为0-15% w/w，增稠剂的含量使得凝胶的最终粘度为10-50000厘泊；加水至100% w/w。 另一方面，甘油含量为0-4% w/w。又一方面，不含甘油。
[0063] 在上述实施方式的另一方面，双氯芬酸钠含量为2% w/w ;DMS0含量为45. 5% w/ w ;乙醇含量为23-29% w/w ;丙二醇含量为10-12% w/w ;羟丙基纤维素（HY119)含量为 0-6% w/w;甘油含量为0-4%，加水至100% w/w。在其它方面，凝胶制剂中不含甘油。又一 方面，凝胶的最终粘度为500-5000厘泊。
[0064] 上述凝胶制剂的一个特征在于，当这种制剂应用于皮肤时，与过去描述的组合物 (例如，美国专利4, 575, 515和4, 652, 557)相比，干燥速率较快且经皮通量较高。优选实施 方式的其它特征包括双氯芬酸钠降解减少，pH 6. 0-10. 0,例如约pH9. 0的条件下，6个月的 时间内降解小于0.04%。
[0065] 在某些实施方式中，本发明凝胶制剂包含1-5%甘油，当所述凝胶制剂应用于皮肤 时，其干燥速率和透皮通量均大于比较液体制剂。在一些方面，在有限或无限剂量或这两种 情况下通过弗朗茨扩散池试验（Franz cell procedure)测定，干燥速率导致24小时后原 料残留至多50%，透皮通量比比较液体制剂高1. 5或更高。
[0066] 在其它实施方式中，凝胶制剂及其使用方法使得当制剂局部应用时在12周的时 间内提供疼痛减轻效果。在各个方面，凝胶制剂每天施用两次，疼痛可能是骨关节炎导致的 疼痛。
[0067] 通读下面的【附图说明】和发明详述，这些和其他目的、实施方式和优点将变得更加 显而易见。
[0068] 附图简要说明
[0069] 图1是HEC和PVP凝胶通量率的直方图。弗朗茨扩散池中每个扩散池给予15毫 克。
[0070] 图2是用卡波泊尔（Carbopol)981和阿尔特茨（Ultrez) 10制备的凝胶的通量率 的直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池200 μ 1。
[0071] 图3是卡波泊尔971和卡波泊尔981凝胶的通量率的直方图。弗朗茨扩散池的剂 量为每个扩散池50 μ 1。
[0072] 图4是各种凝胶和比较液体制剂的通量率的直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个 扩散池10 _克。
[0073] 图5是各种凝胶和比较液体制剂的pH对通量率的影响的直方图。弗朗茨扩散池 的剂量为每个扩散池7毫克。
[0074] 图6是各种凝胶的通量率直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池 7毫克。
[0075] 图7是各种双氯酚酸制剂的通量率的直方图。比较液体制剂（1. 5 %双氯芬酸钠） 的剂量为每个扩散池20毫克，索拉雷茨(Solaraze)? (市售3%双氯芬酸钠凝胶）的剂量为 每个扩散池10毫克，本发明制剂F14/2的剂量为每个扩散池15毫克。在此剂量下，所有扩 散池给予等量的双氯芬酸钠。
[0076] 图8是多剂量试验中通量率的直方图。在0、4、8和12小时，比较液体制剂的剂量 为每个扩散池〇. 9毫克。0和6小时，本发明制剂F14/2的剂量为每个扩散池1. 5毫克。
[0077] 图9是各种双氯酚酸制剂的通量率的直方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池 20晕克。
[0078] 图10是从Baboota等所述凝胶和本发明凝胶获得的双氯酚酸通量率的数据的直 方图。弗朗茨扩散池的剂量为每个扩散池4毫克。
[0079] 图11是三种双氯芬酸钠凝胶制剂和一种双氯芬酸钠液体制剂随时间的干燥曲 线。
[0080] 图12显示了给予液体或凝胶制剂后双氯芬酸钠的体内稳态血浆浓度。
[0081] 发明详述
[0082] I.定义
[0083] 本文所用术语"透皮"一般包括通过皮肤的过程。术语"透皮"和"经