专利名称：具有提高的溶解度特征的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含相对高浓度的提高溶解度的聚合物(例如，聚醚聚合物、聚乙烯聚合物或其组合)用于提供提高的一种或多种治疗剂的溶解度的药物组合物(例如，眼用组合物)。更具体地，本发明涉及包含相对高浓度的诸如聚乙二醇的提高溶解度的聚合物用于提供提高的一种或多种治疗剂的溶解度的多剂量局部含水眼用组合物。
背景技术：
通常，在水中表现出低的溶解度的治疗剂对制药工业而言是存在问题的，尤其当形成含水眼用组合物时。能被溶于含水组合物的治疗剂的浓度能至少部分决定组合物在提供期望的治疗效果方面的能力。因此，能被溶解的治疗剂的量还能至少部分决定眼用组合物或其它药物组合物的给药量和/或频率。因为向眼睛递送组合物相对不方便，特别期望保持眼用组合物相对低的给药频率。例如，眼用组合物(例如，眼药水)的局部应用难于给予，特别对于老年人，其原因是它们常要求高度的手灵巧度并且还因为难于确定眼药水是否完全递送至眼角膜。如果这样的给药必须在公共场所中发生则这种局部应用还能引发对于个体给药不期望的关注或者可能要求个体从活动中花费时间寻找私人场所以提供给药。因此，包含较高溶解浓度的治疗剂的组合物的低频率给药常为优选的。
能简单地通过向眼用组合物提供许多已知表面活性剂或提高溶解度的试剂之一以允许足够浓度的治疗剂在其中溶解从而解决许多溶解度问题。然而，治疗剂的类型、治疗剂的期望浓度或其它因素能产生不能简单地通过使用表面活性剂解决的溶解度问题或者它们可能需要使用不期望高浓度的表面活性剂。寻找这类溶解度问题的解决方案可能存在严峻的问题。对于眼用和其它药物组合物，组合物的配方设计者不仅需要解决溶解度问题，而且通常还需要解决可能试图导致提高治疗剂浓度的许多其它问题。作为一个实例，当使用高浓度的治疗剂时治疗剂的稳定性可能变得更严重。大量的不稳定治疗剂通常导致大量不期望的降解产物。作为另一实例，使用大量的溶解度试剂(solubility agent)可能引起与水相的不相容性从而导致不稳定产物。此外并且尤其对于眼用组合物，使用大量的溶解度试剂可能产生刺激眼睛的滴眼液。鉴于以上情况，特别期望提供允许相对不溶的治疗剂较高浓度的溶解度同时避免通常与这种努力有关的其它缺点的药物组合物，特别是眼用组合物。发明概述因此，本发明涉及包含治疗剂、提高溶解度的聚合物和水的多剂量含水药物组合物。该治疗剂通常在水中表现出相对低的溶解度。所述治疗剂存在并溶于所述组合物中的浓度比所述治疗剂以最大溶解度单独在水中的所述治疗剂浓度大至少100%。提高溶解度的聚合物以至少5w/v%但不大于50w/v%的浓度存在于组合物中。提高溶解度的聚合物通常选自聚醚聚合物、聚乙烯聚合物或其组合。组合物还通常包含至少50w/v%的水和优选足够量的水以达到治疗剂和/或提高溶解度的聚合物的期望浓度。在优选的实施方案中，提高溶解度的聚合物包含聚乙二醇并且优选包含至少90%重量比的聚乙二醇。当包含聚乙二醇时，优选具有至少4000但不大于8000的数均分子量且甚至更优选具有至少5000但不大于7000的数均分子量。优选的治疗剂是抗过敏药物。非常优选的治疗剂是奥洛他定。组合物可能还包含选自抗氧化剂、还原剂或其组合的稳定剂。优选的稳定剂能选自硫代硫酸钠、硼氢化钠、丙酮酸钠及其组合。在非常优选的实施方案中，组合物为多剂量眼用组合物。因此，可将组合物置于滴眼器内。本发明还涉及向眼睛给予眼用组合物的方法。所述方法通常包括将上述组合物应用于眼球表面。更优选地，所述方法包括将上述组合物从滴眼器以一种或多种滴眼剂应用于眼球表面。附图简述
图1是显示根据本发明的方面相对于不同分子量的聚乙二醇的浓度的奥洛他定的溶解度的曲线图。发明详述
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本发明旨在提供具有相对闻浓度的治疗剂和相对闻浓度的聚合的溶解度提闻剂的药物组合物同时避免另外通常由如此高的浓度导致的问题。组合物可为耳用组合物或鼻用组合物；然而，其优选为眼用组合物。该治疗剂通常为在水中具有相对低的溶解度的试齐U，特别是在生理PH下，其对于本发明被认为是6.5至7.5。本发明还可提供提高的稳定性的治疗剂。除非另外规定，针对本发明的眼用组合物的成分提供的百分比为重量/体积(w/v)百分比。本发明的治疗剂能包含一种或多种不同的化学实体。此外，本发明的治疗剂通常是在水中表现出相对低的溶解度的治疗剂。因此，治疗剂通常具有大于0.1，更优选大于
0.4，更优选大于0.6且甚至可能大于1.0或甚至大于1.5的log D0如本文使用的，log D是在各个两相，辛醇相和水相中所有形式的治疗剂(电离的加未电离的)浓度的比例总和。为了测定分配系数，将水相的PH缓冲至7.4使得pH不因化合物的引入而显著变动。将在一种溶剂中溶质各种形式的浓度的总和与它在其它溶剂中的形式的浓度的总和的比值的对数称为Log D:log D0ct7wat=1g ([溶质]辛醇/ ([溶质]电离水+ [溶质]中性水))可能适用于本发明组合物的试剂包括抗-VEGF抗体(即，贝伐单抗或兰尼单抗)；VEGF trap ；siRNA分子或其混合物，以表I中具有小于200nM的IC5tl值的酪氨酸激酶受体中的至少两种为靶向；糖皮质激素(即，地塞米松、氟米龙、甲羟松、倍他米松、去炎松、曲安奈德、强的松、泼尼松龙、氢化可的松、利美索龙及其药物可接受的盐，泼尼卡酯、地夫可特、卤米松、替可的松、泼尼立定(21- 二乙基氨基乙酸酯)、泼尼松龙戊酸酯、帕拉米松、甲基强的松龙、甲泼尼松、马泼尼酮、异氟泼尼松、醋酸卤泼尼松、哈西奈德、福莫可他、氟氢缩松、氟泼尼龙、醋酸氟泼尼定、醋酸氟培龙、氟可龙、氟可丁丁酯、醋酸氟轻松、氟轻松、氟尼缩松、氟甲松、氟氢可的松、fluclorinide、甘草次酸、二氟泼尼酯、二氟可龙、双醋二氟拉松、去轻米松(去轻米松(desoxymethasone))、地奈德、地西龙、可的伐唑、皮质酮、可的松、氯泼尼醇、氯可托龙、氯倍他松、氯倍他索、氯泼尼松、咖啡醇、布地奈德、倍氯米松、安西奈德、别孕烷缩丙酮、阿氯米松、21-乙酰氧孕烯醇酮、曲拉缩松、醋酸二氟拉松、脱酰可的伐唑、RU-26988、布地奈德和脱酰可的伐唑氧杂环丁烷酮)；萘并氢醌抗生素(即，利福霉素)。在非常优选的实施方案中，治疗剂包含肥大细胞稳定剂、抗组胺剂或二者的眼用抗过敏药物。最优选的抗过敏药物是奥洛他定，如本文所指的其包含诸如奥洛他定的盐的具有奥洛他定的任何化学实体。特别优选的是奥洛他定盐酸盐。因此，在优选的实施方案中，治疗剂基本上由或完全由奥洛他定组成。发现本发明特别适用于形成具有高浓度的眼用抗过敏药物的组合物。这种组合物是特别期望的，这是因为，当以相对高的浓度每日给药一次时，这类药物特别是奥洛他定对眼睛过敏能表现出早期和晚期功效。治疗剂通常以至少0.1w/v%，更通常至少0.25w/v%，仍更通常至少0.3w/v%且甚至可能至少0.35w/v%或甚至至少0.5w/v%的溶解浓度存在于组合物中。治疗剂还通常以不大于4.0w/v%且更通常不大于2.0w/v%的溶解浓度存在于组合物中。如本文使用的，溶解浓度是指组合物中实际上溶解的药物的浓度。对于治疗剂来说，其存在并溶于组合物中的浓度比所述治疗剂以最大溶解度单独在水中的所述治疗剂浓度还典型地大至少50%，更通常大至少100%且甚至更通常大至少150%或甚至200%。因此，对于单独在纯净水中的溶解的试剂的最大浓度为1.0w/v%的试剂来说，当在纯净水中使本发明的组合物达到与包含最大浓度的溶解试剂的溶液相同的PH(例如，通过使用HCl或NaOH)时，所述试剂存在于本发明的组合物中溶解的浓度能至少大50%(即，1.5w/v%或更高)或至少大100%(即，2.0w/v%或更多)或至少大200%(即，3.0w/v%或更多)。通常，在7.0的pH值、环境压力和25° C的温度下，本发明的治疗剂在水中的溶解度为不大于约0.5%，更通常不大于约0.3%且甚至可能不大于约0.22%或甚至不大于约0.2%。提高溶解度的聚合试剂能 包含一种、两种或更多聚合物。聚乙烯聚合物、聚醚聚合物或其组合特别适用于本发明。在相对高的浓度下，这些聚合物能显著有助于溶解治疗剂。提高溶解度的聚合试剂可由或基 本上由聚乙烯聚合物组成但优选包含大量的聚醚聚合物。在一个优选的实施方案中，提高溶解度的聚合试剂由或基本上由聚醚聚合物组成。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是特别优选的聚乙烯聚合物。PVP能有助于溶解治疗剂和/或稳定治疗剂，特别当治疗剂在奥洛他定中时。因此，本发明组合物的聚乙烯聚合物能由或基本上由PVP组成。聚乙烯吡咯烷酮是已知的聚合物并可以不同等级和许多分子量而从各种来源商购。例如，可从国际特种产品(Wayne，N.J.)获得许多等级的聚乙烯吡咯烷酮:Piasdone c-15 (重均 MW=8K)、K-26/28 (重均 MW=30K)、K_29/32 (重均 MW=58K)、K_30 (重均MW=50K)和K-90(重均MW=1300K)。此外，可从BASF公司以Kollidon商标名称获得聚乙烯吡咯烷酮。如本文使用的，“聚乙烯吡咯烷酮”包括乙烯基吡咯烷酮的均聚物以及乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物称为“共聚维酮(copovidone) ”并可从BASF公司以Kollidon VA64形式商购。本发明组合物中包含的聚乙烯吡咯烷酮成分具有5000-1，600, 000的重均分子量。最优选的是具有50，000-60, 000的重均分子量的聚乙烯吡咯烷酮。通常，本发明组合物中包含的聚乙烯吡咯烷酮的量为0.1%-3%，优选为0.2%-2%且最优选为1.5%-2%。有利地，PVP能对治疗剂具有稳定作用以及增溶作用。这对奥洛他定的情况特别明显。
聚乙二醇(PEG)对于本发明是特别优选的聚醚聚合物。因此，本发明组合物的聚醚聚合物能由或基本上由PEG组成。与PVP相同，PEG是可从许多不同来源获得的已知聚合物并能具有许多不同的分子量。如本文使用的，聚乙二醇能包括PEG的均聚物和包含PEG的共聚物。在优选的实施方案中，PEG是至少90%重量比，更通常至少97%重量比且甚至可能全部是PEG的均聚物。组合物中PEG的浓度通常为至少5w/v%，更通常至少10w/v%，甚至更通常至少15 八％且甚至可能至少20w/v%或甚至至少25w/v%。组合物中PEG的浓度通常不大于50w/v%且甚至更通常不大于40w/v%或甚至不大于30w/v%。已经发现，由于在组合物中能使用相对大的浓度的PEG，因此所述PEG的分子量在制备期望的眼用组合物中能为非常重要的。如果PEG的分子量太低，则PEG的相对高的浓度能提高组合物的重量摩尔渗透浓度达到能刺激眼睛的水平。因此，PEG的分子量通常为至少1000，更通常至少3000且甚至更通常至少4000或甚至至少5000。如果PEG的分子量太高，则组合物可能变得太粘并且不易于分散。因此，PEG的分子量通常不大于12000，更通常不大于9000且仍更通常不大于8000或甚至不大于7000。如本文使用的，PEG的分子量被认为是数均分子量。有利地，已经发现，能使用相对高的量的PEG而不牺牲舒适度，特别是眼睛舒适度。尽管不需要另外具体规定，但根据组合物中的治疗剂，对于本发明的眼用组合物，其优选包含稳定剂。能包含本领域已知的许多稳定剂。合适的实例包括但不限于抗氧化剂、还原剂、氧化剂、自由基清除剂、其任何组合等。通常，当使用时，根据其类型稳定剂能以至少0.000Iw/v%且最优选至少0.001界八％且甚至可能至少0.1w/V1MlI通常不大于IOw/v%,更通常不大于lw/v%且甚至可能不大于0.5w/v%的浓度存在于组合物中。当结合本发明使用时，除了上述稳定剂之外或作为上述稳定剂的替代，发现其它稳定剂与奥洛他定一起特别有用。通常那些稳定剂为抗氧化剂或还原剂。用于结合奥洛他定试剂的非常优选的抗氧化剂的实例为硫代硫酸钠、丙酮酸钠或其组合。适用于结合奥洛他定的合适的还原剂的实例为硼氢化钠。还预期的是根据本发明可以使用这些指定抗氧化剂或指定还原剂的任何组合。尽管发现这些特殊的抗氧化剂和还原剂特别适用于结合奥洛他定，但预期还可结合其它治疗剂使用它们。当将抗氧化剂、还原剂或其组合用作稳定剂时，稳定剂能以至少0.0OOlw/v%且更优选至少0.005w/v%且甚至可能至少0.01界八％但通常不大于Iw/v%,更通常不大于0.1w/v%且甚至可能不大于0.05w/v%的浓度存在于组合物中。对于局部应用，本发明的组合物通常包含抗菌剂。潜在的抗菌剂包括但不限于过氧化氢、诸如苯扎氯铵的含氯的防腐剂、双胍类、聚合季铵化合物或其它。本发明的组合物和/或载体载体还能包含诸如硼酸盐/多元醇复合体系的抗菌缓冲体系。潜在合适体系的实例在第6，143，799号美国专利中进行讨论，其通过引用并入本文用于所有目的。如本文使用的，术语“硼酸盐”应该是指硼酸、硼酸的盐、硼酸盐衍生物和其它药物可接受的硼酸盐或其组合。最合适的是:硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰及其它这类硼酸盐。硼酸盐与诸如丙三醇、丙二醇、山梨醇和甘露醇的多元醇相互作用以形成硼酸盐多元醇复合物。这类复合物的类型和比例取决于彼此不处于反式构型的邻近碳原子上的多元醇的OH基团的数量。应当理解，成分多元醇和硼酸盐的重量/体积百分比包括不论是否作为复合物部分的那些量。如本文使用的，术语“多元醇”包括在两个彼此不处于反式构型的邻近碳原子的各自上具有至少一个羟基的任何化合物。多元醇能为线性或环状的、取代或未取代的或其混合物，只要生成的复合物可溶于水并且为药物可接受的。这种化合物的实例包括:糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇为糖、糖醇和糖酸，包括但不限于:甘露醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇。在一个实施方案中，硼酸盐/多元醇体系的多元醇为至少70%重量比，更特别为至少90%重量比，基本上全部或全部是甘露醇、山梨醇或其组合。当使用时，硼酸盐/多元醇复合物抗菌缓冲体系(S卩，添加至多元醇的浓度的硼酸盐的浓度)通常为组合物、载体或二者的至少0.03w/v%，更通常至少0.2w/v%且甚至可能至少0.5w/v%。当使用时，硼酸盐/多元醇复合物抗菌缓冲体系通常小于载体、组合物或二者的5.0w/v%,更通常小于2.0 八％且甚至可能小于1.lw/v%。通常以无菌水溶液形式配制本发明的组合物。还配制本发明的组合物以与眼睛和/或预采用该组合物进行治疗的其它组织相容。配制意图直接应用于眼睛的眼用组合物以具有与眼睛相容的PH值和重量摩尔渗透浓度。还预期组合物能为悬浮液或其它类型的溶液。此外，能在滴眼器内包含意图直接应用于眼睛的眼用组合物以便每次给药使用可向眼球表面应用一滴或多滴。组合物通常具有4至9，优选5.5至8.5，且最优选5.5至8.0的pH值。特别期望的pH值范围为6.0至7.8且更具体为6.2至7.7。当使用布氏粘度计CPE_52@60rpm和25。C的温度测量组合物的粘度时，组合物还具有通常不大于150cps，更通常不大于SOcps且甚至更通常不大于70cps的粘度。此外，组合物通常具有至少200毫渗摩尔每千克(mOsm/kg),更通常至少250m0sm/kg且甚至更通常至少275m0sm/kg但通常不大于400m0sm/kg,更通常不大于350m0sm/kg且甚至更通常不大于mOsm/kg的重量摩尔渗透浓度。除了上述成分之外，预期的是可在本发明的组合物或载体中使用多种另外的或替代的成分。可包含其它另外的治疗剂、抗菌剂、悬浮剂等。可能用于组合物或载体的其它示例性成分包括但不限于渗透剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合等。水将构成大部分的水溶液，例如从下列实施例中其变得明显。盐酸、氢氧化钠或其它酸或碱可用于调节pH。对于本发明的组合物或载体通常优选的是具有足够的抗菌活性以使它们满足某些防腐功效要求，特别是USP防腐功效要求和/或欧洲药典B和/或欧洲药典A。在下列表中阐述美国和其它国家/地区中的多剂量眼用溶液的防腐功效标准:防腐功效试验(“P ET”)标准(微生物接种体随时间的Log级减少
权利要求
1.多剂量含水药物组合物，其包含: 在水中溶解度相对低的治疗剂，其中所述治疗剂存在并溶于所述组合物中的浓度比所述治疗剂以最大溶解度单独在水中的所述治疗剂浓度大至少100% ； 提高溶解度的聚合物，其以至少5 八％但不大于50w/v%的浓度存在于所述组合物中，其中所述提高溶解度的聚合物选自聚醚聚合物、聚乙烯聚合物或其组合；以及至少50w/v%的水。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述提高溶解度的聚合物包含聚乙二醇。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述提高溶解度的聚合物包含至少90%重量比的聚乙二醇。
4.如权利要求2或3所述的组合物，其中所述聚乙二醇的数均分子量为至少4000但不大于8000。
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述治疗剂溶解在所述组合物中的浓度比所述治疗剂以最大溶解度单独在水中的所述治疗剂浓度至少大200%。
6.如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其还包含选自抗氧化剂、还原剂或其组合的稳定剂。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述稳定剂选自硫代硫酸钠、硼氢化钠、丙酮酸钠及其组合。
8.如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物满足欧洲药典A、欧洲药典B或二者。
9.如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物是置于滴眼器内的多剂量眼用组合物。
10.如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物的重量摩尔渗透浓度为至少200毫渗摩尔每千克(mOsm/kg)但不大于400m0sm/kg。
11.多剂量含水眼用组合物，其包含: 在水中溶解度相对低的治疗剂，其中所述治疗剂存在并溶于所述组合物中的浓度比所述治疗剂以最大溶解度单独在水中的所述治疗剂浓度大至少150% ； 提高溶解度的聚合物，其以至少lOw/VMS不大于50w/v%的浓度存在于所述组合物中，其中所述提高溶解度的聚合物包含聚乙二醇并且所述聚乙二醇的数均分子量为至少5000但不大于7000 ； 抗氧化剂或还原剂，其选自丙酮酸钠、硼氢化钠和硫代硫酸钠的；以及 至少50w/v%的水。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述组合物置于滴眼器内。
13.如权利要求11或12所述的组合物，其中所述组合物满足欧洲药典A、欧洲药典B或二者。
14.向眼睛给予眼用组合物的方法，其包括: 将权利要求11或12所述的组合物应用于眼球表面。
15.向眼睛给予眼用组合物的方法，其包括: 将权利要求12所述的组合物从滴眼器以一种或多种滴眼剂应用于眼球表面。
全文摘要
公开了包含相对高浓度的提高溶解度的聚合物提高溶解度的聚合物(例如，聚醚聚合物、聚乙烯聚合物或其组合)用于提供提高的一种或多种治疗剂的溶解度的药物组合物，特别是眼用组合物。在优选的实施方案中，所述组合物是包含相对高浓度的提高溶解度的聚合物(例如，聚醚聚合物、聚乙烯聚合物或其组合)用于提供提高的一种或多种治疗剂的溶解度的多剂量局部含水眼用组合物。
文档编号A61K47/32GK103140215SQ201180035041
公开日2013年6月5日 申请日期2011年7月20日 优先权日2010年7月21日
发明者马苏德·A·超函, 马莱·戈斯, 韦斯利·维新·韩, 林威宇, 文森特·努耶恩 申请人:爱尔康研究有限公司