一种美普他酚杂质d的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及美普他酪杂质D的制备。
【背景技术】
[0002] 盐酸美普他酪是一种新型强效镇痛药，是阿片/U受体的选择性激动剂，目前临 床使用的镇痛药大多伴有成癒性，相比之下，美普他酪的副作用小，是吗啡、杜冷下、曲马多 等理想的替代产品。
[0003] 英国药典BP2013盐酸美普他酪质量标准中规定了 5项杂质，杂质D是其中一个重 要杂质，但目前无相关资料报道杂质D的合成。对盐酸美普他酪进行质量分析必须要有合 格的杂质D对照品，其结构如式I所示：
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种美普他酪杂质D的制备方法，为盐酸美普他酪的质量控 制提供合格的对照品。
[0005] 本发明的技术方案是一种美普他酪杂质D的制备方法，合成路线如下：
更为详细的，一种美普他酪杂质D的制备方法，依次经过如下反应步骤： 第一步W间漠苯乙酬、升华硫、吗啡嘟为起始原料，在加热回流条件下反应，再经混合 酸水解，制备间漠苯乙酸：
第二步化合物2在缚酸剂、缩合剂存在下，室溫条件下与4-甲氨基下酸甲醋盐酸盐反 应制备N-甲基-N-(3-甲氧幾基）-丙基-3-漠苯乙酷胺(化合物3):
第Ξ步化合物3在强碱存在下，通过自身环化，制备1-甲基-3-(3-漠苯基）-六 氨-1H-氮杂-2,4-二酬(化合物4):
第四步化合物4在强碱条件下，与舰乙烧进行烷基化反应，制备1-甲基-3-乙 基-3-(3-漠苯基）-六氨-1H-氮杂-2,4-二酬(化合物5):
第五步化合物5与水合阱、氨氧化钟进行Wolff-Kishner-Huang反应，将酬幾基还 原：
第六步化合物6在还原剂作用下，将内酷胺还原成环胺7 :
第屯步W化合物7和美普他酪为原料，在无水碳酸钟存在条件下，通过舰化亚铜催 化，制得美普他酪杂质D:
根据本发明，优选的，第一步反应所用混合酸为一种有机酸和一种无机酸的混合物，有 机酸优选乙酸，无机酸优选浓硫酸，混合酸优选乙酸/浓硫酸。
[0006] 根据本发明，优选的，第一步反应混合酸水解在回流条件下进行，水解时间优选 4~她。
[0007] 根据本发明，优选的，第二步反应所用溶剂优选二氯甲烧，缚酸剂优选Ξ乙胺，缩 合剂优选幾基二咪挫。
[0008] 根据本发明，优选的，第Ξ步反应所用溶剂优选四氨巧喃，所述强碱优选NaH。
[0009] 根据本发明，优选的，第四步反应所用溶剂优选叔下醇，所述强碱优选叔下醇钟， 反应溫度优选30~50°C，反应时间优选4~她。
[0010] 根据本发明，第五步Wolff-Kishner-Huang反应分两步进行，优选的，成腺反应溫 度为130~160。反应时间为3~6h;分解反应溫度为190~240。反应时间为6~lOh。
[0011] 根据本发明，优选的，第六步反应溶剂优选四氨巧喃，还原剂优选氨化侣裡，还原 剂加入后，反应在回流条件下进行。
[0012] 根据本发明，第屯步反应在氮气保护条件下进行，反应结束后，通过柱层析分离的 方法获得高纯度的美普他酪杂质D。
[0013] 本发明的有益效果是为美普他酪的质量控制提供了符合要求的杂质对照品。
[0014]
【具体实施方式】： 为更好的理解本
【发明内容】
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于 此。
[001引 实施例1 第一步3-漠苯乙酸（2)的制备 在1000ml的Ξ口瓶中加入24g升华硫（0. 75mol)，100g3-漠苯乙酬（0. 5mol)和65. 4g(0. 75mol)吗嘟，揽拌回流14小时。降溫至20~30°C，揽拌加入由260ml冰醋酸、75ml蒸馈 水和52ml浓硫酸配成的混酸溶液，继续回流6小时。将反应混合物倾入冰水中，揽拌至黄褐 色的固体析出，过滤。固体用300ml20%的氨氧化钢水溶液溶解，过滤。滤液置于冰浴下， 2mol/L的盐酸调节抑=1~2,析晶，过滤，60°C干燥得99. 2g黄色固体2,收率92. 3%。
[001引第二步N-甲基-N-(3-甲氧幾基）-丙基-3-漠苯乙酷胺（3)的制备 向SOOmlS口瓶中加入 50g(0. 23mol) 2,250ml二氯甲烧和 49g(0. 30mol)幾基二咪 挫和70.6g(0. 70mol)S乙胺，揽拌比，然后加入78g(0. 47mol)4-甲氨基下酸盐酸盐。加 料完毕，20~30°C下揽拌反应3小时。加入250ml饱和胞20)3溶液，揽拌5min，分液，有机层 加入250ml水，揽拌5min，分液，有机层再加入250ml饱和化C1溶液，揽拌5min，分液，将有 机层用无水Na2S04干燥过夜，过滤，浓缩，得71. 3g黄色油状物3,收率93. 5%。
[0017] 第二步1-甲基-3-(3-漠苯基）-六氨-1//·氮杂-2、4-二酬（4)的制备 向lOOOmlS口瓶中加入71g(0. 22mol)3、350ml四氨巧喃，揽拌，分批加入10. 4g(0. 43mol)钢氨，加料完毕，将体系升溫至回流，反应2小时。浓缩，将四氨巧喃蒸除，加入 200ml水，揽拌溶清。用浓盐酸将抑调节至1~2,析出固体。固体过滤，150ml乙酸乙醋打 浆lOmin，抽滤，得淡黄色固体4,固体60°C烘干得54. 9g淡黄色固体4,收率85. 7%。
[001引第四步1-甲基-3-乙基-3-(3-漠苯基）-六氨-1沪氮杂-2、4-二酬（5)的制备 向 500mlΞ口瓶中加入 30g(0. 10mol)4,300ml叔下醇和 22. 7g(0. 20mol)叔下醇钟， 升溫至40°C，揽拌溶清，加入27. 5g(0. 18mol)舰乙烧，在40°C下揽拌反应6小时。将叔下 醇蒸除，加200ml乙酸乙醋和200ml水，揽拌5min，分液，水层再用100ml乙酸乙醋萃取一 次，合并有机层。有机层用饱和化C1溶液洗涂一次，无水Na2S04干燥过夜。过滤，滤液浓 缩，得黄色油状物。经柱层析提纯得17.8g白色粉末状固体5,收率54. 3%。
[0019] 第五步1-甲基-3-乙基-3-(3-漠苯基）-六氨-1沪氮杂-4-酬（6)的制备 向lOOOmlS口瓶中加入 25g(0. 08mol)和 650ml-缩二乙二醇，加入 174g(2. 9mol) 85%的水合阱，升溫至140°C，反应4小时，HPLC监控无原料剩余。减压蒸馈将未反应完的 水合阱和水蒸除，加入112.2g氨氧化钟（2mol)，升溫至210°C，反应7小时。降至室溫，加 600ml冰水和300ml二氯甲烧，揽拌后分液，有机层用100ml饱和化C1溶液洗一次，无水硫 酸钢干燥过夜。过滤，将二氯甲烧蒸除，得黄色油状物。经柱层析提纯得11.2g类白色粉末 状固体6,收率46. 7%。
[0020] 第六步1-甲基-3-乙基-3-(3-漠苯基）-六氨-1//·氮杂（7)的制备 向500mlΞ口瓶中加入150ml四氨巧喃和lOg(0. 035mol)6,揽拌至溶清。分批缓慢 加入2. 7g(0.07mol)氨化侣裡，加热至回流，反应4小时。降至室溫，揽拌下向体系中加入 50ml15%水的四氨巧喃溶液，然后加入50ml15%氨氧化钢溶液，再加入50ml水。减压蒸除 四氨巧喃，水层用100ml二氯甲烧萃取。将有机层用100ml饱和化C1溶液洗一次，无水硫 酸钢干燥过夜。过滤，蒸除二氯甲烧，得7.5g淡黄色油状液体7,收率79%。
[0021] 第屯步美普他酪杂质D的制备 向 250mlS口 瓶中依次加入8. 2g(0. 028mol)7、100mlN'N-二甲基甲酯胺、12. 9g(0. 055mol)美普他酪、2.Ig(0.Ollmol)舰化亚铜和9. 55g(0. 069mol)碳酸钟。氮气 置换Ξ次，氮气保护下升溫至回流，反应化。降至室溫，加水100ml，加二氯甲烧100ml， 揽拌5min，分液。将有机层浓缩，得黄褐色油状物。经柱层析提纯，制得7. 9g美普他酪 杂质D，收率 63.8%。ESI-MS:449. 37[M+田+。iH-NMR化00MHz,DMS0)《：7. 31(2H,心 /=7.8Hz,H-Ar)、7. 07 (2H,d,方7.8Hz,H-Ar)、6. 89(2H,S,H-Ar)、6. 82 (2H,dd, /=7.細z,H-Ar)、2. 72 (4H,dd,方 13.8Hz,-邸2-)、2. 22 化H,s,-邸3)、1.96 (4H,q, t7.2Hz，-CH2-)、1.59(16H,m,-邸2-)、0. 52 (細，t,t7. 2Hz,邸3)。
【主权项】
1. 一种式I所示美普他酚杂质D的制备方法，其特征在于，依次经过下列反应步骤：第一步以间溴苯乙酮、升华硫、吗啡啉为起始原料，先在加热回流条件下反应，再经混 合酸水解，制备间溴苯乙酸：第二步间溴苯乙酸在缚酸剂、缩合剂存在下，与4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐反应制备 化合物3 :第三步化合物3在强碱条件下，通过环化得到化合物4 :第四步化合物4在强碱条件下，与碘乙烷进行烷基化反应，制备化合物5 :第五步化合物5与水合肼、氢氧化钾发生WolfT-Kishner-Huang反应，将酮羰基还原 得到化合物6 :第六步化合物6在还原剂作用下，将内酰胺还原成环胺7 :第七步化合物7与美普他酚在无水碳酸钾存在下，通过碘化亚铜催化，得到美普他酚 杂质D :2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步所述混合酸为一种有机酸和 一种无机酸的混合物，有机酸优选乙酸，无机酸优选浓硫酸。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步所述缚酸剂优选三乙胺，缩合 剂优选羰基二咪唑。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步所述强碱优选NaH。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第四步所用的溶剂优选叔丁醇，所述 强碱优选叔丁醇钾。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第五步所述的Wolff-Kishner-Huang 反应分两步进行，成腙反应温度为130~160°C，反应时间为3~6h;分解反应温度为 190~240°C，反应时间为 6~10h。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第六步所用溶剂优选四氢呋喃，所述 还原剂优选氢化铝锂。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第七步反应在氮气保护条件下进行， 所用溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第七步是通过柱层析分离的方法获 得高纯度的美普他酚杂质D。
【专利摘要】本发明涉及盐酸美普他酚杂质D的制备方法，以间溴苯乙酮为底物，经过羧酸化、酰胺化、自身环化、烷基化、酮羰基还原、内酰胺还原、醚化7步反应制得该杂质D，粗品经柱层析分离即可得到高纯度、符合要求的杂质对照品。
【IPC分类】C07D223/04
【公开号】CN105348195
【申请号】CN201510635463
【发明人】刘庆春, 陈会来, 孙建, 王化冰, 孟存智, 宋高峰
【申请人】威海迪素制药有限公司, 威海迪嘉制药有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年9月30日