一种美普他酚杂质c的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及美普他酪杂质C的制备。
【背景技术】
[0002] 盐酸美普他酪是一种新型强效镇痛药，是阿片/U受体的选择性激动剂，目前临 床使用的镇痛药大多伴有成癒性，相比之下，美普他酪的副作用小，是吗啡、杜冷下、曲马多 等理想的替代产品。
[0003] 英国药典BP2013盐酸美普他酪质量标准中规定了 5项杂质，杂质C是其中一个重 要杂质，但目前无相关资料报道杂质C的合成。对盐酸美普他酪进行质量分析必须要有合 格的杂质C对照品，其结构如式I所示：
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种美普他酪杂质C的制备方法。
[0005] 本发明的技术方案是一种美普他酪杂质C的制备方法，其特征在于，化合物A与化 合物B在Pd催化剂和碱的作用下，通过偶联反应得到联苯化合物IV，化合物IV再经脱除酪 径基保护基R得到该杂质C:
其中，Ri选自S氣甲横酷氧基、棚氧基； Rz选自面素、棚氧基； R选自烷基、烷基或芳香基取代的酷基、甲横酷基；且Ri与R2不相同。
[0006] 根据本发明，偶联反应所用的Pd催化剂优选Pd(P化3) 4或Pd(化Pf) 2〇2。
[0007] 根据本发明，为了使偶联反应更好地进行，反应体系中需要加入碱，碱选自憐酸 钟、醋酸钟、碳酸钟，优选憐酸钟。
[0008] 根据本发明，优选的，偶联反应溶剂选自二甲基亚讽、N，N-二甲基甲酯胺或二氧六 环中的一种。
[0009]根据本发明，优选的，偶联反应在惰性气体保护下进行，例如氮气。
[0010] 根据本发明，优选的，偶联反应溫度控制在80-100°C，反应时间W4化为宜。
[0011] 根据本发明，当R取烷基或芳香基取代的酷基或甲横酷基时，脱除R的反应可W在 乙醇和水的混合溶剂中进行，在化OH作用下水解；当R取烷基时，酸性下可W脱除R。
[0012] 根据本发明，脱除保护基R所得粗品经过柱层析分离，可W获得高纯度的杂质C。
[0013] 上述反应所用原料化合物A、化合物B可WW盐酸美普他酪为原料，通过一系列化 学反应制得。
[0014] 当化合物A结构为式V或式II所示时，其制备如下：
(1) 盐酸美普他酪与=氣甲横酸酢反应，制备化合物V; (2) Pd催化剂作用下，化合物V与联棚酸频那醇醋反应制备化合物II。
[001引根据本发明，优选的，步骤（2)中Pd催化剂选自PcKP化3) 4或Pd(化Pf) 202。
[0016] 根据本发明，优选的，步骤（2)的反应溫度控制在80~100°C，溶剂选自二甲基亚 讽、N，N-二甲基甲酯胺、二氧六环中的一种。
[0017] 根据本发明，为了使步骤（2)顺利进行，反应体系需要加入碱，例如醋酸钟。
[0018] 当化合物B结构为式III所示时，其制备如下：
盐酸美普他酪与漠水发生漠化反应，得到化合物VI;根据需要，本领域技术人员按照 常规的化学方法，可W对化合物VI的酪径基进行保护，得到化合物III，保护基R定义同上。
[0019] 根据本发明，盐酸美普他酪漠化时，优选漠水，更优选饱和漠水。使用液漠，容易漠 化过度，得到多漠代物。
[0020] 根据本发明，优选的，从绿色环保角度出发，漠化反应溶剂优选水。
[0021] 当化合物B结构为式VII所示时，其制备如下：
根据本发明，优选的，反应所用Pd催化剂选自PcKP化3) 4或Pd(化Pf) 2〇2; 根据本发明，优选的，溶剂选自二甲基亚讽、N，N-二甲基甲酯胺、二氧六环中的一种，反 应溫度控制在80~100°C。
[0022] 根据本发明，上述制备化合物VII的反应体系需要加入碱，例如醋酸钟。
[0023]根据本发明，优选的，一种美普他酪杂质C的制备方法，可W通过下列步骤进行：
R定义同前。
[0024]第一步盐酸美普他酪与=氣甲横酸酢反应，制备化合物V; 第二步化合物V在Pd催化剂、醋酸钟作用下，与联棚酸频那醇醋反应得到化合物II， 其中，Pd催化剂优选Pd(P化3) 4或Pd(化Pf) 2〇2; 第S步氮气保护下，化合物II与化合物HI在Pd催化剂、憐酸钟作用下发生偶联，得 到化合物IV，其中Pd催化剂优选Pd(P化3) 4或Pd(化Pf) 2〇2; 第四步脱除化合物IV中的保护基R，得到美普他酪杂质C。
[00巧]根据本发明，上述杂质C的制备路线中第二步、第=步可W通过一锅法实现。具体 地，第二步反应完毕后，降低反应体系溫度至室溫，加入化合物III、相应的Pd催化剂、无水 憐酸钟，氮气氛下进行偶联。
[0026]根据本发明，优选的，一种美普他酪杂质C的制备方法，可W通过下列步骤进行：
R定义同前。
[0027]化合物V和化合物VII在Pd催化剂和碱作用下，得到化合物IV，脱除保护基R，得 到美普他酪杂质C。
[0028]根据本发明，优选的，反应所用Pd催化剂选自Pd肿h3)4或Pd(化Pf) 2〇2; 根据本发明，优选的，溶剂选自二甲基亚讽、N，N-二甲基甲酯胺、二氧六环中的一种，反 应溫度控制在80~100°C。
[0029] 根据本发明，上述制备化合物VII的反应体系需要加入碱，例如醋酸钟。
[0030] 根据本发明，化合物IV脱除保护后得到的粗品，经过柱层析分离可W得到高纯 度、符合药典要求的杂质C。
[0031] 本发明的有益效果是为美普他酪的质量控制提供了符合要求的杂质C对照品。
[0032]
【具体实施方式】： 为更好的理解本
【发明内容】
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于 此。
[0033] 实施例1 化合物VI的制备 在3000ml的S口瓶中加入盐酸美普他酪（54g，0. 2mol)和饮用水（300血)，揽拌溶淸。 降溫至0~5°C，揽拌滴加1800ml漠水，滴加完毕逐渐升溫至室溫，揽拌过夜。反应液调抑至 7-8,二氯甲烧萃取S次，每次500mL。合并有机相，减压浓缩至干得淡黄色固体58g，即化合 物VI，收率92.8%。
[0034] 化合物III的制备（R取甲横酷基） 向1000 mlS口瓶中加入化合物VI(58g，0. 18mol)，二氯甲烧（500ml)和S乙胺（26. 7邑，0. 26mol)，揽拌降溫至0~5°C，控溫不高于10°C滴加甲横酷氯（29g, 0. 25mol)。滴加完毕， 在10-20°C下揽拌反应2小时。加入水（200ml)，揽拌5min，分液，有机层再加入水（200ml)， 揽拌5min，分液，将有机层用无水Na2S〇4干燥过夜，过滤，浓缩，得65. 2g黄色油状物，即化 合物III，收率90%。
[00对化合物V的制备 在1000 ml的S口瓶中加入盐酸美普他酪（50g, 0. 18mol)、S乙胺（41. 2g, 0. 41mol) 和二氯甲烧（500血），揽拌降溫至0~5°C，滴加S氣甲横酸酢（54.Sg, 0. 19mol)。滴加完毕， 控溫0~