6-羟基-7-芳甲酰基喹啉酮类化合物的制备及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及6-径基-7-芳甲酯基哇嘟酬类化合物，其作为雌激素受体调节剂的药 物应用，及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 模拟雌激素样作用的化合物具有广泛的治疗及预防作用，其中包括：缓解绝经期 症状，治疗瘦疮，治疗痛经和功能障碍性子宫出血，骨质疏松，前列腺癌和预防屯、血管疾病。
[0003] 研究发现雌激素受体有两种类型：邸a和邸0。配体与运两个亚型结合后，W不 同的组织特异性发挥生理作用。
[0004] 本领域需要的是与雌激素替代疗法一样可产生阳性反应但无不良副作用或副作 用减小的化合物，且对机体发挥组织特异性的雌激素样作用。哇嘟酬类衍生物因其具有与 雌激素类似的空间结构，可模拟雌激素，在生物体内与雌激素受体结合，发挥生理作用。
[0005] 本发明的化合物是雌激素受体的配体，可用于治疗或预防与雌激素功能相关的各 种疾病，其中包括：骨质疏松，癌症，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤和子宫内膜癌。
[0006] 雌激素是人体中一类重要的激素化合物，当妇女进入绝经期后，体内雌激素水 平下降，由此引发更年期综合征、骨质疏松、老年痴呆症和屯、血管系统等疾病。针对绝经 后雌激素水平下降，采取雌激素替代疗法（estrogenr巧Iacementtherapy,ERT)，能 够显著降低绝经后骨质疏松性骨折和冠屯、病的发生率（TurnerRT,RiggsB^Spelsberg TC.EndocrRev, 1994, 15 (3):275-300；MoraS,KershnerDW,VigilanceCP,et al.QirrTreatOptionsCardiovascMed, 2001,3(1) :67_79)。但是，ERT可能诱发 乳腺癌和子宫内膜癌（PerssonI,Weide;rpassE,Ber址vistLetal.CancerCauses Control, 1999, 10(4) :253-260)。为克服雌激素致癌变的不良反应，人们又发展了雌、孕激 素联合使用的性激素替代疗法化ormoner巧Iacementtherapy，HRT),但长期的HRT治疗 仍可能增加乳腺癌的发生率，即使使用孕激素，并非在所有的情况下均能克服由雌激素所 导致的子宫内膜癌的发生，运些不良反应限制了HRT的长期应用。选择性雌激素受体调节 剂（selectiveestrogenrec巧tormodulators,SERMs)对骨骼和屯、血管系统具有雌激素 样作用，而对子宫和乳腺表现出抗雌激素作用的药物。但是临床上使用的它莫西芬和雷洛 昔芬能导致子宫内膜癌和热潮红等不良反应（FisherB,CostantinoJP,WickerhamD^et al.J化tiCancerInst，1998,90:1371-1388;WalshBW，KullerLH，WildRA，etal.JAm MedAssoc, 1998, 279:1445-1451)。
【发明内容】
[0007] 本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活 性代谢物，W及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防 和治疗雌激素相关的疾病的药物中的应用。
[0008]
[0009] 其中X可W选自&或者0 ;R瓜独立地选自氨、C1-C4烷基、苄基、C1-C4烷基取代的 苄基、C1-C4烷氧基取代的苄基、径基和面素取代的苄基、苯基、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C4 烷氧基取代的苯基、径基和面素取代的苯基、或RiRz与它们相连的氮原子一起组成1-化 咯烷基、1-赃晚基、4-吗P林基、4-苯基-1-赃嗦基、4- (4-甲基苯基）-1-赃嗦基、4- (4-氣 苯基）-1-赃嗦基、4-(4-氯苯基）-1-赃嗦基、4-(4-漠苯基）-1-赃嗦基、4-(4-甲氧基苯 基）-1-赃嗦基、4-(4-S氣甲基苯基）-1-赃嗦基或4-二苯甲基-1-赃嗦基。
[0010] 优选地，RiRz与它们相连的氮原子一起组成二甲胺基，二乙胺基，1-化咯烷基， 1-赃晚基，4-吗嘟基，4-苯基-1-赃嗦基，4- (4-甲基苯基）-1-赃嗦基，4- (4-氣苯 基）-1-赃嗦基，4- (4-氯苯基）-1-赃嗦基，4- (4-漠苯基）-1-赃嗦基，4- (4-甲氧基苯 基）-1-赃嗦基，4-(4-S氣甲基苯基）-1-赃嗦基或4-二苯甲基-1-赃嗦基。
[0011] 本发明还提供了式I化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本发明还预期包 括含有药学上可接受的载体和本申请中具体公开的任意化合物的药物组合物。本发明还设 及制备本发明的组合物的方法。本发明还设及能用于制备本发明化合物和药物组合物的方 法。
[0012] 本发明的化合物可W单独给予或优选与药学上可接受的载体或稀释剂，任选根据 常规的制药习惯与已知辅剂联合，在药物组合物中给予。化合物经口服给予或经非胃肠道 包括静脉内，肌肉内，腹膜内，皮下，直肠和局部途径给予。
[0013] 在用于口服的片剂中，通常加入一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，W及润滑 剂如硬脂酸儀。对胶囊形式的口服药来说，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。对根 据本发明的治疗化合物的口服途径使用来说，被选化合物可WW例如片剂或胶囊的形式， 或作为水溶液或混悬液而被给予。对片剂或胶囊形式的口服给药来说，活性药物成分能与 可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体组合，载体例如有乳糖，淀粉，薦糖，葡萄糖，甲基纤 维素，硬脂酸儀，憐酸二巧，硫酸巧，甘露醇，山梨醇等；对液体形式的口服给药来说，口服药 物成分可与任意的可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体例如乙醇，甘油，水等组合。此 夕F，还可在混合物中加入适宜的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉， 明胶，天然糖如葡萄糖或乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，西黄著胶或海 藻酸钢，簇甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。适宜的润滑剂包括油酸钢，硬脂酸钢，硬脂酸儀，苯 甲酸钢，醋酸钢，氯化钢等。当水性混悬液口服使用时，可将活性成分与乳化剂和混悬剂组 合。也可加入某些甜味剂或矫味剂。对肌内，腹膜内，皮下和静脉内使用来说，通常制备成 活性成分的无菌溶液，溶液的抑应该适当的调节和缓冲。对静脉内使用来说，应当控制溶 质的总浓度W使制剂维持等渗。
[0014] 本发明的化合物还能W脂质体给药系统的形式例如小型单层囊泡，单层大囊泡和 多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种憐脂例如胆固醇，硬脂胺或憐脂酷胆碱形成。
[0015] 本发明的化合物还可W通过使用单克隆抗体作为单独载体而给予，其中化合物分 子是被偶联的。本发明的化合物还可W与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶联。运类聚 合物可包括聚乙締化咯烧酬，化喃共聚物，聚径丙基甲基丙締酷胺-苯酪，聚径基-乙基天 冬酷胺-苯酪或被栋桐酷基取代的聚氧化乙締-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可W与 一类可生物降解的用于实现药物控释的聚合物偶联，所述聚合物有例如聚乳酸，聚乙醇酸， 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚己内醋，聚径基下酸，聚原酸醋类，聚缩醒类，聚二氨化喃， 聚氯基丙締酸醋和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
[0016] 本发明的化合物还可与已知的可用于治疗或预防W下疾病的药剂组合使用：骨质 疏松，癌症，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤和子宫内膜癌。目前公开的化合物与可用于治疗 或预防在此公开疾病的药剂的联合也在本发明的范围内。本发明化合物和雌激素。
[0017] "雌激素"包括但不限于天然存在的雌激素，合成的结合雌激素，口服避孕药和硫 酸化雌激素。"雌激素受体调节剂"指干扰或抵制雌激素与受体结合的物质，无论机制如何。 选择性5-径色胺再摄取抑制剂通过增加脑中5-径色胺的数量而发挥作用，其非限制性实 例包括氣西汀，帕罗汀，舍曲林，西献普兰和氣伏沙明，也能用于治疗与雌激素功能有关的 疾病。"芳香酶抑制剂"包括抑制芳香酶的化合物，其非限定性的选自：氨鲁米特，来曲挫，福 美坦，依西美坦，阿他美坦，法個挫，氣罗挫，伏氯挫。
[0018] 有关本发明化合物的术语"给予"及其变体（例如"给予"化合物）的意思是将化 合物或化合物的前药引入需要治疗的动物系统中。当本发明的化合物或其前药与一种或多 种其它活性剂（例如双麟酸盐化合物等）组合提供时，"给予"及其变体都可W被理解为包 括同时和相继引入化合物或其前药W及其它药剂。本发明包括在其范围内的本发明化合物 的前药。通常，运种前药是将本发明化合物的官能衍生物，其在体内易于转变为所需的化合 物。运样，在本发明的治疗方法中，术语"给予"将包含用具体公开的化合物或可能未被具 体公开的化合物，但是其能在给予患者后于体内转化为特定的化合物，W治疗所述的各种 疾病。用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法，在此引入作为参考。运些化合物的 代谢物包括将本发明的化合物引入生物环境后产生的活性物质。
[0019] 当本发明的化合物被给予人类受试中，日剂量将通常由处方医师确定，剂量一般 根据患者个体的年龄，体重和反应W及患者症状的严重程度而变化。在一个示例性应用中， 将适宜量的化合物给予接受治疗的哺乳动物。当用于所指示的作用时，本发明的口服剂量 将为约0.Olmg每kg体重每天（mg/kg/天）到约lOOmg/kg/天，优选0.Ol到lOmg/kg/天， 最优选0. 1到5.Omg/kg/天。对口服给药来说，组合物优选W片剂的形式被提供，其中片剂 包含 0. 01,0. 05,0. 1,0. 5,1. 0,2. 5,5. 0,10. 0,15. 0,25. 0,50. 0,100 和 500mg的活性成分， 用于调节受治患者症状的剂量。药物一般包含约0.Olmg到约500mg的活性成分，优选约 Img到约IOOmg活性成分。对于静脉注射，在恒速输注期间，最优选的剂量将为约0. 1到约 lOmg/kg/分钟。本发明的化合物可WW每日一次的剂量给予，或者是可W将每日总剂量分 为每日两次，=次或四次的剂量给予。此外，本发明的优选化合物可WW鼻内药物的形式通 过局部使用适宜的鼻内载体，或通过经皮途径，使用本领域普通技术人员已知的经皮贴剂 形式而给予。对于W经皮给药系统的形式进行的给药来说，剂量给药在整个给药方案中当 然将是连续