专利名称：去羧基左氧氟沙星的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物左氧氟沙星技术领域，特别涉及一种去羧基左氧氟沙星的制备方法。
背景技术：
左氧氟沙星(Levofloxacin)为氧氟沙星的左旋体，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。 日本第一制药株式会社于1993年在日本上市销售左氧氟沙星原料及片剂，并现已在英国、 美国等多国上市。目前国内上市的左氧氟沙星制剂主要有片剂、小针、葡萄糖注射液和滴眼 剂等。目前国内外较多文献报道了氧氟沙星的已知杂质，而关于左氧氟沙星已知杂质的研 究报道较少，但通过氧氟沙星的已知杂质以及合成路线可以推断，左氧氟沙星很可能含有 同氧氟沙星结构式相同而立体构型不同的工艺杂质，其立体构型均应为左旋体，这对左氧 氟沙星的杂质研究具有较高的参考价值。目前左氧氟沙星的质量标准收载于国家标准以及进口标准中，均未对已知杂 质进行控制，根据文献报道，M. Lalitha Devi 等[Lalitha Devi M, Chandrasekhar K B. A validated stability-indicating RP-HPLC method for levofloxacin in the presence of degradation products, its process related impurities and identification of oxidative degradant [J]. J Pharm Biomed Anal, 2009, 50 (5) :710-707]采用反相 高效液相色谱法，对左氧氟沙星酸、碱、氧化、光照、高温破坏样品进行检测，结果发现左氧 氟沙星在碱(0. 5N NaOH)、高温、光照等条件下比较稳定，基本没有检测到产生降解产物， 而在酸(0.5N HCL)中，70°C放置7天后，出现了微量的降解产物，经分析确定其中主要为 去羧基左氧氟沙星，还含有其他的降解产物。去羧基左氧氟沙星CAS为178964-53-9，分 子式为C17H2OFN3O2，分子量为317，化学名称为(S)_9_氟-3-甲基-10- -甲基-1-哌嗪 基)_2，3-二氢-7!1-吡啶并[l，2，3-de]-l，4-苯并噁嗪-7-酮，英文名称为(S)-9-fluo ro-3-methy1-10-(4-methylpiperazin-l-yl)-2, 3-dihydro-7H-pyrido[1, 2, 3_de]-1,4 -benzoxazin-7-one。虽然该杂质的结构研究国外已有文献报道，但其制备方法国内外尚无 公开报道。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供了一种使用左氧氟沙星制备去羧基左氧氟沙星的方 法，所得去羧基左氧氟沙星纯度高、收率高，以作为对照品进而对左氧氟沙星中的杂质进行 控制。本发明是通过以下措施实现的
一种去羧基左氧氟沙星的制备方法，其特征是将左氧氟沙星和lmol/L的盐酸按 0. 03mol 1000ml的比例混合，在60 80°C条件下搅拌至溶解，然后在120°C、0. 3Mpa条 件下反应50h得到反应溶液，反应溶液在100°C水浴中蒸干，使HCL全部挥发，对残渣进行重 结晶，重结晶的溶剂选用乙醇与丙酮体积比为2:1的混合溶剂，得去羧基左氧氟沙星。重结晶包括以下步骤
(1)结晶将残渣加100倍重量的混合溶剂，加热至80°C，搅拌使残渣溶解，过滤，滤液 体积浓缩至2/3，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200ml，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3 次，合并所得晶体，即得去羧基左氧氟沙星粗品1 ；
(2)重结晶取去羧基左氧氟沙星粗品，加150倍重量的混合溶剂，加热至60°C搅拌使 去羧基左氧氟沙星粗品溶解，过滤，滤液浓缩至2/5，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，过 滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200ml，置4°C冰箱放置2小时，析 出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得去羧基左氧氟沙星粗品2 ；
(3)重复步骤(2)1-2次，所得晶体，即为去羧基左氧氟沙星。
本发明方法的反应式如下式1所示；
本发明的方法通过对反应温度、反应压力和反应时间的优选和控制，尽量减少反应过 程中的去甲基(见下式2)等副反应的发生，尽可能大的增加去羧基左氧氟沙星的生成，获得 尽可能大的收率；同时结晶的溶剂选用乙醇丙酮体积比为2 1的混合溶剂，在获得尽可能 高的纯度的同时，也获得尽可能多的收率，有利于提高去羧基左氧氟沙星的质量和降低生 产成本。
式 2
本发明的有益效果
1、以左氧氟沙星为原料，采用HCL作为反应试剂，HCL可通过加热挥发，不引入新的杂 质，便于后续的分离工作，选用特定的反应温度、压力和时间，提高去羧基左氧氟沙星的转 化率，减少杂质的生成；
2、本发明反应步骤少，产率高，易于制备，可极大的降低去羧基左氧氟沙星对照品的成
本；
3、本发明制备的去羧基左氧氟沙星经乙醇与丙酮体积比为2:1的混合溶剂重结晶，纯 度可达99. 5%，可作为工作对照品使用；
4、可为左氧氟沙星的杂质鉴定和杂质检测提供对照品，为左氧氟沙星及其制剂的质量 标准的提高及产品的质量控制提供有益参考。
附图1为本发明方法制备的去羧基左氧氟沙星的色谱图。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明的方法进行进一步说明。
取左氧氟沙星0. 03mol质量为10. 83g，放入装有球形冷凝管的耐压反应瓶中，加 入lmol/L的盐酸溶液1000ml，在60 80°C条件下搅拌溶解，在120°C、0. 3Mpa条件下加热 50小时，将溶液于100°C水浴中蒸干，同时使HCL挥发完全，得残渣9. 45g ；取残渣用乙醇 丙酮体积比为2 1的混合溶剂进行反复重结晶，重结晶包括以下步骤
(1)结晶将残渣加100倍重量的混合溶剂，加热至80°C，搅拌使残渣溶解，过滤，滤液 体积浓缩至2/3，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并 滤液和洗液，浓缩至200ml，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3 次，合并所得晶体，即得去羧基左氧氟沙星粗品1 ；
(2)重结晶取去羧基左氧氟沙星粗品，加150倍重量的混合溶剂，加热至60°C搅拌使 去羧基左氧氟沙星粗品溶解，过滤，滤液浓缩至2/5，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，过 滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200ml，置4°C冰箱放置2小时，析 出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得去羧基左氧氟沙星粗品2 ；
(3)重复步骤(2)1-2次，所得晶体8. 3g，即为去羧基左氧氟沙星，产率为87%。通过HPLC法对本发明方法制备的去羧基左氧氟沙星进行检测，谱图如图1所示， 通过面积归一法计算本发明的去羧基左氧氟沙星纯度达到99. 5%以上。
权利要求
1.一种去羧基左氧氟沙星的制备方法，其特征是将左氧氟沙星和lrnol/L的盐酸按 0. 03mol IOOOml的比例混合，在60 80°C条件下搅拌至溶解，然后在120°C、0. 3MPa条 件下反应50h得到反应溶液，反应溶液在100°C水浴中蒸干，使HCL全部挥发，对残渣进行重 结晶，重结晶的溶剂选用乙醇与丙酮体积比为2:1的混合溶剂，得去羧基左氧氟沙星。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于重结晶包括以下步骤(1)结晶将残渣加100倍重量的混合溶剂，加热至80°C，搅拌使残渣溶解，过滤，滤液 体积浓缩至2/3，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并 滤液和洗液，浓缩至200ml，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3 次，合并所得晶体，即得去羧基左氧氟沙星粗品1 ；(2)重结晶取去羧基左氧氟沙星粗品，加150倍重量的混合溶剂，加热至60°C搅拌使 去羧基左氧氟沙星粗品溶解，过滤，滤液浓缩至2/5，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，过 滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200ml，置4°C冰箱放置2小时，析 出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得去羧基左氧氟沙星粗品2 ；(3)重复步骤(2)1-2次，所得晶体，即为去羧基左氧氟沙星。
全文摘要
本发明涉及药物左氧氟沙星技术领域一种去羧基左氧氟沙星的制备方法。将左氧氟沙星和1mol/L的盐酸按0.03mol∶1000ml的比例混合，60～80℃搅拌溶解，120℃、0.3Mpa条件下反应50h得到反应溶液，反应溶液蒸干，对残渣进行重结晶，重结晶的溶剂选用乙醇与丙酮体积比为2:1的混合溶剂，得去羧基左氧氟沙星。试剂的选用便于后续的分离工作，选用特定的反应温度、压力和时间，提高去羧基左氧氟沙星的转化率，减少杂质的生成；本发明反应步骤少，产率高，易于制备，可极大的降低去羧基左氧氟沙星对照品的成本；经乙醇与丙酮摩尔比为2:1的混合溶剂重结晶，纯度可达99.5%，可作为工作对照品使用。
文档编号C07D498/06GK102093388SQ20111003076
公开日2011年6月15日 申请日期2011年1月28日 优先权日2011年1月28日
发明者刘琦, 张中湖, 李军, 王维剑, 谢元超 申请人:山东省药品检验所