一种甲氧苄啶杂质的合成方法
【专利摘要】本发明涉及甲氧苄啶一个杂质5-（3-溴-4,5-二甲氧基苄基）嘧啶-2,4-二胺（TMP-F）的合成方法。本发明首次定向设计并合成甲氧苄啶杂质TMP-F，合成路线合理，原料便宜易得，操作简单易行，收率较高，纯度符合要求。
【专利说明】一种甲氧韦D定杂质的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学制药【技术领域】，涉及甲氧苄啶一个杂质的合成方法。
【背景技术】 [0002]甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)，化学名称为5_[ (3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺(TMP-F)，是嘧啶类的二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，通过影响微生物的DNA、RNA和蛋白质的合成，常用作杀菌剂或杀菌增效剂，目前上市的剂型有片剂和注射液，主要用于肾病内科，尿路感染。TMP目前的世界年销量近万吨，我国年销量近千吨，且一半用作外贸出口。我国一度成为TMP的主要消费国和供应商。面对国内外市场的严峻挑战，提高国产TMP质量是提高其竞争力的一个重要手段。而提高药品质量的一个重要标准就是提高纯度，按照欧洲药典、英国药典对TMP杂质种类及含量的要求，本发明设计并合成出TMP有关的一个杂质TMP-F，可获得用于质量检测的杂质对照品，以控制国产TMP的质量，促进其外贸进口。 [0003]British Pharmacopoeia 在 Pagel554_1556 中提及甲氧节唳的杂质5- (3-溴-4，5-二甲氧基苄基)嘧啶-2，4-二胺(TMP-F)的化学结构。但目前尚未有文献报道TMP-F的合成方法。
[0004]本发明首次定向的设计并合成甲氧苄啶(TMP)的杂质TMP-F，合成路线合理，原料便宜易得，操作简单易行，收率较高，纯度符合要求。
【发明内容】
[0005]在本发明的目的在于，提供甲氧苄啶(TMP)的杂质TMP-F的合成方法其特征如下: TMP-F的合成包括以下几个步骤:
a.将3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(I)与丙烯腈，醇钠混合，在醇类溶液中反应得到3-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-(甲氧基甲基)丙烯臆(2)。
【权利要求】
1.一种甲氧苄啶杂质5- (3-溴-4，5-二甲氧基苄基)嘧啶-2，4-二胺(TMP-F)的合成方法，其特征于:分以下几个步骤合成: a.将3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(I)与丙烯腈，醇钠混合，在醇类溶液中反应得到3-(3-溴-4，5- 二甲氧基苯基)-2-(甲氧基甲基)丙烯臆(2)；
2.据权利要求1所述的一种甲氧苄啶的杂质TMP-F的合成方法，其特征在于:所述步骤a中的反应温度为-5-40°C，反应时间为1-80小时，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(I)与丙烯腈的摩尔投料比为1: 1-5，与醇钠的摩尔投料比为1:1_30。
3.据权利要求1所述的一种甲氧苄啶的杂质TMP-F的合成方法，其特征在于:所述步骤b中使用的醇钠选自:甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；使用的醇类溶剂选自:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，优选甲醇。
4.据权利要求1所述的一种甲氧苄啶的杂质TMP-F的合成方法，其特征在于:所述步骤b中的反应温度为0-100°C，反应时间为0.5-6 h，3-(3-溴-4，5- 二甲氧基苯基)_2_ (甲氧基甲基)丙烯腈(2)与醇钠的摩尔投料比为1:1_20，与碳酸胍的摩尔投料比为1:0.5-20。
【文档编号】C07D239/49GK103601688SQ201310599182
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月25日 优先权日:2013年11月25日
【发明者】管玫, 吴勇, 海俐, 米洁, 李晓岑 申请人:四川大学