专利名称：小檗红碱12-位衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗性领域，具体涉及可作为胰岛素增敏剂的小檗红碱12-位衍生物及其药物组合物和医药用途。
背景技术：
糖尿病是ー组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床代谢性疾病，因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质 等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要共同标志，久病可引起多个系统损害。在糖尿病人群中发生心血管疾病、肾脏顺上、失明、肢端坏疽等严重并发症均明显高于非糖尿病人群。因此，糖尿病及其并发症已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。随着生活水平的提高，人口老龄化、肥胖、不健康饮食及缺乏运动的生活方式，使糖尿病发病率越来越高，据统计，现在全球糖尿病人超过I. 9亿，预测在2025年患病人数将达到3. 3亿。糖尿病一般分为两类，I型和II型。I型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病中的5%，具有明显的遗传和早发倾向。II型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，在糖尿病中占95%，也有很强的遗传性和环境因素，并呈显著地异质性，发病机制多样且复杂，个体差异较大。总的来说可概括为胰岛素分泌的相对不足和胰岛素抵抗。研究证实，II型糖尿病的发病原因主要是胰岛素受体或与胰岛素作用相关的受体功能低下，造成胰岛素抵抗状态。研究脂肪细胞和肌肉细胞内胰岛素信号传导途径的基础上，设计开发胰岛素增敏剂，改善胰岛素抵抗状态，是目前II型糖尿病新药研究的重点，也是其主要方向之一。目前临床上用于治疗糖尿病的ロ服药物主要有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂和减少碳水化合物吸收的药物这三大类。其中胰岛素分泌促进剂分为磺酰脲类和非磺酰脲类，磺酰脲类胰岛素分泌促进剂存在引发低血糖的危险，而非磺酰脲类主要作为膳食调节剂用于控制餐后高血糖，并不能改善胰岛素抵抗，并有短时的过敏反应。胰岛素增敏剂分为噻唑烷ニ酮类和双胍类。其中噻唑烷ニ酮类胰岛素是ー类高选择性的PPAR Y激动剂，其作用机理为通过增加敏感性从而有效的控制人体血糖水平，但是其仍然存在体重増加和水肿等不良反应。双胍类胰岛素增敏剂是目前肥胖糖尿病病人的ー线用药，为达到改善胰岛素敏感性的效果，往往需要雇佣较大剂量的此类药物，并伴随有消化道症状的不良反应且心肾功能障碍的老人服用该药有引发乳酸中毒的危险。最后ー类减少碳水化合物吸收的药物主要包括a-葡萄糖苷酶抑制剂和醛糖还原酶抑制剂。a-葡萄糖苷酶抑制剂能通过竞争抑制小肠绒毛中參与碳水化合物降解的a -葡萄糖苷酶活性，抑制碳水化合物和双糖的分解和消化，延迟并減少在小肠上段葡萄糖的吸收从而控制餐后血糖的升高，其主要的不良反应为腹部不适、胀气、排气等消化道反应。而醛糖还原酶则会引起视觉损害和肾衰竭。现临床上使用的治疗II型糖尿病药物不能完全控制血糖，且不是对所有的糖尿病人有效，每类药物都纯在或多或少的副反应。对于胰岛素病人，提高胰岛素受体及相关受体的表达，将有助于胰岛素(内源和外源的)发挥作用，从而产生降低病人血糖的效果。因此设计开发胰岛素增敏剂，是目前II型糖尿病新药研究的重点和方向之一。
小檗碱(berberine)是存在于黄连中的主要生物碱类药效成分，所以又称黄连素。小檗碱属季铵型生物碱，为两个异喹啉环稠合而成，分子式为C2tlH19O5N，为黄色针晶或核晶，其盐酸盐为黄色结晶性粉末、无臭、味极苦。小檗碱具有多种药理作用，在临床上主要用于治疗细菌性痢疾和肠炎，其最大特点是副作用极为少见。小檗碱作为抗菌药在临床上已应用多年，是ー种广谱抗菌药物。近年来临床用于治疗II型糖尿病取得了较好的效果。蒋建东在W02004032924中报道了小檗碱作为胰岛素受体或其相关受体增敏剂的用途，黄连素和胰岛素联合用于治疗II型糖尿病与単独用胰岛素治疗II型糖尿病相比，黄连素和胰岛素的联用使胰岛素的用量大大的降低通式显示了与単独使用胰岛素相同或更好的降糖效果。小檗碱在治疗II型糖尿病方面虽有一定的优势，但多数是与西药合用辅助治疗，且剂型単一，因此深入研究其作用机制对治疗II型糖尿病具有重要的意义。叶小利等在CN1974569中报道了 8-辛基小檗碱的良好降血糖活性；袁吕江等人在CN102079765中报道了ー类9-0-糖苷-小檗碱盐酸盐，其降糖活性明显优于小檗碱盐酸盐；徐丽君等人在CN1872852中报道的ー类小檗碱8-位衍生物对大鼠具有明显的降糖调脂作用；胡立宏等人在CN101153039中报道了一系列的13，13a- ニ氢小檗碱衍生物，该类化合物对肌肉细胞有促进葡萄糖吸收的作用，整体动物实验表明该类化合物具有改善耐糖量和胰岛素抵抗、减轻肥胖、环节脂肪肝等功效。但到目前为止，国内外尚未见有关小檗碱12-位衍生物及其在抗糖尿病方面药理活性的研究报道。小檗红碱又名9-羟基小檗碱，是小檗碱9-位去甲基衍生物，可以通过自然资源丰富的小檗碱直接制得，以此为原料，可以通过Mannich反应在9-羟基对位引入不同的取代基团，因此有必要深入研究该类化合物结构与活性的关系，以寻找体内活性更好的小檗碱衍生物。
权利要求
1.结构如下通式(I)所示的小檗红碱12-位衍生物或其生理上可接受的盐，其中R1、! 2各自独立为H或者Critl的烷烃、不饱和烃基、芳基、取代芳基或者R1和R2连接形成环状。
2.根据权利要求I所述的一种通式(I)的12-取代胺甲基小檗红碱衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于所述R1/ R2为链长为广10的饱和直链烷烃，或者主链长为f 10的饱和支链烷烃。
3.根据权利要求I所述的一种通式(I)的12-取代胺甲基小檗红碱衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于所述R1/ R2为链长为广10的不饱和支链或者支链烷烃，其中包括烯烃和炔烃。
4.根据权利要求I所述的一种通式(I)的12-取代胺甲基小檗红碱衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于所述R1/ R2为无取代基团芳基或者被官能团取代的芳基。
5.根据权利要求4所述的一种通式(I)的12-取代胺甲基小檗红碱衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于所述的芳基为苯环或者其他芳杂环。
6.根据权利要求4所述的一种通式(I)的12-取代胺甲基小檗红碱衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于所述的芳环取代基为1-3个。
7.根据权利要求6所述的一种通式(I)的12-取代胺甲基小檗红碱衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于所诉的芳环取代基选自CV4烃基、Cr4烷氧基、Cr4烷酰基、Cr4烷酰氧基、Cr4烷磺酰基、CV4酰胺、CV4磺酰胺、齒素、三氟甲基、硝基、氰基、烷氨基、氨基、羟基、羧基中的I个或者多个。
8.本发明的另一目的是提供包括治疗有效剂量的权利要求1-7所述的12-取代胺甲基小檗红碱衍生物或其生理上可接受的盐的药物组合。
9.本发明的一个目的是提供上述小檗红碱12-位衍生物或其生理上可接受的盐在制备用于治疗由胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。
10.本发明的另一目的是提供包括治疗有效剂量的小檗红碱12-位衍生物或其生理上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗由胰岛素低糖引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一类具有如式(I)所示结构的小檗红碱12-位衍生物或其生理上可接受的盐、其用途以及包括该衍生物的药物组合物。体外细胞试验表明所述小檗红碱12-位衍生物对脂肪细胞和肌肉细胞有促进葡萄糖吸收的作用，具有改善糖耐量和胰岛素抗的作用。该类化合物可用于治疗由胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症。
文档编号A61P3/06GK102850346SQ201210368920
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月27日 优先权日2012年9月27日
发明者吴勇, 海俐, 吴建波, 雷凡, 张勇, 李晓岑 申请人:四川大学