一种小檗碱复盐及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药保健技术领域，具体是指一种小築碱复盐及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 盐酸小築碱（又名盐酸黄连素）主要用于肠道感染和炎症，目前临床上也用于降 糖调脂，近若年来研究发现它有多种重要药理活性，如抗病原微生物，抗炎、保肝、抗屯、衰和 屯、律失常、防治风湿性关节炎、防治阿尔兹海默病，特别是抗癌作用备受关注，但盐酸小築 碱口服吸收差，临床应用受到限制。小築碱对多种口腔致病菌有抑制作用，可用于防治牙周 炎、離齿，牙尖炎等。小築碱有促进牙周膜的增殖和生物合成作用，有抗口腔癌作用，对口腔 溃瘍，急慢性咽炎有效。加拿大研究指出，治疗牙周炎可W降低血糖水平。欧洲研究发现牙 周病与屯、脏病有相关性。如果小築碱局部口腔给药，效果非常显著。但是黄连和小築碱的味 极苦，患者难W依从，尤其是小儿。为了解决小築碱味苦的问题，有人用载体包含物，还有人 用离子交换树脂吸附等，但都难W实用。早年日本研制较酸小築碱又称无味黄连素，用于肠 道感染腹泻，现为我国法定药品。近年来有膜剂、凝胶剂、栓剂的专利申请，用于口腔溃瘍， 咽炎和妇科炎症。
[0003] 齐墳果酸是广泛存在于天然植物中的五环=祗类化合物，现为我国法定药物，用 于急慢性肝炎和肿瘤的辅助治疗。现代研究发现有抗HIV病毒、抗菌、抗原虫抗病毒，降糖 调脂、抗屯、律失常、强屯、、护胃、抗炎、抗变态反应、免疫调节W及抗肿瘤的药理作用，毒副作 用小。韩国和美国已批准用于保护胃黏膜，骨关节炎和类风湿关节炎（有机化学，2013,33， 46~诚。
[0004] 齐墳果酸和熊果酸是化学结构相同的同分异构体，具有基本相似的理化性质和药 理活性。 阳〇化]较酸小築碱虽然无苦味，但它不溶于水，也不具有脂溶性，口服不吸收，适用于肠 道感染腹泻。但也存在某些缺陷，较酸化学组成复杂，在空气中易变色氧化，影响质量，较酸 对胃黏膜有刺激，能与蛋白结合，易产生便秘。较酸仅有微弱的生理活性。口服完全不吸收， 由于不良的理化性质，也导致黏膜吸收困难。而齐墳果酸抗伤寒杆菌，金葡菌的作用比氯霉 素还强。对万霉素耐药肠球菌的最低抑菌浓（MIC)仅为8iig/ml杀菌浓度为16iig/ml。熊 果酸为4yg/ml和8yg/ml。齐墳果酸和熊果酸对多种口腔致病菌有抑制作用，如熊果酸对 牙銀化嘟菌，中间型普氏菌和福赛氏类杆菌的MIC值极小，仅为0. 74yg/ml齐墳果酸和熊 果酸有抗真菌作用，抗原虫特别是追原虫的作用（齐墳果酸和熊果酸抗微生物和原虫药理 研究进展，抗感染药学，2010, 7 (3))。显然齐墳果酸和熊果酸的药理活性远远大于较酸，对 肠道感染效果和口腔疾患更为显著。但是，齐墳果酸难溶于水（0.002mg/ml)溶解速率低， 细胞渗过率差，W及首过效应的影响，导致极低的生物利用度（约0. 7% )，口服的全身治疗 作用受到严重制约。（中国药学杂志，2009,18化)）。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明的目的在于提出一种小築碱复盐，其具有无苦味、安全性高，月旨 溶性好的特点，具有优良的临床应用前景。
[0007] 基于上述目的，本发明提供一种小築碱复盐，具有式I所示结构通式：
[0008]
[0009] 所述A-为齐墳果酸负离子或熊果酸负离子，所述齐墳果酸负离子和熊果酸负离 子的结构分别如式II和式III所示：
[0011] 所述齐墳果酸负离子与小築碱正离子结合成齐墳果酸小築碱化合物，其结构式如 式IV结构所示，所述熊果酸负离子与小築碱正离子结合成熊果酸小築碱化合物，其结构式 如式V结构所示。
[0012]
[0013] 所述小築碱复盐的制备方法包括W下步骤：
[0014] 将齐墳果酸盐溶液或熊果酸盐溶液分别和小築碱盐溶液混合，得到齐墳果酸小築 碱或熊果酸小築碱。
[0015] 本发明还提供一种小築碱复盐组合物，所述小築碱复盐组合物由小築碱复盐作为 有效成分加入适当的辅料或载体制成临床上可W接受的药物制剂。
[0016] 本发明还提供一种小築碱复盐在制备一种抗病原微生物，保肝、降糖、降脂、抗炎、 护胃、抗变态反应、抗肿瘤，免疫调节和防治风湿炎风湿性关节炎的药物中的应用。
[0017] 本发明还提供一种小築碱复盐在制备为一种防治牙周炎，牙尖炎，離齿、口腔溃 瘍，咽炎，鼻炎和口腔癌的药物的应用。
[0018] 本发明还提供一种小築碱复盐在制备为一种桂头屑，止痒，防止脱发的保健用品 及日用化妆品的应用。
[0019] 本发明的小築碱复盐无苦味，活性高，且具有适当溶解性。所述小築碱复盐，具体 是小築碱齐墳果酸盐和小築碱熊果酸盐。小築碱齐墳果酸盐又称齐墳果酸小築碱，小築碱 熊果酸盐又称熊果酸小築碱。
[0020] 本发明的小築碱复盐的制备方法，具体的优选，包括下列步骤：在乙醇介质中齐墳 果酸或熊果酸与氨氧化钢反应生成钢盐，也可W制成其他盐类，优选钢盐，再与小築碱盐水 溶液作用生成小築碱齐墳果酸盐或小築碱熊果酸盐。
[0021] 本发明的小築碱齐墳果酸盐为黄色固体，无臭，无苦味，难溶于水，易溶于乙醇，甲 醇，可溶于=氯甲烧，正辛醇，具有良好的脂溶性。
[0022] 本发明的小築碱齐墳果酸盐和小築碱熊果酸盐经质谱和核磁共振测定，确证二者 的分子式为CgoHesNOy，相对分子质量为792. 1，结构式如IV和V所不。
[0023] 本发明的小築碱齐墳果酸盐为活性成分，制备含片和凝胶剂可用于口腔和皮肤黏 膜给药。
[0024] 本发明的小築碱齐墳果酸盐的小鼠灌胃急性毒性试验，LD50为807. 21mg/vg，小 築碱熊果酸盐为1019. 6mg/vg，均大于盐酸小築碱，安全性高。
[00巧]从上面所述可W看出，本发明提供的小築碱复盐具有W下有益效果：
[0026] (1)、解决了小築碱味苦的问题，尤适合于口腔小儿用药，有利于口腔疾病的防治。
[0027] (2)、改善了盐酸小築碱、齐墳果酸、熊果酸单一成分的理化性质，具亲脂性，增加 透膜吸收，可用于黏膜给药，克服首过效应，提高生物利用度，发挥全身治疗作用。
[0028] (3)、由两种活性成分组成的化合物，发挥协同增效作用，比单一成分的药理作用 强。对肠道感染的治疗效果更为显著。
[0029](4)、与现有的较酸小築碱相比，性质稳定，结构清楚，质量可控，应用广泛，药效增 强。因此本发明既提供了一种小築碱又同时提供了一种齐墳果酸或熊果酸药用盐的形式， 具有优良临床应用前景。
【具体实施方式】
[0030] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，W下结合具体实施例，对本发 明进一步详细说明。 阳0川实施例1
[0032] 小築碱齐墳果酸盐的制备方法，取齐墳果酸9克加70% (v/v)乙醇500毫升，加氨 氧化钢0. 6克，在溫水浴上加热振摇，使大部分的齐墳果酸溶解，停止加溫，加酪献指示液5 滴，滴加Imol/L氨氧化钢液，边加边摇，溶液呈粉红色不稱，此时溶液澄明，过滤，得滤液1， 另取硫酸小築碱（不限于硫酸小築碱，优选硫酸小築碱）10克加水1500毫升振摇使溶解， 过滤，得滤液2,将滤液1缓缓分次加入到滤液2中，不断揽拌，放置，析出黄色沉淀，过滤，水 洗，抽干，干燥，40% (v/v)乙醇水溶液重结晶，即得，得率约为80%。 阳〇3引 实施例2
[0034] 小築碱熊果酸盐的制备方法，同实施例1小築碱齐墳果酸盐的制备方法。 阳0对 实施例3
[0036] 小築碱齐墳果酸盐和小築碱熊果酸盐的结构确证。
[0037] MS (m/z):正离子模式336. 1[MbJ% 负离子模式455. 5 [MJ，455. 5 [MJ。
[0038] 小築碱正离子的NMR W39] 氨谱
[0040]'H NMR (500MHz, acetone-D6) 5：6.65 (IH, s, H-3), 2.8I(IH, J=15. 3, 4. 2, dt, H-5), 2. 74 (IH, J = 15. 3, 9.6, 4.8, ddd, H-5), 3. 32 (2H, m, H-6), 5. 31 (IH, s, H -8)，6. 83 (IH, J =8. 3, d, H-12)，6. 72 (IH, J =8. 3, d, H-13)，5. 95 (IH, s, H-15)，7. 17 (IH, s, H-18)，3. 83 (3H, s, OCH3-IO)，3. 81 (3H, s, OCH3-II)，5. 98, 5. 96 (2H, J = I. 1，d, H-r)。 碳谱
[00创样品的碳核磁共振图和DEPT谱显示化合物分子中共有20个碳原子，其"C NMR如下：5 :147. 6(C-1)，148. 2(C-2)，108. 5(C-3)，129. 9(C-4)，30. 9(C-5)，48. l(C-6)，55. l(C-8), 124. 5(C-9), 144.6(C-IO),150. 9 (C-Il),113. 1(C