新的杂环化合物及其盐和它们的医药用途的制作方法

专利名称：新的杂环化合物及其盐和它们的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰岛素抵抗性作用和PPAR(过氧化物酶增殖剂应答性受体)活化作用的新的杂环化合物及其药学上可接受的盐。另外，本发明还涉及含有上述新的杂环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。另外，本发明还涉及含有上述新的杂环化合物或其药学上可接受的盐的，抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛素抵抗性改善剂、糖尿病治疗药、抗糖尿病并发症剂(即，糖尿病并发症治疗药)、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、抗炎剂、PPAR介导疾病的预防·治疗剂和X综合症的预防·治疗剂。
背景技术：
作为糖尿病的治疗剂，以前使用以抑制从肠道吸收糖和从肝脏释放糖的作用为主的双胍类化合物、以促进胰岛素分泌作用为主的磺酰脲类化合物和胰岛素等。但是，由于双胍类化合物引起乳酸酸中毒，磺酰脲类化合物有强的降血糖作用，经常引起严重的低血糖等，因此在使用过程中需要十分注意。近年来，正在开展没有这些缺点的糖尿病治疗剂的研究，并发现了具有胰岛素抵抗性改善作用的各种化合物。
胰岛素抵抗性，与胰岛素分泌低下一起，成为非胰岛素依赖型抵抗性糖尿病(NIDDM)的一个重要成因，因此期望开发改善胰岛素抵抗性的药物。作为这些改善胰岛素抵抗性的药物，已知各种噻唑烷类化合物。作为这些化合物，在日本第31079/1990号发明专利公报中记载了5-[4-[(6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-基)甲氧]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名特洛列酮)，在日本第66956/1993号发明专利公报中记载了5-[[4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名吡格列酮)，在日本第131169/1989号发明专利公开公报中记载了5-[[4-[2-[N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基]乙氧]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名洛斯列酮)。
本发明的目的是通过提供具有与到目前为止完全不同结构的，具有降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰岛素抵抗性作用和PPAR活化作用的化合物，使抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛素抵抗性改善剂、糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、抗炎剂、PPAR介导疾病的预防·治疗剂和X综合症的预防·治疗剂具有多样性，选择范围更广。
发明的公开本发明者为解决上述课题进行了深刻的研究，结果发现具有新的结构的通式[I]所示化合物及其药学上可接受的盐 (式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的烷基、环烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的杂环烷基或-COR4(式中，R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的芳基烷基或可具有取代基的杂环残基)，R3表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示氢原子或低级烷基)，B表示低级亚烷基，Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基)具有降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰岛素抵抗性作用和PPAR活化作用，并完成了本发明。
即，本发明涉及以下内容。
通式[I]所示杂环化合物(以下也称为杂环化合物[I])或其药学上可接受的盐 (式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的烷基、环烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的杂环烷基或-COR4(式中，R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的芳基烷基或可具有取代基的杂环残基)，R3表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示氢原子或低级烷基)，B表示低级亚烷基，
Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基)。
上述[1]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的烷基、环烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基)，R3表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示氢原子或低级烷基)，B表示低级亚烷基，且Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基。
上述[1]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基、链烯基、炔基、杂环烷基或-COR4(式中，R4表示烷基、链烯基或芳基)，R3表示氢原子或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示低级烷基)，B表示低级亚烷基，且Y表示芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基。
上述[1]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，
R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示烷基或芳基)，R3表示氢原子，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示低级烷基)，B表示低级亚烷基，且Y表示可具有取代基的芳香族杂环残基。
上述[1]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，Y-A-是 (式中，RA表示异丙基或叔丁基，RB表示异丙基或叔丁基，RC表示异丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基、3-丁烯基、环丙基、1-丁烯基或2，2-二甲基丙基)。
上述[1]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，Y-A-是 (式中，RA表示异丙基或叔丁基，RB表示异丙基或叔丁基，RC表示异丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基或3-丁烯基)。
上述[1]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，Y-A-是 [8]上述[1]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，Y-A-是 [9]上述[1]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中通式[I]的杂环化合物是下述化合物(1)～(67)中的任一个(1)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-乙酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-己酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-异丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-环己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(9)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-苯甲酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、
(11)2-苄基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(12)2-苄基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(13)2-苄基-7-[2-(二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(14)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(15)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(16)2-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(17)2-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(18)2-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(19)2-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(20)2-苄基-7-[2-(6-羧基二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(21)2-(4-氟苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(22)2-(2，2-二甲基丙酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(23)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、
(24)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(25)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(26)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-异丙基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(27)2-丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(28)2-苄基-7-{2-[5-甲基-2-(2-甲基丙烯基)噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(29)2-苄基-7-{2-[2-(3-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(30)2-烯丙基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(31)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(2-丙炔基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(32)2-(2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(33)2-苄基-7-[(二氢吲哚-3-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(34)2-(3-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(35)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(36)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(4-戊烯酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、
(37)2-(3-甲基-2-丁烯酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(38)2-(3，3-二甲基丁酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(39)2-苄基-7-甲氧-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-羧酸、(40)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(41)2-苄基-7-(3-甲基-3-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(42)2-苄基-7-(3，3-二甲基-4-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(43)2-苄基-7-(2-异丙基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(44)2-苄基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(45)2-苄基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(46)7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-2-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(47)2-苄基-7-(2-异丙基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(48)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(49)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-[(吡啶-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、
(50)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(51)2-苄基-7-[2-(2-环丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(52)2-(3-甲基-2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(53)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(54)2-苄基-7-[2-(1-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(55)2-苄基-7-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(56)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(57)7-(苯并呋喃-2-基甲氧)-2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(58)2-异丁酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(59)7-[2-(苯并呋喃-2-基)乙氧]-2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(60)7-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧]-2-己酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(61)2-羧甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(62)2-[3-(甲氧羰基)丙酰基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、
(63)2-[3-(乙氧羰基)丙基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(64)2-苄基-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-羧酸、(65)2-(3-乙酰苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(66)2-(2-乙酰基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、和(67)2-苄基-7-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸。
上述[9]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中通式[I]的杂环化合物是上述化合物(1)～(47)中的任一个。
上述[9]的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中通式[I]的杂环化合物是上述化合物(1)～(21)中的任一个。
含有上述[1]～[11]任一杂环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
选自由抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛素抵抗性改善剂、糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、抗炎剂、PPAR介导疾病的预防·治疗剂和X综合症的预防·治疗剂形成的组的，含有上述[1]～[11]任一杂环化合物或其药学上可接受的盐的药物。
含有上述[1]～[11]任一杂环化合物或其药学上可接受的盐的抗高血糖剂。
含有上述[1]～[11]任一杂环化合物或其药学上可接受的盐的抗高血脂症剂。
含有上述[1]～[11]任一杂环化合物或其药学上可接受的盐的胰岛素抵抗性改善剂。
含有上述[1]～[11]任一杂环化合物或其药学上可接受的盐的糖尿病并发症治疗药。和[18]含有上述[1]～[11]任一杂环化合物或其药学上可接受的盐的糖尿病治疗药。
通式[I]所示的新杂环化合物及其药学上可接受的盐 (式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的烷基、环烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的杂环烷基或-COR4(式中，R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的芳基烷基或可具有取代基的杂环残基)，R3表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示氢原子或低级烷基)，B表示低级亚烷基，Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基)具有降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰岛素抵抗性作用和PPAR活化作用。
作为本发明中的烷氧羰基，优选可列举碳原子数2～5的烷氧羰基，可列举例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
作为R1、R3和R5中的低级烷基，优选可列举碳原子数1～6的直链或支链烷基，可列举例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，优选可列举，甲基、乙基、丙基、异丙基。
作为R3中的低级烷氧基，优选可列举碳原子数1～6的直链或支链烷氧基，可列举例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等，优选可列举，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
作为R2和R4中可具有取代基的链烯基中的“链烯基”，优选可列举碳原子数2～6的直链或支链链烯基，可列举例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等，优选可列举，烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。作为该取代基，可列举，低级烷氧基(与R3中的低级烷氧基定义相同)、羟基、羧基、烷氧羰基、卤原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基等。R2或R4是可具有取代基的链烯基时的取代数，分别优选1或2。
作为R2中可具有取代基的炔基中的“炔基”，优选可列举碳原子数2～4的直链或支链炔基，可列举例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等，优选可列举乙炔基、2-丙炔基。作为该取代基，可列举，低级烷氧基(与R3中的低级烷氧基定义相同)、羟基、羧基、烷氧羰基、卤原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基等。R2是可具有取代基的炔基时的取代数，优选1或2。
作为R2和R4中可具有取代基的烷基中的“烷基”，优选可列举碳原子数1～8的直链或支链烷基，可列举例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，优选可列举，甲基、乙基、异丁基、丙基、己基、戊基、异丙基等。作为该取代基，可列举，低级烷氧基(与R3中的低级烷氧基定义相同)、羟基、羧基、烷氧羰基、卤原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基等。R2是可具有取代基的烷基时的取代数，优选1或2。
作为R2中的环烷基，优选可列举碳原子数3～8的环烷基，可列举例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选可列举，环丙基、环戊基、环己基。
作为R2中的环烷基烷基，可列举环烷基部分是优选碳原子数3～8的环烷基，烷基部分是优选碳原子数1～3的直链或支链烷基的环烷基烷基，可列举例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基、2-环辛基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、3-环庚基丙基、3-环辛基丙基、1-环己基乙基、1-环己基丙基、2-环己基丙基等，优选可列举，环己基甲基、2-环己基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基。
在R2、R4和Y中的可具有取代基的芳基中，作为芳基，可列举例如苯基、萘基等。作为该取代基，可列举，低级烷基(与R1、R3和R5中的低级烷基定义相同)、低级烷氧基(与R3中的低级烷氧基定义相同)、羟基、羧基、烷氧羰基、卤原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基、酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等)等。Y是可具有取代基的芳基时的取代数，优选1或2。
作为R2和R4中的可具有取代基的芳基烷基，可列举例如，芳基部分是优选苯基、萘基，烷基部分是优选碳原子数1～3的直链或支链烷基的芳基烷基。作为芳基烷基，可列举例如，苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-苯基丙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、1-苯基乙基、2-苯基丙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基等，优选可列举，苄基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基。作为该取代基，可列举，低级烷基(与R1、R3和R5中的低级烷基定义相同)、低级烷氧基(与R3中的低级烷氧基定义相同)、羟基、羧基、烷氧羰基、卤原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基、酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等)等，优选可列举低级烷基、低级烷氧基、卤原子、酰基。Y是可具有取代基的芳基烷基时的取代数，优选1或2。
在Y中可具有取代基的芳香族杂环残基中，作为该芳香族杂环，优选可列举至少含有一个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的单环杂环和稠和杂环。在本发明中稠和杂环是2环系的，也包括两环中具有杂原子的情况。作为优选的单环杂环，可列举5或6元环。作为构成稠和杂环的杂环，优选5或6元环，且作为构成稠和杂环的不含有杂原子的环优选5或6元环。作为芳香族杂环残基，可列举例如，呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基等单环杂环残基；吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等稠和杂环残基，优选可列举吡啶基、噁唑基、二氢吲哚基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基。作为该取代基，可列举，低级烷基(与R1、R3和R5中的低级烷基定义相同)、低级烷氧基(与R3中的低级烷氧基定义相同)、羟基、羧基、烷氧羰基、卤原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基、芳基(例如，苯基、萘基等)、杂环残基(例如，噻吩基、吡啶基、呋喃基等)、链烯基(与R2和R4中的链烯基定义相同)、环烷基(例如，环丙基等)等，优选芳基、低级烷基、羧基、杂环残基、链烯基、环烷基。Y是可具有取代基的杂环残基时的取代数，优选1或2。
作为B中的低级亚烷基，优选可列举碳原子数1～6的直链或支链亚烷基，可列举例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、2-乙基三亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、3-甲基四亚甲基、3，3-二甲基三亚甲基、3，3-二甲基四亚甲基等，优选可列举，亚乙基、三亚甲基、四亚甲基。
在R2中的可具有取代基的杂环烷基中，杂环部分是与Y中的“可具有取代基的芳香族杂环残基”的“芳香族杂环残基”定义相同，作为烷基部分，可列举例如，碳原子数1～3的直链或支链烷基。作为杂环烷基的具体例，可列举例如，1-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基；1-(1-吡啶基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基、2-(1-吡啶基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、1-(1-吡啶基)丙基、1-(2-吡啶基)丙基、1-(3-吡啶基)丙基、1-(4-吡啶基)丙基、2-(1-吡啶基)丙基、2-(2-吡啶基)丙基、2-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基)丙基、3-(1-吡啶基)丙基、3-(2-吡啶基)丙基、3-(3-吡啶基)丙基、3-(4-吡啶基)丙基；2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基；1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基；1-(2-噻吩基)丙基、1-(3-噻吩基)丙基、2-(2-噻吩基)丙基、2-(3-噻吩基)丙基、3-(2-噻吩基)丙基、3-(3-噻吩基)丙基等。该杂环烷基，杂环部分可被取代，作为该取代基，可列举，低级烷基(与R1、R3和R5中的低级烷基定义相同)、低级烷氧基(与R3中的低级烷氧基定义相同)、羟基、羧基、烷氧羰基、卤原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基。在杂环部分被该取代基取代时的取代数，优选1或2。
在R4的可具有取代基的杂环残基中，杂环部分是与Y中的“可具有取代基的芳香族杂环残基”的“芳香族杂环残基”定义相同，优选可列举吡啶基。该杂环残基可被取代，作为该取代基，可列举，低级烷基(与R1、R3和R5中的低级烷基定义相同)、低级烷氧基(与R3中的低级烷氧基定义相同)、羟基、羧基、烷氧羰基、卤原子(氯原子、溴原子、碘原子或氟原子)、硝基、氨基等。在杂环部分被该取代基取代时的取代数，优选1或2。
作为杂环化合物[I]及其药学上可接受的盐，优选上述通式[I]中，①R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的烷基、环烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳基烷基)，R3表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示氢原子或低级烷基)，B表示低级亚烷基，且
Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基的杂环化合物及其药学上可接受的盐；②R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基、链烯基、炔基、杂环烷基或-COR4(式中，R4表示烷基、链烯基或芳基)，R3表示氢原子或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示低级烷基)，B表示低级亚烷基，且Y表示芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基的杂环化合物及其药学上可接受的盐；③R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示烷基或芳基)，R3表示氢原子，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示低级烷基)，B表示低级亚烷基，且Y表示可具有取代基的芳香族杂环残基的杂环化合物及其药学上可接受的盐。
在通式[I]中，优选Y-A-是， (式中，RA表示异丙基或叔丁基，RB表示异丙基或叔丁基，RC表示异丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基或3-丁烯基)或
(式中，RA表示异丙基或叔丁基，RB表示异丙基或叔丁基，RC表示异丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基、3-丁烯基、环丙基、1-丁烯基或2，2-二甲基丙基)的基团，特别优选 作为杂环化合物[I]及其药学上可接受的盐的优选具体例，可列举(1)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-乙酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-己酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-异丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-环己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(9)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-苯甲酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(11)2-苄基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(12)2-苄基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(13)2-苄基-7-[2-(二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(14)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(15)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(16)2-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(17)2-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(18)2-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(19)2-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(20)2-苄基-7-[2-(6-羧基二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、和(21)2-(4-氟苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸，以及它们药学上可接受的盐，除此以外，可列举，(22)2-(2，2-二甲基丙酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(23)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(24)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-羧酸、(25)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(26)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-异丙基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(27)2-丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(28)2-苄基-7-{2-[5-甲基-2-(2-甲基丙烯基)噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(29)2-苄基-7-{2-[2-(3-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(30)2-烯丙基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(31)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(2-丙炔基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(32)2-(2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(33)2-苄基-7-[(二氢吲哚-3-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、
(34)2-(3-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(35)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(36)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(4-戊烯酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(37)2-(3-甲基-2-丁烯酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(38)2-(3，3-二甲基丁酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(39)2-苄基-7-甲氧-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-羧酸、(40)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(41)2-苄基-7-(3-甲基-3-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(42)2-苄基-7-(3，3-二甲基-4-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(43)2-苄基-7-(2-异丙基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(44)2-苄基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(45)2-苄基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(46)7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-2-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、
(47)2-苄基-7-(2-异丙基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、及其药学上可接受的盐，除此以外还可列举，(48)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-羧酸、(49)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-[(吡啶-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(50)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(51)2-苄基-7-[2-(2-环丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(52)2-(3-甲基-2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(53)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(54)2-苄基-7-[2-(1-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(55)2-苄基-7-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(56)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(57)7-(苯并呋喃-2-基甲氧)-2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(58)2-异丁酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(59)7-[2-(苯并呋喃-2-基)乙氧]-2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(60)7-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧]-2-己酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(61)2-羧甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(62)2-[3-(甲氧羰基)丙酰基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(63)2-[3-(乙氧羰基)丙基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(64)2-苄基-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-羧酸、(65)2-(3-乙酰苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(66)2-(2-乙酰基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、和(67)2-苄基-7-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸，及其药学上可接受的盐。
另外，杂环化合物[I]在1，2，3，4-四氢异喹啉环的3位具有不对称碳原子，因此具有各种立体异构体。最优选的立体构型是 (式中，R1、R2、R3、Y、A和B定义同前。)杂环化合物[I]可根据需要形成药学上可接受的盐。杂环化合物[I]，在具有碱性基团时可形成酸加成盐，作为形成该酸加成盐的酸，只要是可与碱性部分成盐，且是药学上可接受的酸都可以，对此没有特别的限制。作为该酸，可列举盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。
另外，杂环化合物[I]在具有羧基等酸性基的情况下，可形成例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)、有机碱盐(例如，三乙胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐等)等。
杂环化合物[I]及其药学上可接受的盐，可通过以下任一制备方法制备。
制法1 (式中，R1、R3、A、B和Y定义同前，R6表示氢原子、可具有取代基的烷基、环烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的杂环烷基、-COR4(式中，R4定义同前)或氨基保护基，X表示羟基、卤原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)或烷磺酰氧(例如，甲磺酰氧、乙磺酰氧、丙磺酰氧、三氟甲磺酰氧等)，芳基磺酰氧(例如，苯磺酰氧、甲苯基磺酰氧等)等离去基团。)制法1是通过使通式[II]化合物(也称为化合物[II])与通式[III]化合物(也称为化合物[III])反应，制备通式[Ia]化合物(也称为化合物[Ia])的制备方法。
R6中的“可具有取代基的烷基”、“环烷基”、“环烷基烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的芳基烷基”、“可具有取代基的链烯基”、“可具有取代基的炔基”和“可具有取代基的杂环烷基”的定义与R2中的这些定义相同。
作为R6中的氨基保护基，可列举例如，甲酰基、单氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、二苯基甲基氧羰基、甲氧甲基羰基、甲氧甲基氧羰基、三甲基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-甲基磺酰基乙基氧羰基、叔丁氧羰基(以下称为Boc)，三苯甲基等。
制法1-aX是羟基的情况，制法1是按照光延反应(Reagentsfor Organic Synthesis，Fisher&Fisher，Vol.6，645)等示例的那样通过脱水反应进行的。反应通常在溶剂存在下通过使用偶氮化合物类和膦类进行。作为偶氮化合物类，可使用例如，偶氮二羧酸二(C1～C4烷基)酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯等)、偶氮羧酰胺(例如，1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等)等。作为膦类，可使用例如三芳基膦(例如，三苯基膦等)、三(C1～C4烷基)膦(例如，三丁基膦等)等。
作为制法1-a中使用的溶剂，只要不阻碍反应的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如，二噁烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等；和它们的混合物等。
对制法1-a中化合物[II]的使用量没有特别的限制，相对于1摩尔化合物[III]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔，偶氮化合物和膦类的使用量相对于1摩尔化合物[III]分别通常为1～3摩尔，优选1～1.5摩尔。
制法1-a中反应温度和反应时间等反应条件，可根据使用的反应试剂和反应溶剂等变化，通常为在-30～50℃，反应30分钟～10几小时。
制法1-bX是卤原子、或烷磺酰氧(例如，甲磺酰氧、乙磺酰氧、丙磺酰氧、三氟甲磺酰氧等)、芳基磺酰氧(例如，苯基磺酰氧、甲苯基磺酰氧等)等离去基团时，制法1-b与制法1-a同样在溶剂中在碱存在下进行。
对于制法1-b中使用的碱没有特别的限制，可列举，碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、氢氧化碱金属盐(例如，氢氧化钠，氢氧化钾等)、氢化金属化合物(例如，氢化钠、氢化钾、氢化钙等)等无机碱；碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、胺类(例如，三乙胺、二异丙基乙胺等)等有机碱。
对于制法1-b中化合物[II]的使用量没有特别的限制，相对于1摩尔化合物[III]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔，碱的使用量相对于1摩尔化合物[III]通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
制法1-b中反应温度和反应时间等反应条件，可根据使用的反应试剂和反应溶剂等变化，通常为在-30～150℃，反应30分钟～10几小时。
制法1中，优选化合物[III]的R1是低级烷基的情况。在此时得到R1是低级烷基的化合物[Ia]，它本身可通过公知的方法水解，得到R1是氢原子的化合物[Ia]。
另外，在制法1中，化合物[III]的R6是氨基保护基时，得到R6是氨基保护基的化合物[Ia]，其本身可通过公知的方法脱保护，得到R6是氢原子的化合物[Ia]。
制法2 (式中，R1、R3、A、B和Y与前述定义相同，R7表示氨基保护基，R8表示可具有取代基的烷基、环烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的炔基或可具有取代基的杂环烷基，U表示卤原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、或烷磺酰氧(例如，甲磺酰氧、乙磺酰氧、丙磺酰氧、三氟甲磺酰氧等)、芳基磺酰氧(例如，苯磺酰氧、甲苯基磺酰氧等)等离去基团。)制法2是将通式[Ib]化合物(也称为化合物[Ib])的氨基保护基R7用本身公知的方法脱除，得到通式[Ic]的化合物(也称为化合物[Ic])，通过使其与通式[V]化合物(也称为化合物[V])反应，制备通式[Id]化合物(也称为化合物[Id])的制备方法。
R8中的“可具有取代基的烷基”、“环烷基”、“环烷基烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的芳基烷基”、“可具有取代基的链烯基”、“可具有取代基的炔基”和“可具有取代基的杂环烷基”的定义与R2中的这些定义相同。
R7中的氨基保护基与R6中的氨基保护基定义相同。
在制法2中，化合物[Ic]与化合物[V]反应得到化合物[Id]的反应，在不阻碍反应的溶剂中(例如，二噁烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等；和它们的混合物等)，在碱存在下进行。
在制法2中，对于化合物[Ic]和化合物[V]反应使用的碱没有特别的限制，可列举，碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、氢氧化碱金属盐(例如，氢氧化钠，氢氧化钾等)、氢化金属化合物(例如，氢化钠、氢化钾、氢化钙等)等无机碱；碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、胺类(例如，三乙胺、二异丙基乙胺等)等有机碱。
在制法2中化合物[V]的使用量，相对于1摩尔化合物[Ic]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔，碱的使用量相对于1摩尔化合物[Ic]通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
制法2中，在化合物[Ic]和化合物[V]的反应中的温度和反应时间等反应条件，可根据使用的反应试剂和反应溶剂等变化，通常为在-30～150℃，反应30分钟～20几小时。
制法2中，优选化合物[Ib]的R1是低级烷基的情况。在此时得到R1是低级烷基的化合物[Id]，它本身可通过公知的方法水解，得到R1是氢原子的化合物[Id]。
制法3 (式中，R1、R3、R4、A、B和Y定义同前)制法3是通过使化合物[Ic]与通式[VI]化合物(也称为化合物[VI])反应，制备通式[Ie]化合物(也称为化合物[Ie])的方法。
在制法3中，化合物[VI]不仅可使用游离酸形式，也可使用盐(例如，钠盐、钾盐、钙盐、三乙胺盐、吡啶盐等)或反应性衍生物(例如，酰氯、酰溴等酰卤化物；酸酐；二烷基磷酸等取代的磷酸、单乙基碳酸等碳酸烷基酯等混合酸酐；与咪唑等形成的酰胺的活性酰胺；氰基甲基酯、4-硝基苯基酯等酯)等。
另外，制法3中，在以游离酸或盐状态使用化合物[VI]时，优选在缩合剂存在下进行反应，作为缩合剂，可使用例如，N，N’-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、N-环己基-N’-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺等碳化二亚胺化合物；N，N’-羰基二咪唑、N，N’-亚硫酰基二咪唑等偶氮化合物等脱水剂。缩合剂的使用量相对于1摩尔化合物[Ic]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。使用这些缩合剂时，被认为化合物[VI]形成反应性衍生物，进行反应。
制法3通常在相对于该反应的惰性溶剂中进行。作为该溶剂，具体可列举，丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水，以及它们的混合溶剂。另外，制法3中，可使用三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾等碱。使用该碱时，可以相对于1摩尔化合物[Ic]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔的量使用。
在制法3中化合物[VI]的使用量，相对于1摩尔化合物[Ic]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
制法3中，在化合物[VI]和化合物[Ic]的反应中的反应温度和反应时间等反应条件，可根据使用的反应试剂和反应溶剂等变化，通常为在-30～150℃，反应10分钟～10几小时。
制法3中，化合物[VI]与化合物[Ic]反应后，分离得到的化合物[Ie]，可通过将其进一步还原，得到化合物[Ie’]。该还原反应，在不阻碍反应的溶剂中(例如，水、甲醇、乙醇、二噁烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、 乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物等)，在还原剂存在下进行。
作为该还原反应中使用的还原剂，只要是将羰基还原为亚甲基中常用的还原剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如，金属氢络合物(例如，氢化铝锂、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、硼氢化钠等)、硼烷等。该还原剂的使用量，相对于1摩尔化合物[Ie]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
该还原反应中的反应温度和反应时间等反应条件，可根据使用的反应试剂和反应溶剂等变化，通常为在-30～150℃，反应30分钟～10几小时。
制法4 (式中，R1、R2、R3、R5、B、X、Y和U定义同前，R10表示氨基保护基。)
R10中的氨基保护基与R6中的氨基保护基定义相同。
制法4是杂环化合物[I]中A是＞N-R5的制备方法。是通过使通式[VII]化合物(也称为化合物[VII])与通式[VIII]的化合物(也称为化合物[VIII])按照制法1的同样方法进行反应，得到通式[IX]化合物(也称为化合物[IX])，将该产物的氨基保护基R10按照公知方法脱除，通过使所得通式[X]化合物(也称为化合物[X])与通式[XI]化合物(也称为化合物[XI])反应，制备通式[If]化合物(也称为化合物[If])的方法。
制法4中化合物[X]和化合物[XI]的反应可在不阻碍反应的溶剂中，在碱存在下进行。作为该溶剂，可列举例如，二噁烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等；和它们的混合物，化合物[XI]可作为溶剂使用时，也可将化合物[XI]作为溶剂使用。
对于制法4中在化合物[X]和化合物[XI]的反应中使用的碱没有特别的限制，可列举，碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、氢氧化碱金属盐(例如，氢氧化钠，氢氧化钾等)、氢化金属化合物(例如，氢化钠、氢化钾、氢化钙等)等无机碱；碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、胺类(例如，三乙胺、二异丙基乙胺等)等有机碱。该碱的使用量，相对于1摩尔化合物[X]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
在制法4中化合物[XI]的使用量，相对于1摩尔化合物[X]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
制法4中，在化合物[X]和化合物[XI]的反应中的反应温度和反应时间等反应条件，可根据使用的反应试剂和反应溶剂等变化，通常为在-30～150℃，反应30分钟～10几小时。
制法5 (式中，R1、R3、A、B和Y定义同前，R9表示-CH2-R9所示基团，表示可具有取代基的烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的炔基或可具有取代基的杂环烷基。)制法5是通过使通式[Ic]化合物与通式[XII]化合物(也称为化合物[XII])反应，制备通式[Ig]化合物(也称为化合物[Ig])的方法。
式-CH2-R9所示基团中的“可具有取代基的烷基”、“环烷基烷基”、“可具有取代基的芳基烷基”、“可具有取代基的链烯基”、“可具有取代基的炔基”和“可具有取代基的杂环烷基”的定义与R2中的这些定义相同。
制法5在不阻碍化合物[Ic]和化合物[XII]反应的溶剂中(例如，水、甲醇、乙醇、二噁烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等或它们的混合物等)，在还原剂存在下进行缩合。
对于制法5中使用的还原剂没有特别的限制，可列举，金属氢络合物(例如，氢化铝锂、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、硼氢化钠等)、硼烷等。
制法5中化合物[XII]的使用量，相对于1摩尔化合物[Ic]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔，还原剂的使用量，相对于1摩尔化合物[Ic]，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
制法5中的反应温度和反应时间等反应条件，可根据使用的反应试剂和反应溶剂等变化，通常为在-30～150℃，反应30分钟～10几小时。
用上述制法1～5得到的杂环化合物[I]可用常规方法分离，根据需要，可使用常规方法，例如，重结晶法、分离用薄层色谱、柱型色层分离法等纯化。另外，根据需要，可以盐的形式纯化。
杂环化合物[I]可用本身公知的方法，转化为药学上可接受的盐。
在本发明的含有杂环化合物[I]或其药学上可接受的盐的药物组合物中，可混合添加剂等。作为添加剂，可列举例如，赋形剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石等)、崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙、滑石等)等。
将上述各成分混合后，用本领域公知的方法将混合物可制成例如，胶囊剂、片剂、细粒剂、颗粒剂、口服糖浆等口服给药用，或注射剂、栓剂等非口服给药用制剂。
杂环化合物[I]或其药学上可接受的盐的给药量，虽然根据给药对象、症状、其它因素而变化，但例如对于糖尿病、糖尿病并发症或高血脂症的患者，成人口服给药时，1次量为1～500mg/kg体重左右，每天给药1～3次左右。
本发明的杂环化合物[I]及其药学上可接受的盐，对哺乳动物(人、牛、马、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠等)显示优秀的降低血糖作用、降低血脂作用、改善胰岛素抵抗性作用和PPAR活化作用，作为抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛素抵抗性改善剂、糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、抗炎剂、PPAR介导疾病的预防·治疗剂和X综合症的预防·治疗剂是有用的。即，本发明的杂环化合物[I]及其药学上可接受的盐，在预防和治疗糖尿病、糖尿病并发症、高血脂症、动脉硬化症、高血糖症、胰岛素抵抗性耐糖功能不全引起的疾病、胰岛素抵抗性引起的疾病、肥胖症、炎症、PPAR介导的疾病和X综合症中是有效的。
实施例下面，列举实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例17-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸钠(1)将2-叔丁氧羰基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.50g和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯2.50g溶于N，N-二甲基甲酰胺20ml中，向其中加入碳酸钾2.0g，在80℃搅拌5小时。向反应液中加入乙酸乙酯100ml，用水100ml、饱和食盐水50ml洗净，干燥(Na2SO4)后，减压蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.62g。
2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(纯的)cm-1；2978，2930，1738，1699，1614，1587.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46，1.50(9H，s，s)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.30(2H，m)，4.00-4.40(4H，m)，4.51，4.61(2H，s，s)，4.70-4.90，5.00-5.20(1H，m，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.90-8.15(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物5.2g溶于甲酸20ml中，在冰冷却下向其中加入氯化氢的8.78N-2-丙醇溶液6.0ml，在室温搅拌10分钟。向反应液中加入乙酸乙酯100ml，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，分离两层。所得乙酸乙酯层用饱和食盐水50ml洗净后，干燥(Na2SO4)。减压蒸除乙酸乙酯，得到7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯3.6g。
7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；3476，1742，1639，1611，1553.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.02(1H，s)，2.36(3H，s)，2.80-3.10(4H，m)，3.50-3.80(1H，m)，4.00-4.40(6H，m)，6.50-6.80(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.90-8.10(2H，m).
(3)将上述(2)得到的化合物1.11g溶于甲醇20ml中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液3.0ml，在室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂后，向所得结晶性残渣中加入水5ml，过滤结晶得到标题化合物0.92g。IRν(液体石蜡)cm-1；3427，1589，1504.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.60-3.10(6H，m)，3.86(2H，br-s)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，6.50-6.80(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.60(3H，m)，7.75-8.05(2H，m).
实施例22-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例1(2)得到的化合物1.40g溶于N，N-二甲基甲酰胺20ml中，在冰冷却下加入氢化钠(60％油悬浮液)160mg。将其在室温搅拌20分钟后，滴加入苄基溴0.40ml，在同温下进一步搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯50ml，用水50ml，饱和食盐水30ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.38g。
2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；l728，1639，1614，1551.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05-3.20(2H，m)，3.60-4.00(5H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物8.20g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液80ml中，向其中加入2N氢氧化锂水溶液42ml，在50℃搅拌2小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶。将所得粗结晶9.0g在甲醇中重结晶，得到标题化合物6.33g。IRν(液体石蜡)cm-1；1638，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.65-3.30(4H，m)，3.50-4.00(5H，m)，4.00-6.20(1H，br)，4.13(2H，t，J＝7.0Hz)，6.59(1H，br-s)，6.68(1H，br-d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(5H，s)，7.35-7.70(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
实施例32-乙酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例1(2)得到的化合物800mg溶于二氯甲烷8.0ml，在冰冷却下加入乙酸酐0.23ml。在室温搅拌10分钟。向反应液中加入乙酸乙酯30ml，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，分离两层。将所得有机层用饱和食盐水10ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-乙酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯873mg。
2-乙酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；1732，1651，1555.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，2.13，2.21(3H，s，s)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05-3.30(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，s)，5.45(1H，dd，J＝4.0，5.7Hz)，6.55-6.85(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物800mg溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液5.0ml中，向其中加入1N氢氧化锂水溶液3.0ml，在室温搅拌30分钟。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶，得到标题化合物668mg。IRν(液体石蜡) cm-1；3400，1732，1641，1612，1555.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.10，2.17(3H，s，s)，2.32(3H，s)，2.70-3.30(4H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.30-4.90(2H，m)，5.35-5.60(1H，m)，6.50-6.80(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例42-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例1(2)得到的化合物1.0g溶于甲醇10ml中，加入福尔马林0.4ml和氰基硼氢化钠310mg，在室温搅拌1小时。减压下蒸除甲醇，加入乙酸乙酯20ml，用水20ml，饱和食盐水10ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.08g。
2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；2926，2874，1732，1641，1614.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.35(3H，s)，2.50(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，d，J＝6.0Hz)，3.45(1H，t，J＝6.0Hz)，3.64(1H，d，J＝15.6Hz)，3.98(1H，d，J＝15.6Hz)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(2H，t，J＝6.6Hz)，6.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物1.08g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入1N氢氧化锂水溶液7.5ml，在室温搅拌1小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶，得到标题化合物0.74g。IRν(液体石蜡)cm-1；1616，1555，1541，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.55(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.70-4.30(4H，m)，6.60-6.80(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
实施例52-己酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例1(2)得到的化合物1.0g溶于二氯甲烷10ml中，在冰冷却下加入己酰氯0.41ml和三乙胺0.51ml，在同温下搅拌10分钟。向反应液中加入乙酸乙酯70ml，将其依次用10％柠檬酸水溶液50ml、饱和碳酸氢钠水溶液50ml，饱和食盐水50ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-己酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.02g。
2-己酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；1736，1653，1587.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.70-1.90(12H，m)，2.20-2.60(2H，m)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，3.10-3.20(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(2H，t，J＝7.0Hz)，4.63(2H，s)，5.45(1H，dd，J＝4.0，5.4Hz)，6.60-6.90(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物1.02g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入1N氢氧化锂水溶液6.0ml，在室温搅拌4小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶，得到标题化合物0.56g。IRν(液体石蜡)cm-1；1742，1641，1612，1572.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，br-t，J＝6.0Hz)，1.10-1.90(6H，m)，2.32(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，2.70-3.30(4H，m)，4.07(2H，t，J＝7.0Hz)，4.60(2H，s)，5.40-5.60(1H，m)，6.60-6.80(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
实施例62-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例1(2)得到的化合物1.20g溶于N，N-二甲基甲酰胺12ml中，加入己基碘0.65ml和碳酸钾0.82g，在50℃搅拌15小时。向反应液中加入水100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次。乙酸乙酯层用饱和食盐水100ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.05g。
2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；1724，1643，1611.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，br-t，J＝5.0Hz)，1.10-1.75(11H，m)，2.35(3H，s)，2.50-2.80(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，d，J＝5.5Hz)，3.68(1H，t，J＝5.5Hz)，3.83(1H，s)，3.94(1H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(2H，t，J＝7.0Hz)，6.50-6.80(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物1.0g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入2N氢氧化锂水溶液5.1ml，在室温搅拌11小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶，得到标题化合物0.80g。IRν(液体石蜡)cm-1；1620，1555，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.89(3H，br-t，J＝6.0Hz)，1.00-1.45(6H，m)，1.50-1.90(2H，m)，2.36(3H，s)，2.70-3.30(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.2Hz)，3.15(2H，d，J＝6.4Hz)，3.75(1H，t，J＝6.4Hz)，4.00-4.40(4H，m)，6.23(1H，br-s)，6.60-6.85(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例72-异丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例1(2)得到的化合物1.40g溶于N，N-二甲基甲酰胺14ml中，加入异丁基碘1.20ml和碳酸钾0.95g，在50℃搅拌3天。向反应液中加入水100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次。乙酸乙酯层用饱和食盐水100ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-异丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.15g。
2-异丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；1719，1645，1614，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.35(3H，s)，2.10-2.50(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，d，J＝5.2Hz)，3.66(1H，t，J＝5.2Hz)，3.83(1H，s)，3.92(1H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(2H，t，J＝7.0Hz)，6.45-6.75(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.50(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物1.05g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入2N氢氧化锂水溶液5.7ml，在室温搅拌24小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶，得到标题化合物0.83g。IRν(液体石蜡)cm-1；3339，1620，1553，1508.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(3H，d，J＝6.7Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.95-2.15(1H，m)，2.36(3H，s)，2.60-2.80(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.7Hz)，3.16(2H，d，J＝6.6Hz)，3.70(1H，t，J＝6.6Hz)，4.11(2H，s)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.84(1H，br-s)，6.60-6.90(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.50(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
实施例82-环己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例1(2)得到的化合物1.40g溶于N，N-二甲基甲酰胺14ml中，加入环己基甲基溴1.44ml和碳酸钾0.95g，在50℃搅拌2天。向反应液中加入水100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次。乙酸乙酯层用饱和食盐水100ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-环己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.0g。
2-环己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；1728，1638，1614，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-2.00(11H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.36(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，d，J＝5.3Hz)，3.65(1H，t，J＝5.3Hz)，3.82(1H，s)，3.92(1H，s)，4.05(2H，t，J＝7.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，6.50-6.80(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物0.95g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液28ml中，向其中加入2N氢氧化锂水溶液7.13ml，在室温搅拌3天。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶，得到标题化合物0.76g。IRν(液体石蜡)cm-1；3319，1624，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.70-2.10(11H，m)，2.36(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.16(2H，d，J＝7.2Hz)，3.70(1H，t，J＝7.2Hz)，4.00-4.30(4H，m)，5.30(1H，br-s)，6.60-6.90(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例97-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例1(2)得到的化合物1.40g溶于N，N-二甲基甲酰胺14ml中，加入3-苯基丙基溴0.78ml和碳酸钾0.95g，在50℃搅拌22小时。向反应液中加入水100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次。乙酸乙酯层用饱和食盐水100ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.05g。
7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；1720，1647，1612，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.60-2.05(2H，m)，2.35(3H，s)，2.50-2.80(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，3.04(2H，d，J＝5.7Hz)，3.67(1H，t，J＝5.7Hz)，3.84(1H，s)，3.94(1H，s)，4.04(2H，t，J＝7.1Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，6.50-6.80(2H，m)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20(5H，s)，7.10-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物1.0g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入2N氢氧化锂水溶液4.77ml，在室温搅拌10小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶，得到标题化合物0.66g。IRν(液体石蜡)cm-1；3346，1616，1556，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.70-2.20(3H，m)，2.35(3H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.70-3.30(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.3Hz)，3.10(2H，d，J＝7.0Hz)，3.65(1H，t，J＝7.0Hz)，3.90-4.30(4H，m)，5.12(1H，br-s)，6.55-6.80(2H，m)，6.90-7.25(6H，m)，7.25-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例102-苯甲酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例1(2)得到的化合物1.4g溶于二氯甲烷14ml中，在冰冷却下加入苯甲酰氯0.48ml和三乙胺0.72ml，在同温下搅拌15分钟。向反应液中加入乙酸乙酯100ml，依次用10％柠檬酸水溶液50ml，饱和碳酸氢钠水溶液50ml，饱和食盐水50ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除溶剂。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-苯甲酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.16g。
2-苯甲酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；1734，1638，1612，1591.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-1.15(3H，m)，2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05-3.25(2H，m)，3.85-4.40(4H，m)，4.20-4.80(2H，m)，5.00-5.60(1H，m)，6.47(1H，br-s)，6.72(1H，br-d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，br-d，J＝8.4Hz)，7.30-7.60(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物1.0g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入1N氢氧化锂水溶液6.0ml，在室温搅拌1.5小时。在减压下蒸除溶剂，加入水20ml，用乙酸乙酯10ml洗净。所得水层用6N盐酸调至酸性，用乙醚20ml萃取2次。乙醚层用饱和食盐水30ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙醚。所得残渣用甲醇重结晶，得到标题化合物0.75g。IRν(液体石蜡)cm-1；1730，1636，1551.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.32(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00-3.35(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.4Hz)，4.40-4.90(2H，m)，4.90-5.30(1H，br)，5.00-5.65(1H，m)，6.40(1H，br-s)，6.50-6.80(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.60(8H，m)，7.75-8.05(2H，m).
实施例112-苄基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸钠(1)2-苄基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.38g溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷却下加入氢化钠(60％油悬浮液)210mg。在室温搅拌30分钟后，向其中加入2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇·甲磺酸酯1.30g，在同温下再搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯50ml，用水50ml，饱和食盐水30ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-苄基-7-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.44g。
2-苄基-7-[2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(纯的)cm-1；2978，2932，1732，1695，1614.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，2.95(3H，s)，3.08(2H，d，J＝4.9Hz)，3.54(2H，t，J＝5.5Hz)，3.60-4.30(7H，m)，6.50(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.50(5H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物1.44g溶于甲酸7.0ml，加入氯化氢的8.78N-2-丙醇溶液2.0ml，在室温搅拌15分钟。向反应液中加入乙酸乙酯100ml，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，分离两层。所得乙酸乙酯层用饱和食盐水50ml洗净后干燥(Na2SO4)。减压下蒸除乙酸乙酯，得到2-苄基-7-(2-甲基氨基乙氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.08g。
2-苄基-7-(2-甲基氨基乙氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(纯的)cm-1；3332，1732，1612，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.41(1H，br-s)，2.49(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.5Hz)，3.08(2H，d，J＝4.9Hz)，3.60-4.25(7H，m)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(5H，m).
(3)将上述(2)得到的化合物1.05g溶于2-氯吡啶2.0ml，在140℃搅拌16小时。将反应液用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-苄基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯0.5g。
2-苄基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(纯的)cm-1；2932，2905，1732，1597，1560，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，3.06(2H，d，J＝6.2Hz)，3.11(3H，s)，3.60-4.30(11H，m)，6.40-6.80(4H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(6H，m)，8.00-8.20(1H，m).
(4)将上述(3)得到的化合物488mg溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液5.0ml中，加入1N氢氧化锂水溶液2.2ml，在室温搅拌6小时。减压下蒸除溶剂，加入水10ml，用食盐使之达到饱和状态后，用乙酸乙酯30ml萃取3次。乙酸乙酯层用饱和食盐水10ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。向所得残渣中加入乙醚，过滤固形物，得到标题化合物356mg。IRν(液体石蜡)cm-1；1597，1497.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；2.95-3.20(2H，m)，3.07(3H，s)，3.40-4.20(9H，m)，6.40-6.70(4H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(3H，m)，7.90-8.15(1H，m).
实施例122-苄基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸钠(1)将2-苄基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.0g溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷却下加入氢化钠(60％油悬浮液)200mg，在室温搅拌30分钟，得到溶液(A)。另一方面，将5-乙基-2-吡啶乙醇1.5g和三乙胺1.68ml溶于二氯甲烷40ml。在冰冷却下加入三氟甲磺酸酐2.0ml，在室温搅拌30分钟。将反应液用水30ml洗净干燥(Na2SO4)，减压下蒸除二氯甲烷。将所得5-乙基-2-吡啶乙醇三氟甲磺酸酯2.81g加入前述溶液(A)中，在室温搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯100ml，用水50ml，饱和食盐水50ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-苄基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯0.58g。
2-苄基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；1732，1612，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(6H，t，J＝7.2Hz)，2.61(2H，q，J＝7.2Hz)，3.07(2H，d，J＝5.5Hz)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，3.72(1H，t，J＝5.5Hz)，3.81(1H，s)，3.90(4H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.69(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.50(7H，m)，8.00-8.20(1H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物0.94g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液40ml中，加入2N氢氧化钠水溶液6.0ml，在40℃搅拌2小时。减压下蒸除溶剂，向其中加入水10ml，用食盐使之达到饱和状态后，用乙酸乙酯30ml萃取3次。乙酸乙酯层用饱和食盐水10ml洗净(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。向所得残渣中加入异丙醚，过滤固形物，得到标题化合物0.58g。IRν(液体石蜡)cm-1；1576，1504.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；1.22(6H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，2.90-3.20(4H，m)，3.72(1H，s)，3.85(1H，s)，3.95-4.35(5H，m)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，6.40-6.75(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.65(7H，m)，8.20-8.35(1H，m).
实施例132-苄基-7-[2-(二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将2-苄基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.0g溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷却下加入氢化钠(60％油悬浮液)154mg，在同温下搅拌30分钟后，加入1-(2-溴乙基)二氢吲哚1.09g，再在室温搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯100ml，用水100ml，饱和食盐水50ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-苄基-7-[2-(二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.18g。
2-苄基-7-[2-(二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(纯的)cm-1；2926，2843，1732，1609，1493.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，2.95(2H，t，J＝8.3Hz)，3.08(2H，d，J＝5.3Hz)，3.20-3.60(3H，m)，3.60-4.30(10H，m)，6.40-6.80(4H，m)，6.80-7.20(3H，m)，7.20-7.50(5H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物1.17g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液24ml中，加入1N氢氧化锂水溶液7.69ml，在50℃搅拌1小时。减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性，过滤析出的结晶，得到标题化合物0.93g。IRν(液体石蜡)cm-1；1634，1609，1491.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.95(2H，br-t，J＝8.2Hz)，3.16(2H，br-d，J＝6.1Hz)，3.25-3.60(3H，m)，3.60-4.40(8H，m)，4.07(2H，s)，4.10(2H，t，J＝5.5Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，5.60-6.30(1H，br)，6.30-6.85(4H，m)，6.85-7.20(3H，m)，7.32(5H，s).
实施例142-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯将2-苄基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯10.0g和2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯18.01g溶于N，N-二甲基甲酰胺200ml，向该溶液中加入碳酸钾13.3g，在80℃搅拌10小时。向反应液中加入水1L，用乙酸乙酯200ml萃取2次。乙酸乙酯层用饱和食盐水500ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到标题化合物7.06g。
IR和NMR谱与实施例2(1)一致。
实施例157-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯(1)将2-叔丁氧羰基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯15.16g和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯20.0g溶于N，N-二甲基甲酰胺300ml中，加入碳酸钾19.7g，在80℃搅拌3.5小时。向反应液中加入水1L，用乙酸乙酯300ml萃取2次。乙酸乙酯层用饱和食盐水500ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯14.0g。
2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.46，1.50(9H，s，s)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.30(2H，m)，3.60(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，4.50，4.60(2H，s，s)，4.70-4.90，5.00-5.20(1H，m，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.90-8.15(2H，m).
(2)将上述(2)得到的化合物14.0g溶于甲酸42ml，在冰冷却下，加入氯化氢的8.78N-2-丙醇溶液10.7ml，在室温搅拌20分钟。向反应液中加入乙酸乙酯300ml和水500ml，用碳酸氢钠水溶液中和后，分离两层。所得乙酸乙酯层用饱和食盐水500ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到标题化合物9.4g。IRν(液体石蜡)cm-1；3560，1744，1643，1612，1578，1553，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.92(1H，s)，2.36(3H，s)，2.80-3.20(4H，m)，3.60-3.85(1H，m)，3.76(3H，s)，4.04(2H，s)，4.21(2H，t，J＝6.6Hz)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.85-8.15(2H，m).
实施例162-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例15的化合物800mg溶于N，N-二甲基甲酰胺8ml中，在冰冷却下加入氢化钠(60％油悬浮液)96mg，在室温搅拌30分钟后，滴加入4-甲氧苄基氯0.41ml，在50℃再搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯50ml，用水50ml、饱和食盐水30ml洗净，干燥(Na2SO4)后，减压蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯0.82g。
2-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯IRν(液体石蜡)cm-1；1736，1638，1614，1553，15141H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(2H，d，J＝5.5Hz)，3.66(3H，s)，3.70-4.00(8H，m)，4.17(2H，t，J＝6.6Hz)，6，50(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物450mg溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液10ml中，向其中加入2N氢氧化锂水溶液2.5ml，在室温搅拌3小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶。得到标题化合物350mg。IRν(液体石蜡)cm-1；3288，1612，1555，1514.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.18(2H，d，J＝6.8Hz)，3.70-4.10(5H，m)，3.77(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.4Hz)，4.50(1H，br-s)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.65-6.95(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.60(5H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例172-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯与实施例16的(1)相同，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，d，J＝5.5Hz)，3.60-3.95(8H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.15(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.67(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，6.75-7.00(3H，m)，7.15-7.50(5H，m)，7.85-8.10(2H，m).
实施例182-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例15的化合物800mg溶于N，N-二甲基甲酰胺8.0ml中，在冰冷却下加入氢化钠(60％油悬浮液)96mg，在室温搅拌30分钟后，滴加入α-氯-对二甲苯0.40ml，在50℃再搅拌3小时，并进一步在室温搅拌15小时。向反应液中加入乙酸乙酯50ml，用水50ml、饱和食盐水30ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯0.90g。
2-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯IRν(液体石蜡)cm-1；1736，1639，1614，1595，1551.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(6H，s)，2.93(2H，t，J＝6.7Hz)，3.06(2H，d，J＝5.0Hz)，3.50-4.00(5H，m)，3.65(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.7Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.80-8.15(2H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物608mg溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液17ml中，向其中加入1N氢氧化锂水溶液6.1ml，在室温搅拌3小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶，得到标题化合物400mg。IRν(液体石蜡)cm-1；1620，1555，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，3.17(2H，d，J＝6.6Hz)，3.65-4.05(5H，m)，4.17(2H，t，J＝7.0Hz)，4.73(1H，br-s)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，6.95-7.60(8H，m)，7.85-8.10(2H，m).
实施例192-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯与实施例18的(1)同样进行得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05(2H，d，J＝5.4Hz)，3.71(1H，t，J＝5.4Hz)，3.80(1H，s)，3.92(1H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00-7.60(7H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例202-苄基-7-[2-(6-羧基二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将2-苄基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.0g溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml，在冰冷却下加入氢化钠(60％油悬浮液)154mg。在同温下搅拌30分钟后，加入1-(2-溴乙基)-6-甲氧羰基二氢吲哚1.36g，进一步在室温搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯100ml，用水100ml、饱和食盐水50ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-苄基-7-[2-(6-甲氧羰基二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.18g。
2-苄基-7-[2-(6-甲氧羰基二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(纯的)cm-1；2949，2841，1717，1611，1587，1497.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.99(2H，t，J＝8.8Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.35-4.35(13H，m)，3.87(3H，s)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，6.90-7.20(3H，m)，7.20-7.55(6H，m).
(2)将上述(1)得到的化合物1.31g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液33ml中，向其中加入1N氢氧化锂水溶液15.3ml，在50℃搅拌2小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶。得到标题化合物1.0g。IRν(液体石蜡)cm-1；3400，1693，1612，1497.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；2.96(2H，br-t，J＝8.0Hz)，3.15-3.75(3H，m)，3.80-4.50(10H，m)，6.65-7.70(11H，m).
实施例212-(4-氟苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)将实施例15得到的化合物1.00g溶于N，N-二甲基甲酰胺20ml，向其中加入4-氟苄基氯0.46ml，碳酸钾0.53g和碘化钾0.21g，在50℃搅拌1.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯50ml，用水100ml、饱和食盐水100ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-(4-氟苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯0.92g。
2-(4-氟苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯IRν(液体石蜡)cm-1；1738，1639，1616，1551，15101H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，d，J＝5.0Hz)，3.55-4.00(5H，m)，3.65(3H，s)，4.18(2H，t，J＝6.8Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.80-7.15(3H，m)，7.15-7.50(5H，m)，7.80-8.15(2H，m).
(2)将上述(1)的化合物900mg溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液18ml中，向其中加入1N氢氧化锂水溶液8.9ml，在室温搅拌3小时。在减压下蒸除溶剂，用柠檬酸调至酸性后，过滤析出的结晶。得到标题化合物0.68g。IRν(液体石蜡)cm-1；3398，1614，1555，1510.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，3.15(2H，d，J＝6.4Hz)，3.45-4.00(5H，m)，4.19(2H，t，J＝6.4Hz)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.90-7.55(8H，m)，7.90-8.10(2H，m).
实施例222-(2，2-二甲基丙酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸将7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯0.60g溶于二氯甲烷6ml，在冰冷却下加入新戊酰氯0.22ml和三乙胺0.32ml，在同温度搅拌15分钟。向反应液中加入乙酸乙酯100ml，依次用10％柠檬酸水溶液50ml、饱和碳酸氢钠水溶液50ml和饱和食盐水50ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压蒸除溶剂。将所得残渣溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液18ml中，向其中加入1 N氢氧化锂水溶液4.6ml，在50℃搅拌30分钟。减压下蒸除溶剂，向其中加入水20ml后加入柠檬酸调至酸性后，用乙酸乙酯50ml萃取。该乙酸乙酯层用饱和食盐水30ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压蒸除乙酸乙酯，得到标题化合物0.65g。IRν(液体石蜡)cm-1；1734，1630，1612，1553.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.24(9H，s)，2.36(3H，s)，2.80-4.00(1H，br)，2.92(2H，t，J＝6.4Hz)，2.95-3.15(2H，m)，4.18(2H，t，J＝6.4Hz)，4.41，4.91(2H，ABq，J＝18.1Hz)，4.90-5.15(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，6.89(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.65(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例232-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸将实施例22的标题化合物1.66g溶于16.6ml吡啶中，加入硼氢化钠1.36g，在100℃搅拌4小时。加入10％柠檬酸调至酸性，用乙酸乙酯100ml萃取。该乙酸乙酯层依次用10％柠檬酸水溶液100ml和饱和食盐水50ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压蒸除乙酸乙酯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到标题化合物0.84g。IRν(液体石蜡)cm-1；3391，3279，1668，1645，1616，1597，1497.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.96(9H，s)，2.35(3H，s)，2.46，2.73(2H，ABq，J＝13.9Hz)，2.93(2H，t，J＝6.7Hz)，3.03-3.23(2H，m)，3.57-3.78(1H，m)，3.91，4.18(1H，ABq，J＝15.4Hz)，4.17(2H，t，J＝6.7Hz)，5.60-6.05(1H，br)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例242-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸(1)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯将2-(2，2-二甲基丙基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯1.5g和2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯2.59g溶于甲苯45ml中，加入碳酸钾2.24g和四乙基氟化铵0.60g，在80℃搅拌3小时。将反应液依次用水50ml和饱和食盐水50ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除甲苯。所得残渣用硅胶柱型色层分离法纯化，得到2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯2.77g。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(9H，s)，2.35，2.58(2H，ABq，J＝14.5Hz)，2.36(3H，s)，2.46(2H，t，J＝6.8Hz)，2.95-3.20(2H，m)，3.60(3H，s)，3.60-3.80(1H，m)，3.85-4.20(2H，m)，4.19(2H，t，J＝6.8Hz)，6.54(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.85-8.05(2H，m).
(2)将上述(1)的化合物5.0g溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液130ml中，向其中加入1N氢氧化锂水溶液54ml，在50℃搅拌3.5小时。用6N盐酸调至酸性，减压下蒸除溶剂后，用乙酸乙酯200ml萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水100ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣溶于乙醇25ml中，加入水150ml，在室温搅拌下使之析出结晶。过滤析出结晶，得到标题化合物4.52g。
IR和1H-NMR谱与实施例23一致。
实施例252-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸盐酸盐将实施例2的标题化合物675mg在75％乙醇10.1ml中加热溶解，加入6N盐酸2.23ml，在室温静置2小时析出结晶。过滤析出的结晶，得到标题化合物625mg。IRν(液体石蜡)cm-1；3398，1734，1680，1641，1620，1587，1574，1551.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.0Hz)，3.00-3.70(2H，m)，4.19(2H，t，J＝6.0Hz)，4.25-4.75(5H，m)，4.80-6.70(2H，br)，6.70-7.05(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.77(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例262-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸钠将实施例2的标题化合物1.0g在甲醇10ml中悬浮，加入2.09N氢氧化钠的甲醇溶液1.02ml，溶解后，在减压下蒸除甲醇。向所得残渣中加入乙醚，过滤析出的结晶，得到标题化合物1.03g。IRν(液体石蜡)cm-1；1638，1589，1503.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.55-3.60(6H，m)，3.60-4.30(5H，m)，6.47(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00-7.67(8H，m)，7.67-8.05(2H，m).
实施例272-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸盐酸盐将实施例23的标题化合物2.1g在甲醇10.5ml中溶解，加入8.78N氯化氢的异丙醇溶液1.07ml，然后加入乙酸乙酯50ml，在室温搅拌下析出结晶。过滤析出的结晶，得到标题化合物1.03g。IRν(液体石蜡)cm-1；3362，3206，1740，1672，1612，1576，1553.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.12(9H，s)，2.37(3H，s)，2.65-3.50(6H，m)，4.21(2H，t，J＝6.5Hz)，4.40-4.80(3H，m)，4.85-6.50(2H，br)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.80-8.05(2H，m).
实施例282-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸硫酸盐将实施例23的标题化合物0.5g在甲醇1.25ml中溶解，加入硫酸0.3ml，然后加水16.8ml，在室温搅拌下析出结晶。过滤析出的结晶，得到标题化合物0.25g。IRν(液体石蜡)cm-1；3400，1715，1650，1615，1550.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.93(9H，s)，2.36(3H，s)，2.40-3.30(6H，m)，3.75-4.45(5H，m)，4.60-6.50(2H，br)，6.70(1H，br-s)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
实施例292-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸对甲苯磺酸盐将实施例23的标题化合物0.5g和对甲苯磺酸0.28g在乙醇10ml中加热溶解。在室温搅拌下析出结晶后，过滤析出的结晶，得到标题化合物0.3g。IRν(液体石蜡)cm-1；3047，1734，1645，1612，1514.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.07(9H，s)，2.28(3H，s)，2.36(3H，s)，2.70-3.50(6H，m)，4.21(2H，t，J＝6.5Hz)，4.40-4.80(3H，m)，6.80-7.35(5H，m)，7.35-7.65(5H，m)，7.75-8.05(2H，m)，8.40-12.00(2H，br).
实施例302-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸富马酸盐将实施例23的标题化合物1.0g和富马酸0.23g溶于甲醇5ml中，加入水5ml，在室温搅拌下析出结晶。过滤析出的结晶，得到标题化合物0.94g。IRν(液体石蜡)cm-1；3500，3395，1680，1650，1625，1575，1550.1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm)；0.85(9H，s)，2.00-6.30(2H，br)，2.35(3H，s)，2.32，2.59(2H，ABq，J＝14.9Hz)，2.75-3.10(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，3.45-4.30(3H，m)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，6.61(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，s)，6.66(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
实施例312-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸钙将实施例23的标题化合物0.9g溶于乙醇9ml中，加入0.04N氢氧化钙水溶液54ml，在室温搅拌下析出结晶。过滤析出的结晶，得到标题化合物0.79g。IRν(液体石蜡)cm-1；3396，1638，1611，1556，1504.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；0.87(9H，s)，2.34(3H，s)，2.36，2.58(2H，ABq，J＝14.0Hz)，2.80-3.10(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.5Hz)，3.30-3.80(3H，m)，4.15(2H，t，J＝6.5Hz)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，6.60(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.05(2H，m).
按照实施例1～24合成了下列化合物。
实施例322-苄基-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3458，1682，1618，1587，1510.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.32(9H，s)，2.23(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.18(2H，d，J＝5.9Hz)，3.65-4.40(7H，m)，5.60(1H，br-s)，6.56(1H，br-s)，6.73(1H，br-d)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.55(5H，m).
实施例332-苄基-7-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3423，1616，1578，1510.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.31(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.40-4.00(4H，m)，3.39(2H，s)，4.11(2H，d，J＝6.2Hz)，6.59(1H，br-s)，6.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.80(3H，m)，7.32(5H，s).
实施例342-苄基-7-[2-(5-甲基-2-异丙基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3456，1684，1614，1576，1510.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.21(6H，m)，2.19(3H，s)，2.70-3.10(5H，m)，3.50-4.20(5H，m)，6.40-6.85(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(5H，br-s).
实施例352-丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3382，1722，1614，1554，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.10-1.95(4H，m)，2.36(3H，s)，2.75-3.40(6H，m)，3.71(2H，br-t)，3.95-4.25(4H，m)，6.57-7.57(6H，m)，7.80-8.10(3H，m).
实施例362-苄基-7-{2-[5-甲基-2-(2-甲基丙烯基)噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3443，3300，1695，1655，1622，1543，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.89(3H，s)，2.11(3H，s)，2.27(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.1Hz)，2.90-3.20(2H，m)，3.50-4.00(4H，m)，3.93(2H，s)，4.07(2H，t，J＝6.1Hz)，5.99(1H，s)，6.58(1H，s)，6.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33(5H，s).
实施例372-苄基-7-{2-[2-(3-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3442，1688，1614，1578，1508.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.23(3H，s)，2.49(2H，t，J＝6.2Hz)，2.65-2.90(4H，m)，3.05-3.30(2H，m)，3.75-4.50(8H，m)，4.90-5.20(2H，m)，5.65-6.10(1H，m)，6.58(1H，d，J＝1.7Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(5H，s).
实施例382-烯丙基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3335，1690，1618，1553，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.70-3.15(4H，m)，3.38(2H，d，J＝6.2Hz)，3.55-4.00(3H，m)，4.16(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.50(1H，br)，5.00-5.40(2H，m)，5.60-6.10(1H，m)，6.65(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
实施例397-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(2-丙炔基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3383，3306，3221，1692，1622，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.00-6.40(1H，br)，2.35(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.50-4.00(5H，m)，4.17(2H，t，J＝6.4Hz)，6.66(1H，s)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.70(3H，m)，7.85-8.05(2H，m).
实施例402-(2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3447，3342，1684，1620，1556.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.67(3H，d，J＝4.9Hz)，2.35(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.20-3.50(2H，m)，3.50-4.00(3H，m)，4.16(2H，t，J＝6.4Hz)，4.35-5.20(1H，br)，5.25-5.90(2H，m)，6.55-6.90(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.70(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
实施例412-苄基-7-[(二氢吲哚-3-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1611，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.60-2.30(2H，m)，2.80-4.20(10H，m)，3.91(2H，s)，4.20-6.00(1H，br)，6.25-7.10(7H，m)，7.33(5H，s).
实施例422-(3-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3425，1682，1612，1555.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.10-2.40(2H，m)，2.35(3H，s)，2.60-3.15(6H，m)，3.50-4.00(3H，m)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz)，4.40-5.40(1H，br)，4.85-5.25(2H，m)，5.55-6.10(1H，m)，6.50-6.85(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.70(3H，m)，7.75-8.05(2H，m).
实施例437-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1742，1639，1611，1572，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.88(3H，br-t)，1.05-1.75(4H，m)，2.15-2.70(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.30(4H，m)，4.18(2H，br-t)，4.30-4.90(2H，m)，4.90-5.25(1H，m)，6.60-6.95(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.70(3H，m)，7.75-8.10(2H，m)，11.00-13.00(1H，br).
实施例447-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(4-戊烯酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1742，1641，1611，1570.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.15-2.70(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.30(4H，m)，4.18(2H，br-t)，4.37-5.50(5H，m)，5.60-6.15(1H，m)，6.60-6.95(2H，m)，7.09(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30-7.75(3H，m)，7.75-8.15(2H，m)，11.00-13.00(1H，br).
实施例452-(3-甲基-2-丁烯酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1738，1641，1611，1555.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.87(6H，s)，2.35(3H，s)，2.70-3.30(4H，m)，4.18(2H，br-t)，4.49(1H，d，J＝18.0Hz)，4.76(1H，d，J＝18.0Hz)，4.95-5.22(1H，m)，5.75-6.10(1H，m)，6.50-6.90(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20-7.60(3H，m)，7.60-8.05(2H，m)，11.00-13.00(1H，br).
实施例462-(3，3-二甲基丁酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1738，1639，1611，1583，1555.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.02(9H，s)，2.36(5H，s)，2.73-3.20(4H，m)，4.17(2H，t，J＝7.0Hz)，4.50(1H，d，J＝9.0Hz)，4.83(1H，d，J＝9.0Hz)，5.12(1H，t，J＝6.0Hz)，6.60-6.95(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.0Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.80-8.05(2H，m)，11.00-13.00(1H，br).
实施例472-苄基-7-甲氧-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1722，1628，1553，1520.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.36(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.8Hz)，3.10-3.35(2H，m)，3.80-4.10(3H，m)，3.75(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.8Hz)，5.80-6.20(1H，br)，6.50，6.72(2H，s，s)，7.20-7.60(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例487-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸钠IRν(液体石蜡)cm-1；1609，1575，1554，1502.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.32(3H，s)，2.60-3.20(4H，m)，3.20-3.90(5H，m)，4.08(2H，br-t，J＝6.5Hz)，6.15-6.40(1H，m)，6.40-6.70(1H，m)，7.75-8.20(3H，m)，7.20-7.65(4H，m)，7.75-8.10(2H，m)，8.25-8.60(1H，m).
实施例492-苄基-7-(3-甲基-3-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1612，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.32(6H，s)，2.02(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80-3.10(2H，m)，3.40-4.00(5H，m)，3.88(2H，s)，4.10-6.00(1H，br)，6.36(1H，d，J＝2.0Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.55(10H，m).
实施例502-苄基-7-(3，3-二甲基-4-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1611，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.87(6H，s)，1.61(2H，t，J＝7.0Hz)，2.54(2H，s)，2.85-3.15(2H，m)，3.50-4.20(5H，m)，3.91(2H，s)，4.20-6.00(1H，br)，6.60(1H，br-s)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05-7.50(10H，m).
实施例512-苄基-7-(2-异丙基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1632，1585，1572，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.37(6H，d，J＝7.0Hz)，2.85-3.45(4H，m)，3.50-4.20(6H，m)，5.12(2H，s)，6.69(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.85(8H，m).
实施例522-苄基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1611，1583，1562，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.42(9H，s)，2.85-3.10(2H，br)，3.50-4.20(6H，m)，5.13(2H，s)，6.70(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(6H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.70(1H，s).
实施例532-苄基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1717，1645，1612，1553.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.43(9H，s)，2.85-3.15(2H，m)，3.50-4.15(3H，m)，3.90(2H，s)，5.11(2H，s)，6.69(1H，br-s)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.10-7.50(6H，m)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.71(1H，br-s).
实施例547-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-2-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1740，1612，1560，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.10(9H，s)，1.43(9H，s)，2.79，3.19(2H，ABq，J＝13.6Hz)，3.20-3.45(3H，m)，4.25-4.55(4H，br)，5.20(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.00(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，s).
实施例552-苄基-7-(2-异丙基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1634，1587，1570，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.37(6H，d，J＝6.8Hz)，2.90-3.15(2H，m)，3.25(1H，quintet，J＝6.8Hz)，3.50-4.30(7H，m)，5.11(2H，s)，6.69(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.50(6H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.70(1H，s).
实施例567-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸钠IRν(液体石蜡)cm-1；3420，3177，1639，1558，1504.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.70-3.05(4H，m)，3.10-3.60(3H，m)，3.98(2H，br-t，J＝5.7Hz)，4.10-4.25(2H，m)，6.51(1H，br-s)，6.61(1H，br-d，J＝8.7Hz)，6.94(1H，br-d，J＝8.7Hz)，7.25-7.65(5H，m)，7.75-8.00(2H，m)，8.46(2H，d，J＝5.2Hz).
实施例577-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-[(吡啶-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸钠IRν(液体石蜡)cm-1；3385，1624，1566，1504.1H-NMR(MeOH-d4)δ(ppm)；2.31，2.36(3H，s，s)，2.75-3.05(2H，m)，3.05-3.30(2H，m)，4.00-4.30(2H，m)，4.50-5.30(3H，m)，6.60-6.80(2H，m)7.03(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.30-7.75(5H，m)，7.75-8.10(3H，m)，8.50-8.70(1H，m).
实施例582-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯IRν(液体石蜡)cm-1；1736，1639，1612，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，d，J＝5.0Hz)，3.64(3H，s)，3.64-4.00(5H，m)，4.17(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.60(8H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例592-苄基-7-[2-(2-环丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3470，1684，1618，1583，1510.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.70-1.10(4H，m)，1.80-2.20(1H，m)，2.16(3H，s)，2.60-2.85(2H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.50-4.20(5H，m)，6.50-6.80(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(5H，s).
实施例602-(3-甲基-2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3447，3335，1670，1668，1622，1556，1506.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.61(3H，s)，1.72(3H，s)，2.35(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)3.39(2H，d，J＝7.0Hz)，3.50-4.01(3H，m)，4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，4.35-5.60(1H，br)，5.25(1H，br-t)，6.67(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.70(8H，m)，7.75-8.10(2H，m).
实施例612-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1717，1614，1566，1504.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(9H，s)，1.33(9H，s)，2.24(3H，s)，2.44，2.68(2H，ABq，J＝13.9Hz)，2.84(2H，t，J＝6.7Hz)，3.00-3.22(2H，m)，3.65(3H，t，J＝6.1Hz)，3.83，4.08(2H，ABq，J＝15.1Hz)，4.07(2H，t，J＝6.7Hz)，6.58(1H，d，J＝1.7Hz)，6.72(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-8.20(1H，br)实施例622-苄基-7-[2-(1-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3470，1682，1614，1585，1512.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，2.05-2.20(1H，m)，2.26(3H，s)，2.50-3.00(3H，m)，3.65-4.45(7H，m)，5.92(1H，br-s)，6.17(1H，d，J＝16.3Hz)，6.45-6.85(3H，m)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(5H，s).
实施例632-苄基-7-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1722，1614，1568，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(9H，s)，2.34(3H，s)，2.55(2H，s)，2.60-3.00(2H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.80-4.40(7H，m)，6.64(1H，br-s)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(5H，s)，7.80(1H，br-s).
实施例642-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯盐酸盐IRν(液体石蜡)cm-1；3400，1744，1676，1614，1589，1574，1553，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.12(9H，s)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.36(3H，s)，2.60-3.60(6H，m)，4.00-4.40(4H，m)，4.40-6.00(4H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.70(8H，m)，7.75-8.10(2H，m).
实施例657-(苯并呋喃-2-基甲氧)-2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1632，1587，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.00-6.50(1H，br)，2.85-3.15(2H，m)，3.50-4.10(3H，m)，3.91(2H，s)，5.16(2H，s)，6.60-7.80(8H，m)，7.33(5H，s).
实施例662-异丁酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1736，1639，1612，1504.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.02(6H，br-d)，2.35(3H，s)，2.65-3.30(5H，m)，4.00-5.30(6H，m)，6.60-6.95(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.70(8H，m)，7.70-8.10(2H，m).
实施例677-[2-(苯并呋喃-2-基)乙氧]-2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1634，1585，1501.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.80-3.10(2H，m)，3.19(2H，br-t)，3.45-4.10(3H，m)，3.90(2H，s)，4.25(2H，br-t)，6.50-7.80(9H，m)，7.33(5H，s).
实施例687-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧]-2-己酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(3H，br-t)，1.05-1.85(9H，m)，2.15-2.55(4H，m)，2.55-3.75(4H，m)，4.00-4.90(4H，m)，5.25-5.50(1H，m)，6.40-7.10(4H，m)，7.75(1H，br-d)，8.15(1H，br-d)，8.52(1H，br-s).
实施例692-羧甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1620，1585，1556，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.70-3.15(4H，m)，3.41，3.65(2H，ABq，J＝17.5Hz)，3.70-4.00(3H，m)，4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，6.00-11.00(1H，br)，6.64(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.2Hz)，7.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20-7.70(8H，m)，7.70-8.05(2H，m).
实施例702-[3-(甲氧羰基)丙酰基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1732，1652，1554，1505.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.50-3.40(7H，m)，3.65(3H，s)，4.07(2H，br-t)，4.45-5.50(3H，m)，5.60-6.20(1H，br)，6.59(1H，br-s)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例712-[3-(乙氧羰基)丙基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3375，1733，1620，1555，1505.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.76-2.15(2H，m)，2.15-2.50(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.35(6H，m)，3.60-4.40(7H，m)，5.27(1H，br-s)，6.61(1H，br-s)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例722-苄基-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1634，1614，1499.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.65-3.25(4H，m)，3.40-4.00(3H，m)，3.90(2H，s)，4.17(2H，br-t)，6.20-10.00(1H，br)，6.50-7.00(2H，m)，6.71(1H，s)，7.30-7.70(3H，m)，7.32(5H，s)，7.75-8.15(2H，m).
实施例732-(3-乙酰苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1682，1620，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.56(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.50-4.30(5H，m)，3.97(2H，s)，6.50-6.90(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-8.00(9H，m).
实施例742-(2-乙酰基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；1668，1643，1614，1504.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.30-4.30(5H，m)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.75(7H，m)，7.75-8.10(2H，m).
实施例752-苄基-7-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸IRν(液体石蜡)cm-1；3462，1680，1614，1556，1508.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.41(3H，s)，2.83-3.20(2H，m)，3.44-4.20(5H，m)，4.91(2H，s)，6.73(1H，br-s)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(5H，s)，7.40-7.68(3H，m)，7.75-8.10(2H，m).
参考例12-叔丁氧羰基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯(1)将3，5-二碘-L-酪氨酸·2水合物25.0g悬浮于浓盐酸250ml中，依次加入1，2-二甲氧乙烷18ml和37％福尔马林20ml，用30分钟升温至75℃。向反应液中再加入浓盐酸120ml、1，2-二甲氧乙烷9ml和37％福尔马林10ml，在75℃搅拌18小时。过滤析出的结晶，用1，2-二甲氧乙烷20ml洗净，得到7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸盐酸盐12.8g。
7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸盐酸盐IRν(液体石蜡)cm-1；1751，1599，1578.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.00-3.30(2H，m)，4.05(2H，s)，4.30(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，7.71(1H，s).
(2)将上述(1)得到的化合物12.8g悬浮于乙醇500ml中，加入浓盐酸10ml，回流15小时。减压下蒸除乙醇后，加入乙酸乙酯300ml，用饱和碳酸氢钠水溶液100ml、饱和食盐水100ml洗净。干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯，得到7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯11.11g。
7-羟基-6，8-二碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.00(2H，m)，3.30-4.10(5H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.46(1H，s).
(3)将10％Pd-C350mg悬浮于甲醇60ml中，向其中加入三乙胺2.0ml和上述(2)得到的化合物2.80g，在室温，在29.4×104Pa(3.0kgf/cm2)进行3小时催化氢化。过滤除去Pd-C，减压下蒸除甲醇。向所得残渣中加入乙酸乙酯100ml，用饱和食盐水100ml洗净。干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。得到7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯1.14g。
7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯IRν(液体石蜡)cm-1；1732，1607，1516.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.10(3H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.97(2H，s)，4.05-4.20(4H，m)，6.43(1H，s)，6.50-6.80(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz).
(4)将上述(3)得到的化合物1.13g溶于四氢呋喃20ml，加入二碳酸二叔丁基酯1.50g，在室温搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯30ml，用饱和食盐水20ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用柱型色层分离法纯化，得到标题化合物1.51g。IRν(液体石蜡)cm-1；3260，1756，1671，1615，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(1H，d，J＝15.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.65(1H，d，J＝15.5Hz)，5.00-6.00(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz).
参考例22-叔丁氧羰基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯与参考例1同样进行得到标题化合物。IRν(液体石蜡)cm-1；3261，1755，1672，1614，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，3.63(3H，s)，4.40(1H，d，J＝16.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.66(1H，d，J＝16.5Hz)，5.60-6.60(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz).
参考例32-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯向二氯甲烷200ml中加入2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙醇20g和三乙胺19.2ml，在0℃向其中滴加入甲磺酰氯9.52ml后，在同温度搅拌15分钟。用10％柠檬酸水溶液200ml、饱和碳酸氢钠水溶液100ml和饱和食盐水100ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除二氯甲烷。所得残渣用柱型色层分离法纯化，得到标题化合物21.45g。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.53(3H，s)，2.94(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.52(2H，t，J＝7.0Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
参考例42-苄基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯将参考例1(3)得到的化合物8.1g溶于N，N-二甲基甲酰胺80ml中，向其中加入三乙胺2.0ml和苄基溴4.57ml，在室温搅拌3小时。向反应液中加入水500ml，用乙酸乙酯200ml萃取2次。合并乙酸乙酯层用饱和食盐水500ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用柱型色层分离法纯化，得到标题化合物10.46g。IRν(液体石蜡)cm-1；3410，1717，1624，1506.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，3.06(2H，d，J＝5.0Hz)，3.66(1H，t，J＝5.0Hz)，3.78(2H，s)，3.90(2H，s)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝2.0Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(5H，m).
参考例52-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇甲磺酸酯(1)将2-(甲基氨基)乙醇3.5ml溶于四氢呋喃150ml中，加入二碳酸二叔丁基酯12.5g，在室温搅拌20分钟。在减压下蒸除四氢呋喃，所得残渣用柱型色层分离法纯化，得到2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇6.35g。
2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙醇IRν(纯的)cm-1；3423，2976，2934，2882，1674.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.43(9H，s)，2.89(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.8Hz)，3.67(2H，t，J＝5.8Hz)，4.00-6.00(1H，br).
(2)将上述(1)得到的化合物505mg溶于二氯甲烷20ml，加入三乙胺0.5ml和甲磺酰氯0.25ml，在室温搅拌1小时。加入二氯甲烷30ml，用饱和食盐水20ml洗净干燥(Na2SO4)。减压下蒸除二氯甲烷，得到标题化合物720mg。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.46(9H，s)，2.94(3H，s)，3.01(3H，s)，3.54(2H，t，J＝5.5Hz)，4.33(2H，t，J＝5.5Hz).
参考例61-(2-溴乙基)二氢吲哚向1，2-二溴乙烷5 8.0ml中加入二氢吲哚5.0g和三乙胺28.7ml，在90℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯200ml，用饱和食盐水400ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用柱型色层分离法纯化，得到标题化合物4.09g。IRν(纯的)cm-1；2924，2845，1607，1489.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.99(1H，t，J＝8.4Hz)，3.45(1H，t，J＝8.4Hz)，3.49(4H，s)，6.40-6.75(2H，m)，6.90-7.20(2H，m).
参考例71-(2-溴乙基)-6-甲氧羰基二氢吲哚向1，2-二溴乙烷15.7ml中加入6-甲氧羰基二氢吲哚2.41g和三乙胺7.8ml，在90℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯150ml，用饱和食盐水300ml洗净干燥(Na2SO4)后，减压下蒸除乙酸乙酯。所得残渣用柱型色层分离法纯化，得到标题化合物1.71g。IRν(纯的)cm-1；1713，1611，1499.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.03(1H，t，J＝8.4Hz)，3.53(1H，t，J＝8.4Hz)，3.53(4H，s)，3.88(3H，s)，6.00-6.20(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz).
试验例1降低血糖作用(方法A)从作为胰岛素抵抗性引起糖尿病发病，显示高血糖和高胰岛素血症的自然糖尿病模型的雄性KK-A’小鼠的尾静脉在非绝食条件下采血，使用市售的测定试剂盒(葡萄糖CII-试验和光，和光纯药制)测定血浆中的葡萄糖。以每组5只将其分为对照组和给药组，使各组血浆中葡萄糖的平均值和标准偏差基本相等。从第二天开始，将各被验化合物悬浮或溶于5％阿拉伯胶溶液中，对给药组连续口服给药4天。对照组用5％阿拉伯胶溶液口服给药。最后给药约24小时后，在非绝食状态下从尾静脉采血，测定血浆中的葡萄糖值。通过下式求出血糖降低率。结果如表1所示。
血糖降低率(％)＝[(对照组的血浆葡萄糖平均值-被验化合物给药组的血浆葡萄糖平均值)/对照组的血浆葡萄糖平均值]×100
表1降低血糖作用(方法A)

试验例2降低血糖作用(方法B)从作为胰岛素抵抗性引起糖尿病发病，显示高血糖和高胰岛素血症的自然糖尿病模型的雄性KK-A’小鼠的尾静脉在非绝食条件下采血，使用市售的测定试剂盒(葡萄糖CII-试验和光，和光纯药制)测定血浆中的葡萄糖。以每组5只将其分为对照组和给药组，使各组血浆中葡萄糖的平均值和标准偏差基本相等。从第二天开始，在粉末饲料(CE-2、クレア)中混合各被验化合物0.1(W/W)％，用混合饲料给药4天。对照组用通常的粉末饲料喂养。第5天，在非绝食状态下从尾静脉采血，测定血样中的葡萄糖值。通过下式求出血糖降低率。结果如表2所示。
血糖降低率(％)＝[(对照组的血浆葡萄糖平均值-被验化合物给药组的血浆葡萄糖平均值)/对照组的血浆葡萄糖平均值]×100表2 降低血糖作用(方法B)

试验例3 降低甘油三酯作用从作为胰岛素抵抗性引起糖尿病发病，显示高血糖和高胰岛素血症的自然糖尿病模型的雄性KK-A’小鼠的尾静脉在非绝食条件下采血，使用市售的测定试剂盒(甘油三酯G-试验和光，和光纯药制)测定血浆中的甘油三酯。以每组5只将其分为对照组和给药组，使各组血浆中甘油三酯的平均值和标准偏差基本相等。从第二天开始，将各被验化合物悬浮或溶于5％阿拉伯胶溶液中，对给药组连续口服给药4天。对照组用5％阿拉伯胶溶液口服给药。最后给药约24小时后，在非绝食状态下从尾静脉采血，测定血浆中的甘油三酯值。通过下式求出甘油三酯降低率。结果如表3所示。
甘油三酯降低率(％)＝[(对照组的血浆甘油三酯平均值-被验化合物给药组的血浆甘油三酯平均值)/对照组的血浆甘油三酯平均值]×100表3 降低甘油三酯作用

试验例4在胰岛素抵抗性糖尿病小鼠中降低血糖和胰岛素的作用使用作为胰岛素抵抗性引起糖尿病发病，显示高血糖和高胰岛素血症的自然糖尿病模型的雄性KK-A’小鼠研究胰岛素抵抗性改善作用。从12周龄雄性KK-A’小鼠的尾静脉在非绝食条件下采血，使用市售的测定试剂盒(葡萄糖CII-试验和光，和光纯药制)测定血浆中的葡萄糖。以每组5只将其分为对照组和给药组，使各组血浆中葡萄糖和体重的平均值和标准偏差基本相等。对于给药组，从第二天开始，将用悬浮于5％阿拉伯胶中的各被验化合物以10mg/kg，1天1次，给药4天。对照组用5％阿拉伯胶溶液口服给药。最后给药约24小时后，在非绝食状态下从尾静脉采血，测定血样中的葡萄糖和胰岛素浓度。结果如表4所示。
即，各被验化合物以10mg/kg就可降低血浆中的葡萄糖，同时减少血浆中的胰岛素浓度。被验化合物并不是通过分泌胰岛素作用，而是通过增强对胰岛素的感受性作用(改善胰岛素抵抗性作用)使血糖降低的，进而显示改善高胰岛素血症。
表4 降低血糖和胰岛素作用

试验例5 促进3T3-L1细胞中甘油三酯蓄积的作用除去80％融合状态的3T3-L1细胞的培养基，用0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液剥离细胞。加入5％FBS-DMEM(与除去的培养基等量)，将所得细胞悬浮液在25℃，100×g离心分离1分钟，使细胞沉淀除去上清液。将细胞再悬浮于适量的5％FBS-DMEM培养基中，统计细胞数。用5％FBS-DMEM培养基配制成1×105细胞/ml，在24孔培养板中每孔注入1ml。在37℃，5％CO2换气条件下培养2天，确认为后融合状态，将培养上清液用含有0.5mM-IBMX的培养基交换培养2天后，用含有10ng/ml胰岛素和10-7M被验化合物的培养基交换，再培养4天。除去培养上清液后，将细胞用0.1％SDS溶液溶解，测定甘油三酯的量。通过下式求出由于被验化合物的胰岛素增强作用引起的甘油三酯蓄积率(％)。所得结果如表5所示。
×100表5 甘油三酯蓄积促进作用

发明的效果本发明的杂环化合物[I]及其药学上可接受的盐，显示优秀的降低血糖和血脂作用、改善胰岛素抵抗性作用和PPAR活化作用，作为抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛素抵抗性改善剂、糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、抗炎剂、PPAR介导疾病的预防·治疗剂和X综合症的预防·治疗剂是有用的。即，在糖尿病、糖尿病并发症、高血脂症、动脉硬化症、高血糖症、胰岛素抵抗性耐糖功能不全引起的疾病、胰岛素抵抗性引起的疾病、肥胖症、炎症、PPAR介导的疾病和X综合症的治疗和预防中是有用的。本发明的杂环化合物[I]与目前使用的胰岛素抵抗性改善剂有效成分化合物具有完全不同的结构，通过提供该化合物，使抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛素抵抗性改善剂、糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、抗炎剂、PPAR介导疾病的预防·治疗剂和X综合症的预防·治疗剂具有多样性，选择范围更广。
本申请是以在日本第345543/1999号和第295108/2000号发明专利申请为基础的，其内容全都包括在本说明书中。
权利要求
1.通式[I]所示杂环化合物或其药学上可接受的盐 (式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的烷基、环烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的杂环烷基或-COR4(式中，R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的芳基烷基或可具有取代基的杂环残基)，R3表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示氢原子或低级烷基)，B表示低级亚烷基，Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基)。
2.如权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、可具有取代基的烷基、环烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳基烷基)，R3表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示氢原子或低级烷基)，B表示低级亚烷基，且Y表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基。
3.如权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基、链烯基、炔基、杂环烷基或-COR4(式中，R4表示烷基、链烯基或芳基)，R3表示氢原子或低级烷氧基，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示低级烷基)，B表示低级亚烷基，且Y表示芳基或可具有取代基的芳香族杂环残基。
4.如权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、烷基、环烷基烷基、可具有取代基的芳基烷基或-COR4(式中，R4表示烷基或芳基)，R3表示氢原子，A表示单键或＞N-R5(式中，R5表示低级烷基)，B表示低级亚烷基，且Y表示可具有取代基的芳香族杂环残基。
5.如权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，Y-A-是 (式中，RA表示异丙基或叔丁基，RB表示异丙基或叔丁基，RC表示异丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基、3-丁烯基、环丙基、1-丁烯基或2，2-二甲基丙基)。
6.如权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，Y-A-是 (式中，RA表示异丙基或叔丁基，RB表示异丙基或叔丁基，RC表示异丙基、叔丁基、苯基、噻吩-2-基、2-甲基丙烯基或3-丁烯基)。
7.如权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，Y-A-是
8.如权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，在通式[I]中，Y-A-是
9.如权利要求1所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中通式[I]的杂环化合物是下述化合物(1)～(67)中的任一个(1)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-乙酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-己酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-己基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-异丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-环己基甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(9)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-苯甲酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(11)2-苄基-7-[2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(12)2-苄基-7-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(13)2-苄基-7-[2-(二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(14)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(15)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(16)2-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(17)2-(4-甲氧苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(18)2-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(19)2-(4-甲基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(20)2-苄基-7-[2-(6-羧基二氢吲哚-1-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(21)2-(4-氟苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(22)2-(2，2-二甲基丙酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(23)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(24)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(25)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(26)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-异丙基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(27)2-丁基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(28)2-苄基-7-{2-[5-甲基-2-(2-甲基丙烯基)噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(29)2-苄基-7-{2-[2-(3-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(30)2-烯丙基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(31)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(2-丙炔基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(32)2-(2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(33)2-苄基-7-[(二氢吲哚-3-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(34)2-(3-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(35)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-羧酸、(36)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(4-戊烯酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(37)2-(3-甲基-2-丁烯酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(38)2-(3，3-二甲基丁酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(39)2-苄基-7-甲氧-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-羧酸、(40)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(41)2-苄基-7-(3-甲基-3-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(42)2-苄基-7-(3，3-二甲基-4-苯基丁氧)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(43)2-苄基-7-(2-异丙基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(44)2-苄基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(45)2-苄基-7-(2-叔丁基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(46)7-(2-叔丁基苯并噁唑-6-基)甲氧-2-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(47)2-苄基-7-(2-异丙基苯并噁唑-5-基)甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(48)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(49)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-2-[(吡啶-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(50)2-苄基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸甲酯、(51)2-苄基-7-[2-(2-环丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(5 2)2-(3-甲基-2-丁烯基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(5 3)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-叔丁基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(54)2-苄基-7-[2-(1-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(55)2-苄基-7-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(56)2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸乙酯、(57)7-(苯并呋喃-2-基甲氧)-2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(58)2-异丁酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(59)7-[2-(苯并呋喃-2-基)乙氧]-2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(60)7-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧]-2-己酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(61)2-羧甲基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(62)2-[3-(甲氧羰基)丙酰基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(63)2-[3-(乙氧羰基)丙基]-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(64)2-苄基-6-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-羧酸、(65)2-(3-乙酰苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸、(66)2-(2-乙酰基苄基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-羧酸、和(67)2-苄基-7-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-羧酸。
10.如权利要求9所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中通式[I]的杂环化合物是上述化合物(1)～(47)中的任一个。
11.如权利要求9所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中通式[I]的杂环化合物是上述化合物(1)～(21)中的任一个。
12.一种药物组合物，其含有如权利要求1～11中任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种药物选自由抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛素抵抗性改善剂、糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、抗炎剂、PPAR介导疾病的预防·治疗剂和X综合症的预防·治疗剂形成的组，含有权利要求1～11中任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种抗高血糖剂，其含有如权利要求1～11中任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种抗高血脂症剂，其含有如权利要求1～11中任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种胰岛素抵抗性改善剂，其含有如权利要求1～11中任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种糖尿病并发症治疗药，其含有如权利要求1～11中任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种糖尿病治疗药，其含有如权利要求1～11中任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
通式[I](式中，R
文档编号C07D413/14GK1402712SQ00816511
公开日2003年3月12日 申请日期2000年11月29日 优先权日1999年12月3日
发明者松井博, 小林英夫, 小豆泽智, 笠井正恭, 吉见彰久, 白波濑弘明 申请人:京都药品工业株式会社