专利名称：治疗方法
技术领域：
本发明涉及达非那新和其可药用衍生物的新用途。
达非那新是(S)-2-{1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2，2-二苯基-乙酰胺，公开于欧洲专利No 0388054的实施例1B和8中。在其中它被称为3-(S)-(-)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷。据称它可以治疗尿失禁和肠易激综合征，其具有以下结构 膀胱过动症(overactive bladder，OAB)的症状包括尿频和尿急，伴有或不伴有无局部病理学或系统病症的尿失禁。尿急在草拟的ICS术语报告[国际抗尿失禁协会术语报告；草案6，2001年8月15日]中被描述为难以控制的突然的强烈的排尿愿望。
最近，术语湿OAB(OAB Wet)和干OAB(OAB Dry)已被建议分别用于描述伴有或不伴有尿失禁的OAB患者。湿和干OAB在男性和女性中的总患病数相似，在美国患病率为16.6％[Stewart等人，在美国膀胱过动症的患病数高贵活动的结果；2001年7月于法国巴黎举行的第二届国际尿失禁评议会上提交的摘要]。直到最近，人们一直认为OAB的主要症状是尿失禁。但是，随着新术语的出现，对于大量没有尿失禁的患病者(即干OAB患者)这显然没有意义。因此，Liberman等人的近期研究[在具有膀胱过动症症状的成年人中与健康相关的生活质量以美国社区为基础的调查结果；Urology 57(6)，1044-1050，2001]调查了所有OAB症状对以社区为基础的美国人口样本的生活质量的影响。该研究证明与对照相比较，患有无任何明显失尿的OAB的人生活质量受损。另外，与对照相比较，单有尿急的人生活质量受损。
因此，现在认为尿急是OAB的首要症状，但迄今为止尚未在临床研究中以定量方式对其进行评价。
现已发现达非那新和其可药用衍生物可用于减轻患有膀胱过动症的患者的尿急。
该发现令人惊讶，因为无法预测已知用于治疗尿失禁(即不自愿的且经常是不自主的漏出尿液)的化合物能减轻尿急感(即突然的强烈的排尿愿望)。甚至更令人惊讶的是达非那新和其可药用衍生物能减轻没有尿失禁的患者(即干OAB患者)的尿急感。
因此，根据本发明，提供了达非那新或其可药用衍生物在制备用于减轻患有膀胱过动症(OAB)的患者尿急的药物中的用途。
达非那新的可药用衍生物包括溶剂合物和盐，特别是酸加成盐，如氢溴酸盐。
待治疗的患者可以患有湿膀胱过动症(湿OAB)或干膀胱过动症(干OAB)。
达非那新或其可药用衍生物可以单独施用或以任何方便的药物形式施用，包括欧洲专利No 388054中所提及的那些形式。优选口服施用。在本适应症中，对于70kg的人，达非那新或其可药用衍生物中活性达非那新部分的适宜剂量为每天3.75-40mg，例如每天7.5-30mg。所述剂量可以以例如3个分剂量或以单一的控释制剂施用。
但是，优选达非那新或其可药用衍生物以适合于在患者的胃肠道下段释放至少10％达非那新或其可药用衍生物的剂型施用。所述剂型在美国专利No 6,106,864(其教导在此引入作为参考)中述及。优选的所述剂型是缓释骨架片(具体可参见美国专利No 6,106,864的实施例3)。
本发明还提供了用于减轻患有膀胱过动症的患者尿急的达非那新或其可药用衍生物。
本发明还提供了减轻患有膀胱过动症的患者尿急的方法，其包括将达非那新或其可药用衍生物施用于需要所述治疗的患者。
用以下实施例阐述本发明。
实施例有膀胱过动症的对象的尿急的临床研究使用了两种新方法评价尿急。第一种方法用于大规模临床试验，第二种方法用于临床实验室研究。
在这两项研究中，达非那新均以其氢溴酸盐形式施用。其剂型为美国专利No 6,106,864，特别是实施例3中所述的那种缓释骨架片。该片剂每天施用一次(o.d.)。
临床研究1在本研究中，湿OAB患者在日志中记录每天的每次尿急发作以及每天尿急的总体严重性。使用其中定位点为轻度和重度的视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)记录尿急的严重性。
在多中心试验中，在诊断为膀胱过动症的对象中评价达非那新(为氢溴酸盐；7.5mg、15mg和30mg活性部分，o.d.)和安慰剂，并在基线和研究结束时(12周治疗)用VAS评估尿急症状。
108名患者(14名男性，94名女性)接受7.5mg；107名患者(15名男性，92名女性)接受15mg；114名患者(16名男性，98名女性)接受30mg；108名患者(18名男性，90名女性)接受安慰剂。
结果达非那新(7.5-30mg)剂量相关性地降低临床研究中OAB对象所经历的尿急发作次数和尿急的总体严重性。其效应显著大于安慰剂所产生的效应。数据列于以下的表1和2中。
表1达非那新和安慰剂对OAB患者的尿急频率和严重性的作用
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表2经安慰剂校正的达非那新对OAB患者尿急频率&严重性的作用
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
临床研究2本研究使用了新方法测定尿急首次出现和需要排尿之间的时间，其被称为“警告时间”。使用了改进的秒表，要求所述对象在强烈愿望出现时按下按钮，且当他们感觉需要排尿时按下第二个按钮。
在具有尿急症状的对象中评价达非那新(为氢溴酸盐；30mg o.d.)和安慰剂。所述对象是湿OAB和干OAB患病者的混合体。在基线和治疗2周后用改进的秒表估算“警告时间”。
36名患者(29名女性，7名男性)接受达非那新；36名患者(22名女性，14名男性)接受安慰剂。
结果与用安慰剂治疗的对象相比较，用达非那新治疗有尿急的对象使警告时间显著延长。数据列于表3中。
应注意的是湿OAB和干OAB对象均对治疗有反应。
表3达非那新和安慰剂对有尿急和尿频的患者的警告时间的作用
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与安慰剂的中位数之差为4.3分钟结论结果表明达非那新使患有膀胱过动症的患者的尿急症状临床上显著减轻。
权利要求
1.达非那新或其可药用衍生物在制备用于减轻患有膀胱过动症的患者尿急的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中达非那新是可药用的酸加成盐形式。
3.权利要求1的用途，其中达非那新是其氢溴酸盐形式。
4.以上权利要求中任意一项的用途，其中待治疗的患者患有湿膀胱过动症。
5.权利要求1至3中任意一项的用途，其中待治疗的患者患有干膀胱过动症。
6.以上权利要求中任意一项的用途，其中达非那新或其可药用衍生物以适合于在患者的胃肠道下段释放至少10％达非那新或其可药用衍生物的剂型施用。
7.权利要求6的用途，其中剂型是缓释骨架片。
8.用于减轻患有膀胱过动症的患者尿急的达非那新或其可药用衍生物。
9.减轻患有膀胱过动症的患者尿急的方法，其包括将达非那新或其可药用衍生物施用于需要所述治疗的患者。
全文摘要
本发明提供了达非那新或其可药用衍生物在制备用于减轻患有膀胱过动症的患者尿急的药物中的用途。
文档编号C07D405/06GK1604777SQ02824936
公开日2005年4月6日 申请日期2002年3月5日 优先权日2001年12月14日
发明者E·科利, P·奎因, D·塞尔达里维克, L·H·斯基勒恩 申请人:诺瓦提斯国际药物有限公司