专利名称：一种合成盐酸多塞平的方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种合成盐酸多塞平的方法。
背景技术：
盐酸多塞平(Doxepin Hydrochloride)是用于治疗抑郁症及焦虑性神经症的药，其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好，生物利用度为13-45%，半衰期(tl/2)为8-12小时，表观分布容积(Vd)9_33L/kg。主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏排泄，老年病人对本品的代谢和排泄能力下降。其化学名为N，N-二甲基-3-二苯并[b，6]-{恶}庚英-11(6H)亚基-I-丙 胺盐酸盐顺反异构体混合物，CAS号1229-29-4.盐酸多塞平的结构式如下
cCb
.HCI
I
Doxepin Hydrochioride
盐酸多-速乎至今为止关于盐酸多塞平的全合成有一些报道(如专利US20100179215，US20100179214, US20100305326)。其中涉及到第四部碳氮偶联的反应，大多数还是使用一些苛刻的操作条件或贵金属试剂，如Pd、Pt、Ru、Rh等。这里不仅涉及到催化剂成本高、操作繁琐等缺点外，还涉及到催化剂的循环使用及对环境的污染等问题。而这步偶联反应关系到整个盐酸多塞平的合成。在这种条件下开发出绿色环保、低成本无毒、可循环使用的催化剂就显得尤为重要。令人欣慰的是发明人意外发现Ni催化剂对于本步反应有奇特的效果，反应收率高，副产物少，关键催化剂价廉易得，可循环使用，因此，本发明将Ni (OAc)2/PPh3催化体系运用到盐酸多塞平的合成中。同时，对反应路线进行了整体的优化和改进，得到了一种理想的合成盐酸多塞平的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够简单、绿色环保、整体收率高的合成盐酸多塞平的方法。为实现发现目的，本发明采用如下技术方案一种合成盐酸多塞平的方法，包括以下步骤(I) 6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚英_11_酮和3_氯丙基-叔丁基醚进行加成反应得醇类化合物；
(2)所述醇类化合物在浓盐酸条件下消去羟基得到烯烃类化合物；(3)所述烯烃类化合物在反应溶剂中与二氯亚砜反应得到氯代物；(4)所述氯代物和N，N-二甲基甲胺偶联得到多塞平；(5)将多塞平制成其盐酸盐，即得。其中，本发明优选所述的步骤I为用量比为1:1-1:1.5的6，11-二氢二苯并[b, e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚在催化剂的作用下在无水乙醚中进行加成反应，反应回流得醇类化合物，更优选用量比为I :1. 2。本发明说明书中，所述的6，11- 二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮(CAS:4504-87-4)即下文所述的环酮。此外，步骤I中，无水乙醚作为溶剂滴加，其体积用量为6，11-二氢二苯并[b，e]·噁庚英-I I-酮重量的5. 5-6. 3倍，，所述的催化剂为镁粉，催化剂的投放量为6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的I. 8-2. 2倍，反应时间为2_5h，温度为35_40°C。本步骤中，无水乙醚的滴加速度为其用量的2%_6%每分钟，在该滴加速度下，6，11- 二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚能够实现更理想的加成反应。步骤2中醇类化合物在浓盐酸条件下保持沸腾，浓盐酸的用量为反应底物的2-10倍；反应时间为5-8h。步骤3中反应溶剂为苯或甲苯，烯烃类化合物与二氯亚砜的用量比为1:1-1:1. 5，，反应在110-120°c下加热回流2-4h，优选烯烃类化合物与二氯亚砜的用量比为1:1. 2，反应在115°C下加热回流3h。步骤4以Ni (OAc)2作为反应催化剂，三苯基膦作为配体。本发明优选所述的步骤4具体为在催化剂的作用下，氯代物和N，N- 二甲基甲胺在DMF于35-45°C条件下反应4_6h，优选在40°C条件下反应5h，偶联得到多塞平。该步骤4中，氯代物和N，N- 二甲基甲胺的用量比为1:1-1:1. 5，催化剂的投放量为2-8%，配体与氯代物的用量比为8:1-12:1，优选氯代物和N，N-二甲基甲胺的用量比为1:1. 1，催化剂的投放量为5%，配体与氯代物的用量比为10:1。此外，本发明所述的合成方法步骤1-4均还包括对各步骤所得产物粗品进行重结晶的操作，具体的重结晶为本领域技术人员所掌握，本发明优选采用石油醚对步骤1-4所得中间产物进行重结晶处理，使整个合成方法的产率及纯度进一步得到保障。本发明优选所述的步骤5为多塞平在浓盐酸中，以135-145° C反应15_18h得到盐酸多塞平，多塞平与浓盐酸的用量比为1:4-1:6，优选多塞平在浓盐酸中，以140°C反应16h得到盐酸多塞平，多塞平与浓盐酸的用量比为1:5。本发明所述的溶剂使用前都经过处理，除浓盐酸可直接使用外，其他溶剂使用前均经氢化钙干燥再减压蒸馏。本发明所用的盐酸为体积百分比浓度为35-40%，优选37%的浓盐酸。整个反应路线见下所示0
权利要求
1.一种合成盐酸多塞平的方法，其特征在于包括以下步骤 (1)将6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚进行加成反应得醇类化合物； (2)所述醇类化合物在浓盐酸条件下消去羟基得到烯烃类化合物； (3)所述烯烃类化合物在反应溶剂中与二氯亚砜反应得到氯代物； (4)所述氯代物和N，N-二甲基甲胺偶联得到多塞平； (5)将多塞平制成其盐酸盐，即得。
2.根据权利要求I所述的合成盐酸多塞平的方法，其特征在于所述的步骤I为用量比为1:1-1:1. 5的6，11- 二氢二苯并[b, e]卩惡庚英-I I-酮和3-氯丙基-叔丁基醚在催化剂的作用下，在无水乙醚中进行加成反应，反应回流得醇类化合物，优选用量比为I :1. 2。
3.根据权利要求2所述的合成盐酸多塞平的方法，其特征在于所述步骤I中，无水乙醚作为溶剂滴加，其体积用量为6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-I I-酮重量的5. 5-6. 3倍，其滴加速度为其用量的2%-6%每分钟；所述的催化剂为镁粉，催化剂的投放量为6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的I. 8-2. 2倍，反应时间为2_5h，温度为35_40°C。
4.根据权利要求I所述的合成盐酸多塞平的方法，其特征在于步骤2中醇类化合物在浓盐酸条件下保持沸腾，浓盐酸的用量为反应底物的2-10倍；反应时间为5-8h。
5.根据权利要求I所述的合成盐酸多塞平的方法，其特征在于所述步骤3中反应溶剂为苯或甲苯，烯烃类化合物与二氯亚砜的用量比为1:1-1:1. 5，反应在110-120°c下加热回流2-4h，优选烯烃类化合物与二氯亚砜的用量比为1:1. 2，反应在115°C下加热回流3h。
6.根据权利要求I所述的合成盐酸多塞平的方法，其特征在于所述的步骤4以Ni (OAc)2作为反应催化剂，三苯基膦作为配体。
7.根据权利要求I或6所述的合成盐酸多塞平的方法，其特征在于所述的步骤4为在催化剂的作用下，氯代物和N，N- 二甲基甲胺在DMF于35-45°C条件下反应4_6h，优选在40°C条件下反应5h，偶联得到多塞平。
8.根据权利要求7所述的合成盐酸多塞平的方法，其特征是所述的步骤4中氯代物和N，N- 二甲基甲胺的用量比为1:1-1:1. 5，催化剂的投放量为2-8%，配体与氯代物的用量比为8:1-12:1，优选氯代物和N，N- 二甲基甲胺的用量比为I: I. I，催化剂的投放量为5%，配体与氯代物的用量比为10:1。
9.根据权利要求I所述的合成盐酸多塞平的方法，其特征在于所述步骤5为多塞平在浓盐酸中，以135-145°C反应15-18h得到盐酸多塞平，多塞平与浓盐酸的用量比为1:4-1:6，优选多塞平在浓盐酸中，以140° C反应16h得到盐酸多塞平，多塞平与浓盐酸的用量比为1:5。
10.根据权利要求I所述的合成盐酸多塞平的方法，其特征在于所述的浓盐酸的体积百分比浓度为35-40%，优选37%。
全文摘要
本发明提供了一种合成盐酸多塞平的方法，包括如下步骤1、将6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚进行加成反应得醇类化合物；2、所述醇类化合物在浓盐酸条件下消去羟基得到烯烃类化合物；3、所述烯烃类化合物在反应溶剂中与二氯亚砜反应得到氯代物；4、所述氯代物和N,N-二甲基甲胺偶联得到多塞平；5、将多塞平制成其盐酸盐，即得。本发明在第4步C-N偶联反应中创造性地使用Ni(OAc)2/PPh3体系，反应选择性好、收率高、对环境友好，而且催化剂经简单过滤可循环使用多次，极大的降低了生产成本。整个合成工艺操作简单，原料易得，成本低廉，符合工业化生产要求，有望得到工业化应用。
文档编号C07D313/12GK102924424SQ201210388828
公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月15日 优先权日2012年9月4日
发明者杨颖瑾 申请人:苏州弘森药业有限公司