专利名称：一种长春西汀的半合成方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的脑血管扩张药物长春西汀的半合成方法。
背景技术：
长春西汀(vinpocetine),又名阿朴长春胺酸乙酯,是一种比其母体天然产物更高的生物活性和更小的毒副作用的生物碱长春胺(vincamine)衍生物，长春西汀常用于脑动脉硬化症，脑缺血性和出血性中风后遗症，如失语症、运用不能、记忆力差认知功能障碍、眩晕、头痛和其他脑前庭问题等，是目前临床治疗和预防缺血性脑血管疾病的一线药物。而长春胺是由Zabolatnaya等人于1950年首次从小蔓长春花(Vinca minor)中分离得到的一种生物碱。从化学结构上来说，长春胺属于象牙胺-长春胺类生物碱(eburnamine-vincamine alkaloids),在自然界中普遍存在于夹竹桃科(Apocynaceae)植物中。该类生物碱中的大多数化合物对细胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性。长春西汀系由匈牙利的 Gedeon Richter药物公司研发并于1978年上市，目前在临床上用于治疗缺铁性中风和其他由脑血管病引起的疾病。
长春西汀的结构如下所示
权利要求
1.一种改进的先脱水后乙酯化半合成制备长春西汀的方法，特征在于包括以下步骤 脱水步骤I :将长春胺在酸性条件下脱水，将反应液萃取，干燥除去萃取液水分，减压精馏除去有机溶剂，再用有机溶剂柱层析化得到脱水产物I;乙酯化步骤II :将脱水产物I先溶解于乙醇，投入金属钠，金属钠消失以后再继续反应至反应液澄清，减压蒸馏出乙醇，再加入新鲜乙醇反应15 _30min，然后蒸干反应液后用二氯甲烷萃取，用干燥剂干燥除去萃取液水分，减压精馏除去有机溶剂，再用有机溶剂柱层析化提纯得到长春西汀。
2.根据权利要求I所述的改进的半合成方法，特征在于脱水所用的酸为乙酸。
3.根据权利要求2所述的改进的半合成方法，特征在于脱水温度为25°C到110°C，优选 110。。。
4.根据权利要求I所述的改进的半合成方法，其特征在于，乙酯化步骤II中，投入金属钠，待反应温和后，反应温度为25 1至80 °C，优选为80 °C。
5.根据权利要求I所述的改进的半合成方法，其特征在于，乙酯化步骤II中化合物I与乙醇配成的反应液初 始摩尔体积浓度为为O. 235 mol/L。
6.根据权利要求5所述的改进的半合成方法，其特征在于，乙酯化步骤II中投入的金属钠与化合物I的摩尔比为O. I :1。
7.根据权利要求4所述的改进的半合成方法，其特征在于，乙酯化步骤II中，减压蒸去乙醇后，再加入新鲜的乙醇继续反应，其反应温度为25 1至80 °C，优选为80°C。
8.根据权利要求I所述的改进的半合成方法，特征在于所述的干燥剂为无水硫酸钠。
9.根据权利要求I所述的改进的半合成方法，特征在于所述的脱水步骤I和乙酯化步骤II中，柱层析有机溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，体积比为石油醚乙酸乙酯=5:1。
全文摘要
本发明公开了一种改进的长春西汀的半合成方法。采用长春胺为原料，经过脱水和乙酯化合成长春西汀。长春胺在酸性条件下脱水，将纯化后脱水产物在金属钠和乙醇条件下反应，经过提纯得到长春西汀。本发明的长春西汀的制备工艺，步骤简单，副反应少，收率高，成本低，能够保证在产品纯度和产率前提下实现工业化生产长春西汀。
文档编号C07D461/00GK102911171SQ20121038871
公开日2013年2月6日 申请日期2012年10月15日 优先权日2012年10月15日
发明者陈艳君, 高坤, 张涛 申请人:绍兴民生医药有限公司, 浙江大学宁波理工学院