专利名称：：一种长春西汀冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种长春西汀冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
：长春西汀是从长春花种子中得到的一种天然提取物。长春西汀作为一种选择性脑循环改善剂，能明显增加脑内葡萄糖摄取量、提高脑动、静脉血含氧量，促进脑氧的利用率，在改善脑循环、记忆力等方面比长春胺强2_4倍，对脑血性脑血管疾病有独特的疗效，而且不产生低血压、口干、乏力和心动过速等副作用，也没有与其他药物发生相互作用的报道。其应用已得到全世界的公认。目前国内有关长春西汀的制剂类型有片剂、注射剂和注射用冻干粉针。中国专利ZL200410046419.7公开了一种长春西汀冻干粉针剂及其制备工艺，此冻干粉针剂由长春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成，其中冻干支持剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖或乳糖，助溶剂选自柠檬酸、酒石酸、醋酸、乳酸或山梨酸。但柠檬酸具有抗凝血作用，乳酸可能导致乳酸性酸中毒，可能带来副作用。酒石酸、醋酸和山梨酸理化性质不够稳定，因此会导致制剂稳定性不佳。
发明内容有鉴于此，为了解决现有长春西汀冻干粉针剂稳定性差或具有毒副作用等问题，本发明提供一种稳定性、安全性更好，可避免副作用的长春西汀冻干粉针剂。本发明另一目的是提供所述长春西汀冻干粉针剂的制备方法。本发明的长春西汀冻干粉针剂，由长春西汀、冻千支持剂和助溶剂组成，所述冻干支持剂为甘露醇，所述助溶剂为盐酸。本发明通过采用理化性质稳定、安全的盐酸作为助溶剂，与长春西汀形成盐，成功地研制出一种溶解度、稳定性和安全性具佳的长春西汀冻干粉针剂。进一步，所述冻干并分针剂，按重量计，由10-30份的长春西汀、70~100份的甘露醇和1.5~7^^的盐酸组成。进一步，所述冻干粉针剂，按重量计，由10-20份的长春西汀、70-90份的甘露醇和1.5~4份的盐酸组成。进一步，所述冻干粉针剂，按重量计，由10份的长春西汀、90份的甘露醇和1.52份的盐酸组成。进一步，所述冻干粉针剂，其规格按含长春西汀的重量计，为10mg/支、20mg/支或30mg/支。本发明中所说的重量份可以是克、毫克、斤、公斤、吨等单位。上述长春西汀冻干粉针的制备方法，是将所述甘露醇加到无菌注射用水中搅拌至溶解，将所述长春西汀加到0.5-5mol/L盐酸溶液中搅拌至溶解，将所述两种溶液混合均匀，补加注射用水至灌装量，调节溶液的pH值至3.5-5.5,加入针用活性炭，加热搅拌，静置，过滤，除菌精滤，无菌灌装，冷冻干燥，包装。进一步，所述冷冻干燥为药液在-40~-3(TC预冻3~5小时，-40~0°0升华15~20小时,随后在204(TC干燥25小时。进一步，所述冷冻干燥为药液在-35。C预冻4小时，-35~0!:升华18小时，随后在30。C干燥3.5~4.5小时。进一步，用0.5-5mol/L盐酸溶液调节溶液的pH值至4.5~5.0之间。本发明长春西汀冻干粉针的临床使用方法为静脉滴注。开始剂量每天20mg，以后根据病情可增至每天30mg,临用前溶于500ml的5%葡萄糖溶液或0.9%的氯化钠溶液内稀释混匀后，緩慢滴注。本发明的长春西汀冻干粉针与最接近的现有4支术相比，具有以下有益效果(1)本发明新的长春西汀冻干粉针与现有的长春西汀冻千粉针(ZL200410046419.7)相比，不存在现有长春西汀冻干粉针因助溶剂带来的副作用，且在助溶剂的量减少到二十分之一以下时，主药的溶解度没有下降；同时与长春西汀冻干粉针(ZL200410046419.7)相比生物利用度提高12%。(2)本发明长春西汀冻干粉针采用的助溶剂理化性质极其稳定，因而本发明制剂的稳定性较现有技术好；(3)本发明原料经济、工艺简单，降低了生产成本，易于工业生产。实施例1处方为长春西汀10g甘露醇90glmol/L盐酸50ml注射用水_加至2000ml共制备1000支制备工艺为1)玻璃瓶、胶塞和铝盖等进行无菌处理。2)称量原辅料，将甘露醇加到无菌注射用水中，搅拌使溶解。将长春西汀加入到50ml的lmol/L的盐酸溶液中，搅拌使溶解。将两溶液混合，补加注射用水至全量，搅拌均匀。3)用0.5mol/L的盐酸溶液调节溶液的pH值为3.5。4)向配制好的溶液中加入0.ly。的针用活性炭，加热搅拌20分钟，静置20分钟，抽滤脱炭。5)用无菌的微孔滤膜(0.22jxra)精滤，并检查溶液的澄明度。6)澄明度合格后灌装于玻璃瓶中，10mg/支。7)冷冻千燥，预冻-4(TC约4小时，-4(TC低温升华干燥约18小时，高温30'C再干燥约4小时。8)加塞、压盖、包装。实施例2:处方为长春西汀20g甘露醇180glmol/L盐酸100ml注射用水_加至5000ml共制备20Q0支制备工艺为1)玻璃瓶、胶塞和铝盖等进行无菌处理。2)称量原辅料，将甘露醇加到无菌注射用水中搅拌使溶解。将长春西汀加入到100ml的lmol/L的盐酸溶液中，搅拌^f吏溶解。将二者混合，补加注射用水至全量，搅拌均匀。3)用lmol/L的盐酸溶液调节溶液的pH值为4.5。4)向配制好的溶液中加入O.r/。的针用活性炭，加热搅拌20分钟，静置20分钟，抽滤脱炭。5)用无菌的微孔滤膜(0.22^trn)精滤，并检查溶液的澄明度。6)澄明度合格后灌装于玻璃瓶中，10rag/支。7)冷冻干燥，预冻-35。C约4小时，-3(TC低温升华干燥约18小时，高温30'C再干燥约4小时。8)加塞，压盖，包装。实施例3:处方为长春西汀30g甘露醇250g<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺为1)玻璃瓶、胶塞和铝盖等进行无菌处理。2)称量原辅料，将甘露醇加到无菌注射用水中，搅拌使溶解。将长春西汀加入到150ml的lmol/L的盐酸溶液中，搅拌使溶解。将二者混合，补加注射用水至全量，搅拌均勻。3)用2mol/L的盐酸溶液调节溶液的pH值为4.0。4)向配制好的溶液中加入O.1%的针用活性炭，加热搅拌20分钟，静置20分钟，抽滤脱炭。5)用无菌的微孔滤膜(0.22|iuiO精滤，并检查溶液的澄明度。6)澄明度合格后灌装于玻璃^f瓦中，10mg/支。7)冷冻千燥，预冻-35'C约4小时，0。C低温升华干燥约20小时，高温30'C再干燥约4小时。8)加塞，压盖，包装。实施例4处方为长春西汀20g甘露醇100glmol/L盐酸150ml注射用？K_加至4Q00ml共制备1000支制备工艺为l)玻璃瓶、胶塞和铝盖等进行无菌处理。2)称量原辅料，将甘露醇加到无菌注射用水中，搅拌使溶解。将长春西汀加入到150ml的lmol/L的盐酸溶液中，搅拌使溶解。将二者混合，补加注射用水至全量，搅拌均匀。3)用2mol/L的盐酸溶液调节溶液的pH值为5.5。4)向配制好的溶液中加入0.P/。的针用活性炭，加热搅拌20分钟，静置20分钟，抽滤脱炭。5)用无菌的微孔滤膜(0.22pm)精滤，并;f全查溶液的澄明度。6)澄明度合格后灌装于玻璃瓶中，20mg/支。。7)冷冻干燥，预冻-35。C约4小时，-l(TC低温升华干燥约18小时，高温3(TC再干燥约4小时。8)加塞，压盖，包装。试验例1本发明冻千粉针剂中的助溶剂与中国专利ZL200410046419.7所选择助溶剂对长春西汀助溶作用的对比实验取长春西汀lg,加入5mmol助溶剂，再加适量注射用水，边加边振摇，直至完全溶解，计算长春西汀的溶解度，结果见表l。表l溶剂的选择实验助溶剂溶解度(g/100ml)盐酸1酒石酸0.167山梨酸0'158乳酸0.3柠檬酸0.08结论通过测定长春西汀在相同用量的不同助溶剂的溶液中溶解度，可以看出盐酸对长春西汀的助溶效果最好。试验例2本发明新的长春西汀冻干粉针与中国专利ZL200410046419.7冻干粉针的稳定性对比实验实验样品本发明的长春西汀冻干粉针，处方及制备方法见实施例l-4;专利ZL200410046419.7所述长春西汀冻干粉针，10mg/支。在拟设计包装条件下，本发明长春西汀冻干粉针和专利ZL200410046419.7所述长春西汀冻干粉针样品经加速试验6个月对其外观性状、溶液的澄清度与颜色、澄明度、pH值、有关物质、长春西汀含量等进行考察。将上述两种样品，在温度40°C±2"C、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样测试，比较外观后测试其它考察指标。结果见表2。表2长春西汀冻干粉针加速试验考察结果(样品为实施例1)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明，本发明长春西汀冻干粉针经加速试验6个月后样品外观没有变化，有关物质略增，标示含量没有变化，考察结果显示合格。而专利ZL200410046419.7所述长春西汀冻干粉针6个月后样品外观、pH值、标示含量和有关物质均有明显变化，说明本发明长春西汀冻干粉针稳定性比专利ZL200410046419.7所述的长春西汀冻干粉针稳定性好。以实施例2-4为样品的试验结果与实施例的试验结果相近，因此略述。由以上试验例i正明本发明长春西汀冻千粉针与专利ZL200410046419.7所述长春西汀冻干粉针比较，安全性和稳定性大大提高，保证了临床用药安全、有效、稳定、可控。试验例3本发明冻干粉针剂中助溶剂用量范围的选择用盐酸作为助溶剂，并对其用量进行了选择。取长春西汀5g,分别加入lmol/L盐酸10ml、15ml、20ml、25ml、50ml、75ml、100ml,再加适量注射用水至5G0ml，边加边振摇，观察溶解情况，结果见表3。表3助溶剂用量的选择实验<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>根据溶解实验的结果，5g长春西汀在lmol/L盐酸15ml中部分溶解，20、25、50、75、100ml完全溶解，溶液澄清，经放置无浑浊和析出固体现象。因此，5g长春西汀的助溶剂lmol/L盐酸的用量为20~100ml(相当于盐酸0.73~3.65g),综合考虑溶解度与酸度，20~50ml(相当于盐酸0.73~1.825g)较为适合，20~25ml(相当于盐酸O.73~0.9125g)最适合。试验例4本发明冻干粉针剂中支持剂种类的选择冻千品要有较好的外形和易于冻干，合适的支持剂的选择很重要。在本发明实验过程中对甘露醇和葡萄糖两种支持剂进行了对比，根据对外观、成型性、结构强度、溶解性和含水量等的综合比较，选出本制剂的支持剂。实验结果见表4，其中长春西汀冻干支持剂重量比为1:30(专利ZL200410046419.7中公开的最优配比)。表4支持剂的选择<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在外观、结构强度和含水量方面二者相当；在成型性和溶解性方面甘露醇较好，用甘露醇时冻干品的含水量最低。综合分析选择甘露醇为本制剂的支持剂。试验例5本发明冻干粉针剂中支持剂用量的选择合适的支持剂的选择很重要，但是其用量的不同对制剂的影响也不可忽视。本发明进行了长春西汀甘露醇多个比例的筛选，例如长春西汀甘露醇1:5、1:7、1:9、1:10、1:20、1:30等,将50mg、70mg、90mg、100mg、200mg和300mg甘露醇加到总配液量40-60%的无菌注射用水中，搅拌溶解；将10mg的长春西汀加入到0.05ml的lmol/L的盐酸溶液中，搅拌溶解；将二者混合，补加注射用水至全量，搅拌均勾，向配制好的溶液中加入0.1%的针用活性炭，加热搅拌，静置，制成长春西汀冻干粉针。通过对外观、成型性、结构强度、溶解性和含水量等的综合比较，选出最佳的甘露醇用量。实验结果见表5:表5支持剂用量的选择^\^^企查项目甘露醇用^"\外观成型性结构强度溶解性含水量50mg白色块状物一一+2.7%70mg白色块状物+++2.9%90mg白色块状物+++++2.9%100mg白色块状物+++++2.9%200mg白色块状物++++3.0%300mg白色块状物+++3.0%注+表示好-表示差由上表可知，六批样品的溶解性和含水量以及外观都没有明显的区别；随甘露醇用量的增加样品的成型性和结构强度都有所改善，甘露醇200mg用量时成型性开始变差，而且浪费辅料，综合分析，将甘露醇的用量定为70~100mg(即长春西汀甘露醇为1:7~10)，甘露醇的用量为70~90mg(即长春西汀甘露醇为l:79)较为合适，甘露醇的用量为90mg(即长春西汀甘露醇为1:9)最合适。试验例6本发明冻干粉针剂冻干工艺的选择冷冻干燥有三个阶段预冻、低温升华干燥和高温再干燥。本实验设计了三个冻干工艺，制备样品分别于三种冻千条件下进行冻千，对其外观、成型性、溶解性、结构强度和含水量等进行综合比较，选择最优的冻干工艺。冻干工艺和实验结果见下表_表6冻干工艺_实验序号_^_^_^_预冻温度(。C)-35-25-35时间(小时)264低温升华温度(。C)-35~0-25~0-35~0<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注+表示好-表示差由上表可知，经1#工艺制出的样品的成型性和结构强度^艮差，经2#和3#制出样品的质量较好，但是2#工艺的耗时太长，浪费较大。综合分析将工艺3#作为本制剂的冻干工艺。即预冻-35。C约4小时，-35~0°(:升华约18小时，高温3(TC再干燥约4小时。试验例7本发明冻干粉针剂酸度的确定在pH3.0~6.5之间制备样品，并模拟加速实验条件将样品置于4(TC环境中3个月，考察其稳定性。实验结果见下表表8样品在不同pH值条件下的稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>根据实验筛选出pH3.5-5.5之间的样品经考察其性质稳定良好，尤其在pH在4.5-5.G时最稳定。权利要求1、一种长春西汀冻干粉针剂，其特征在于，由长春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成，所述冻干支持剂为甘露醇，所述助溶剂为盐酸。2、按照权利要求l所述的长春西汀冻干粉针剂，其特征在于，按重量计，所述冻干粉针剂由10-30份的长春西汀、70~100份的甘露醇和1.5~7份的盐酸组成。3、按照权利要求2所述的长春西汀冻干粉针剂，其特征在于，按重量计，所述冻干粉针剂由10-20份的长春西汀、7090份的甘露醇和1.5~4份的盐酸组成。4、按照权利要求3所述的长春西汀冻干粉针剂，其特征在于，按重量计，所述冻干粉针剂由10份的长春西汀、90份的甘露醇和1.5-2份的盐酸组成。5、按照权利要求l、2、3或4所述的长春西汀冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂失见格按含长春西汀的重量分为10mg/支、20mg/支或30mg/支。6、按照权利要求l、2、3或4所述的长春西汀冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，将所述甘露醇加到无菌注射用水中搅拌至溶解，将所述长春西汀加到0.5-5mol/L盐酸溶液中搅拌至溶解，将所述两种溶液混合均匀，补加注射用水至灌装量，调节溶液的pH值至3，5-5.5,加入针用活性炭，加热搅拌，静置，过滤，除菌精滤，无菌灌装，冷冻千燥，包装。7、按照权利要求6所述的制备方法，其特征在于，用0.5-5mol/L盐酸溶液调节溶液的pH值至4.5~5.0之间。8、按照权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥为药液在-40~-30。C预冻3~5小时，-40~(TC升华15~20小时，随后在20-40。C干燥25小时。9、按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥为药液在-35。C预冻4小时，-35(TC升华18小时，随后在30。C干燥3.5~4.5小时。全文摘要本发明公开了一种新的长春西汀冻干粉针剂及其制备方法，本发明的冻干粉针剂由长春西汀、冻干支持剂甘露醇和助溶剂盐酸组成。本发明通过采用理化性质稳定、安全的盐酸作为助溶剂，与长春西汀形成盐，成功地研制出一种与现有的长春西汀冻干粉针剂相比，溶解度、稳定性和安全性具佳的长春西汀冻干粉针剂。文档编号A61K9/19GK101264064SQ20081008908公开日2008年9月17日申请日期2008年4月17日优先权日2008年4月17日发明者孙向阳申请人:孙向阳