专利名称：：泮托拉唑钠脂质体冻干制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：泮托拉唑钠为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品与H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血o泮托拉唑钠为碱性药物，水溶液可以短时间内变为粉红色，遇光、高温、水极易变质破坏，稳定性很差，目前国内生产的本品的注射剂因稳定性问题都很难达到有效期的质量要求。
发明内容针对目前的泮托拉唑钠稳定性差，目前的注射剂难以达到有效期的质量要求问题，本发明的目的在于提供一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，通过用脂质体进行包裹，以解决其稳定性问题。本发明采用如下技术方案一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，是由含有抗氧剂的由大豆卵磷酯和胆固醇所形成的脂质体包封泮托拉唑钠形成的冻干制剂。所述各组份的重量份数优选为:泮托拉唑钠20~40份大豆卵磷脂6Q150份胆固醇20~40份抗氧剂0細0.16份。其原料还可以包括缓冲剂10~100重量份和支持物200800重量所述缓冲剂可以选自磷酸盐缓冲剂、枸橼酸盐缓冲剂或碳酸盐缓冲剂。所述磷酸盐缓冲剂是由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成。所述支持物可以选自葡萄糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。所述抗氧剂优选为维生素E。本发明还提供了一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂的制备方法，其特征在于依次包括如下过程(1)称取处方量的大豆卵磷脂、胆固醇和抗氧剂，用氯仿使其溶解，混合均匀，然后将形成的溶液减压脱除氯仿，制备脂质膜；(2)配制pH值为6.0~8.0的缓冲溶液；将缓冲溶液加入到步骤(l)中制备的脂质膜中，待脂质膜完全水化后，用均浆设备制备脂质体，备用；(3)称取处方量的泮托拉唑钠，溶于注射用水，经微孔滤膜过滤除菌后，507(TC水浴保温；(4)将步骤(2)中制得的脂质体加入到预热的泮托拉唑钠溶液中，再加入处方量的支持物，507(TC水浴中保温10~30分钟，不时振摇，然后经微孔滤膜过滤除菌；(5)将过滤除菌后的半成品冻干，得成品。所述缓冲溶液优选由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的缓冲溶液。所述支持物可以选自葡萄糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。脂质体属微型胶囊的新剂型。脂质体的主要成分是磷脂和胆固醇，二者都有亲水和疏水两种基团，其分子相互间隔，定向排列形成疏水基向内，亲水基向外的类脂质双分子层。在脂质体内部为水相，水溶性药物可以被包封在脂质体的内部。在磷脂双分子层中有一个疏水的微环境，疏水性物质或兼性分子可与脂质双层疏水基团结合而嵌入脂质体的膜内或插入脂质体膜中。脂质体的基本组分磷脂是生物体内固有的成分，无毒、无免疫原性，可以在体内降解，因此脂质体是作为药物载体的最佳选择之一。本发明采用脂质体将泮托拉唑钠进行包封，再进行冻干，静脉给药，在国内属于首例，其有效的解决了质量稳定性的问题，同时毒副作用也相对减少，药效作用也并未降低。本发明提供的泮托拉唑钠脂质体制剂，进行稳定性试验考察，在高温6(TC、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40°C、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25°C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的泮托拉唑钠脂质体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。实施例1泮托拉唑钠20g大豆卵磷脂60g胆固醇20g维生素E80mg磷酸氢二钠15g磷酸二氢钠5g甘露醇200g制备工艺(1)称取处方量的大豆卵磷脂60g、胆固醇20g和维生素E80mg，用氯仿使其溶解，混合均匀，形成脂质体溶液。将脂质体溶液于薄膜蒸发器上，减压脱出氯仿，制得脂质膜。(2)按处方称取磷酸氢二钠15g、磷酸二氢钠5g，溶解配制pH值为6.0~8.0的磷酸盐缓冲液。将磷酸盐缓冲液加入到脂质膜中，待脂质完全水化后，用高压均浆器制备脂质体，检查脂质体粒径合格，备用。G)称取20g泮托拉唑钠，溶于注射用水，经微孔滤膜过滤除菌后，5(TC水浴保温。(4)将制得的脂质体步骤(2)中制得的脂质体加入到歩骤(3)中预热好的泮托拉唑钠溶液中，再加入200g甘露醇，5(TC水浴中保温20分钟，不时振摇，然后经微孔滤膜过滤除菌，得半成品。(5)半成品检验，合格后分装，冻干，得成品。实施例2泮托拉唑钠40g大豆卵磷脂150g胆固醇40g维生素E160mg枸橼酸20g枸橼酸钠50g葡萄糖800g制备工艺(1)称取处方量的大豆卵磷脂150g、胆固醇40g和维生素E160mg，用氯仿使其溶解，混合均匀。将脂质体溶液于薄腊蒸发器上，减压出去氯仿，制得脂质膜。(2)按处方称取枸橼酸20g、枸橼酸钠50g溶解配制pH值为6.0~8.0的枸橼酸盐缓冲液。将枸橼酸盐缓冲液加入到制备好的脂质膜中，待脂质膜完全水化后，用高压均浆器制备脂质体，检査脂质体粒径合格，备用oG)称取40g泮托拉哇钠，溶于注射用水，经微孔滤膜过滤除菌后，7(TC水浴保温。(4)将制得的脂质体加入到预热的泮托拉唑钠溶液中，再加入800g葡萄糖，7(TC水浴中保温30分钟，不时振摇，然后经微孔滤膜过滤除菌。(5)半成品检验，合格后分装，冻干，得成品。实施例3泮托拉唑钠40g大豆卵磷脂60g胆固醇20g维生素E80mg枸橼酸5g枸橼酸钠12g甘露醇200g制备工艺(1)称取处方量的大豆卵磷脂60g、胆固醇20g和维生素E80mg，用氯仿使其溶解，混合均匀。将脂质体溶液于薄腊蒸发器上，减压出去氯仿，制得脂质膜。(2)按处方称取枸橼酸5g、枸橼酸钠12g溶解配制pH值为6.0~8.0的枸橼酸盐缓冲液。将枸橼酸盐缓冲液加入到脂质膜中，待脂质膜完全水化后，用高压均浆器制备脂质体，检査脂质体粒径合格，备用。(3)称取40g泮托拉唑钠，溶于注射用水，经微孔滤膜过滤除菌后，6(TC水浴保温。(4)将制得的脂质体加入到预热的泮托拉唑钠溶液中，再加入200g甘露醇，60'C水浴中保温30分钟，不时振摇，然后经微孔滤膜过滤除菌。(5)半成品检验，实施例4泮托拉唑钠大豆卵磷脂胆固醇维生素E磷酸氢二钠磷酸二氢钠-格后分装，冻干，得成品。20g150g40g160mg50g20g800g制备工艺(1)称取处方量的大豆卵磷脂150g、胆固醇40g和维生素E160mg，用氯仿使其溶解，混合均匀。将脂质体溶液于薄腊蒸发器上，减压出去氯仿，制得脂质膜。(2)按处方称取磷酸氢二钠50g、磷酸二氢钠20g溶解配制pH值为6.0~8.0的磷酸盐缓冲液。将磷酸盐缓冲液加入到脂质膜中，待脂质完全水化后，用高压均浆器制备脂质体，检查脂质体粒径合格，备用。(3)称取20g泮托拉唑钠，溶于注射用水，经微孔滤膜过滤除菌后，55'C水浴保温。(4)将制得的脂质体加入到预热的泮托拉唑钠溶液中，再加入800g葡萄糖，55'C水浴中保温15分钟，不时振摇，然后经微孔滤膜过滤除菌。(5)半成品检验，合格后分装，冻干，得成品。实施例5泮托拉唑钠30g大豆卵磷脂100g胆固醇30g维生素EllOmg磷酸氢二钠50g磷酸二氢钠20g葡萄糖500g制备方法参照实施例4实施例5质量研究分别将以上制得的样品在高温60°C、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表1;在高温40。C、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2;在高温25t:、相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，数据结果见表3。表l影响因素结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(％)含量(％)实施例1白色块状物7.5符合规定0.3599.8实施例2白色块状物7.8符合规定0.3399.2o天实施例3白色块状物7.7符合规定0.3498.9实施例4白色块状物7.6符合规定0.3797.6实施例5白色块状物7.7符合规定0.35100.710天实施例1白色块状物7.6符合规定0.3799.5<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明的制备的样品质量稳定性很好。权利要求1.一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，其特征在于是由含有抗氧剂的由大豆卵磷酯和胆固醇所形成的脂质体包封泮托拉唑钠形成的冻干制剂。2、如权利要求1所述的泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述各组份的重量份数为泮托拉唑钠2040份大豆卵磷脂60150份胆固醇2040份抗氧剂0.080~0.16份。3、如权利要求2所述的泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，其特征在于还包括缓冲剂10~100重量份和支持物200800重量份。4、如权利要求3所述的泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、枸橼酸盐缓冲剂或碳酸盐缓冲剂。5、如权利要求4所述的泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述磷酸盐缓冲剂是由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的缓冲剂。6、如权利要求3所述的泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述支持物选自葡萄糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。7、如权利要求1至6中之一所述的泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述抗氧剂为维生素E。8、一种权利要求1所述的泮托拉唑钠脂质体冻干制剂的制备方法，其特征在于依次包括如下过程(1)称取处方量的大豆卵磷脂、胆固醇和抗氧剂，用氯仿使其溶解，混合均匀，然后将形成的溶液减压脱除氯仿，制备脂质膜；(2)配制pH值为6.0~8.0的缓冲溶液；将缓冲溶液加入到步骤(l)中制备的脂质膜中，待脂质膜完全水化后，用均浆设备制备脂质体，备用；(3)称取处方量的泮托拉唑钠，溶于注射用水，经微孔滤膜过滤除菌后，507(TC水浴保温；(4)将步骤(2)中制得的脂质体加入到预热的泮托拉唑钠溶液中，再加入处方量的支持物，507(TC水浴中保温1030分钟，不时振摇，然后经微孔滤膜过滤除菌；(5)将过滤除菌后的半成品冻干，得成品。9、如权利要求8所述的泮托拉唑钠脂质体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述缓冲溶液是由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的缓冲溶液。10、如权利要求8所述的泮托拉唑钠脂质体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述支持物选自葡萄糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。全文摘要本发明公开了一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，是由含有抗氧剂的由大豆卵磷脂和胆固醇所形成的脂质体包封泮托拉唑钠形成的冻干制剂。这种制剂可以用于静脉给药，有效地解决了质量稳定性的问题，同时毒副作用也相对减少，药效作用也并未降低。文档编号A61K9/127GK101249073SQ20081008895公开日2008年8月27日申请日期2008年4月9日优先权日2008年4月9日发明者名王申请人:海南本创医药科技有限公司