新型脑靶向脂质材料及其在药物传递系统中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及两种新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，其中一种是具有延 长体内循环和脑部祀向药物传递功能的新型脂质材料维生素 C聚乙二醇胆固醇聚合物，另 一种是在第一种材料的基础上用TDS修饰的具有锁定功能的脑部祀向脂质材料，包括此两 种材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统(CNS)疾病，运 些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癒痛、脑炎，脑缺血W及神经衰退性疾病(如： 阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，运一趋势将会更加严重，并且会对 人类的健康造成严重的影响。血脑屏障(BBB)的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保 护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物 都不能有效进入大脑及中枢神经系统，运使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈 现有效的药物浓度从而达到治疗效果。
[0003] 维生素 C(简称AA)，又名抗坏血酸，具有许多生物学功能，包括:参与氨基酸代谢； 神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，增加对感染的抵抗能力，降低毛细血管的通透 性，加速血液凝固，并有抗组胺及阻止致癌物质生成的作用等。维生素 C在脑内的浓度是其 它器官的10倍W上，运源于大脑中葡萄糖转运蛋白l(GLUTi)、钢离子依赖的维生素 C转运蛋 白2(SVCT2)和少量的钢离子依赖的维生素 C转运蛋白l(SVCTi)。钢离子依赖的维生素 C转运 蛋白2(SVCT2)是转运维生素 C的特异性载体，在脑脊液神经内皮细胞和脑胶质瘤细胞中均 有大量表达。据报道，赃晚甲酸、犬尿酸、等药物在修饰抗坏血酸后，均可被SVCT2所识别， 并递送相应药物到脑中。因此，WSVCT2为祀标，通过连接维生素 C改善脑屏障穿透性能，可 W提高药物在脑的祀向性，从而使药物在脑内可W维持在一个相对较高的水平。因此，可W 将维生素 C作为药物脑祀向给药的载体，如维生素 C修饰的脂质体。然而仅仅靠维生素 C转运 的脂质体，其脑祀向性虽然有提高，但总体提高还是不尽人意。其原因可能在于维生素 C转 运体具有双向转运性质，那么维生素 C修饰的脂质体也可能存在入脑后外排的现象。
[0004] 日本学者Ishikura提出了硫胺素类脑祀向传递系统(TDS)dTDS是基于维生素 Bl母 核设计的药物传递系统，药物与硫胺素类化合物偶联后形成的TDS偶联物亲脂性增加，可自 由扩散并通过BBB。进入中枢后，分子中的二硫键被脑中还原型谷脫甘肤W及NAD+-NADH辅 酶系统共同还原，进而分子自身环合为嚷挫季锭盐形式，极性和水溶性得到极大的增加，使 该类偶联物被"锁定"在脑中，然后逐渐释放出药物，达到治疗作用。如果将TDS应用到脂质 体配体的合成上，也可制备维生素 C转运体介导的具有"锁定"功能的新型脑祀向脂质体。
[0005] 常规包含憐脂和胆固醇的脂质体具有较高的系统清除率，静脉注射后很快会被 肝、脾、骨髓等组织的巨隧细胞吞隧。因此，可W对组成脂质体的憐脂或者胆固醇进行结构 修饰，如将其与PEG连接可W延长脂质体体内循环时间；将其与祀头连接，可赋予脂质体脑 祀向的性质。
[0006] 综上所述，通过维生素 C修饰，可W得到两种新型脑祀向脂质材料:其中一种脂质 材料W聚乙二醇为桥连，一侧连接胆固醇，一侧连接维生素 C，该脂质材料具有脑部祀向功 能；另一种材料是在第一种材料的基础上进一步用硫胺素类化合物修饰，增加脑部锁定功 能，提高药物的中枢浓度。两种新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂 型，同时具有长循环、脑祀向、脑部锁定、W及降低毒性的功能，将此两种新型脂质材料应用 于药物传递系统，将具有很大的应用前景，依此两种脂质材料所制成的载多締紫杉醇脂质 体具有明显的脑祀向锁住功能。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供了两种新型脑祀向脂质材料:一种是具有延长体内循环和 脑祀向药物传递功能的新型脂质材料A:维生素 C-聚乙二醇-胆固醇聚合物(Vc-PEG-L);另 外一种是在第一种材料的基础上用TDS修饰的具有脑祀向锁定功能的脂质材料B:TDS-维生 素 C-聚乙二醇-胆固醇聚合物(TDS-Vc-PEG-L)。
[0008] 所述的脂质材料TDS-Vc-PEG-L为硫胺素类化合物，药物与硫胺素类化合物偶联后 形成的TDS偶联物亲脂性增加，可自由扩散并通过BBB。进入中枢后，分子中的二硫键被脑中 还原型谷脫甘肤W及NA护-NADH辅酶系统共同还原，进而分子自身环合为嚷挫季锭盐形式， 极性和水溶性得到极大的增加，使该类偶联物被"锁定"在脑中，然后逐渐释放出药物，可W 防止维生素 C修饰的脂质体存在的入脑后外排现象，提高脑中药物浓度，达到治疗作用。
[0009] 本发明的第二个目的在于提供上述多功能的新型脂质材料A和B的制备方法。
[0010] 本发明的第=个目的在于提供上述多功能的新型脂质材料A和B在药物制剂中的 应用。
[0011] 本发明通过W下技术方案实现上述目的： 所述的新型脂质材料A的结构通式如下：
其中:m表示2~4; 所述的新型脂质材料B的结构通式如下：
其中： X代表但并不仅限于-C此C曲、-C此C出C曲、-CH( C出）2、-C此-Cs也等；n表示2~4，或者代表 所用的PEG的分子量等于但并不仅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。
[0012] 所述的新型脂质材料A，其特征在于采用W下方法制备：
[0013] 所述的新型脂质材料B，其特征在于采用W下方法制备：
[0014] 本发明所述的新型脂质材料A和B可W作为载体用于制备脑祀向锁定功能脂质体。
[0015] 所述脂质体其特征在于包含憐脂、胆固醇、Vc-PEG-U TDS-Vc-PEG-L及活性剂。
[0016] 所述脂质体主要由膜材与活性剂组成，其膜材为憐脂双分子层，由卵憐脂，胆固醇 W及脂质体配体组成，其中，各组分配比关系如下：胆固醇和憐脂的摩尔比为1~2:1~10,月旨 质体配体的摩尔含量为胆固醇和憐脂的总摩尔数的1~25%。本发明所述的活性剂优选治疗 剂或显影剂，如本领域所知的，活性剂的剂量可W依据包含在酱体中的活性剂来调整，其中 按重量百分数计算，活性剂占总脂质的0.1%~50%。
[0017] 所述的脂质体中的憐脂包括所有类型的憐脂，包括但不限于大豆憐脂、卵憐脂、憐 脂酷乙醇胺、憐醋酷丝氨酸、憐脂酷肌醇、憐脂酷甘油、二憐脂酷甘油;优选卵憐脂。
[0018] 所述的脂质体中的活性剂可W是抗肿瘤药物，包括但不限于烧化剂、抗代谢物、抗 肿瘤抗生素、蔥环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇衍生物、拓朴异构酶抑制剂、单克隆抗体、 光敏剂、激酶抑制剂和含销化合物。抗癒痛药物，包括但不限于己比妥类、乙丙酷脈类、双链 脂肪酸类、班巧酷亚胺类、苯甲二氮卓类、亚氨基巧类、横胺类、恶挫烧双酬类、胡椒碱类、皮 质激素类、免疫球蛋白等。抗抑郁药物，包括但不限于去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧 化酶抑制剂、5-径色胺再摄取抑制剂。
[0019] 本发明所述的脑祀向锁定功能脂质体的制备方法，包括W下步骤： (一)称取憐脂、胆固醇、多締紫杉醇于茄型烧瓶中，用适量溶剂溶解，加入相应比例的 脂质体配体(空白脂质体不加），于20-40 °C恒溫水浴旋转蒸发除去有机溶剂； (二)再将茄型瓶置于真空干燥器中真空干燥过夜除去残余溶剂； (=)向茄型瓶中加入憐酸盐缓冲液或硫酸锭溶液等水化液，用37-60°C恒溫空气浴摇 床水化约1-5小时后，冰水浴探头超声，用挤压过膜或超声等方法将脂质体粒径控制在 IOOnm左右。
[0020] 优选的步骤(一）中的多締紫杉醇:脂质材料比为1:40。
[0021] 优选的步骤(二）中的溶剂为氯仿，脂质摩尔比1:2(胆固醇:大豆憐脂）。
[0022] 优选的步骤(S)中的水化液为pH 6.5的0.02M憐酸盐缓冲液(PBS)。
[0023] 本发明通过W下技术方案实现上述目的： 具体实施方法 W下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。下面参照实施例进一步详 细阐述本发明，但本发明并不限于运些实施例W及使用的制备方法。而且，本领域技术人员 根据本发明的描述可W对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但运些都将包括在本发 明的范围内。
[0024] 所述的新型脂质材料A、B具体由W下步骤制备： 实施例1 化合物11的制备 将化合物 10 节滨 g-，
[酸钢五水合物（5 g，20 mmol)的水溶液中（40 ml),将混合液置于外溫80 °C的条件下回流14 h。反应完全后 减压蒸干溶剂，得淡白色固体苄基硫代硫酸钢4.2 g。
[0025] 实施例2 化合物2的削么
将化合物1(3 g，17 mmol)溶于二氯甲烧巧0 ml)中，滴加 N,N-二异丙基乙胺(3.96邑， 30 ml),将反应液置于-5°C条件下揽拌15 min,缓慢滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(3.8 g，30 mmol),在冰浴条件下揽拌2 h，反应完全后加入饱和食盐水溶液巧0 ml),分出有机层，用无 水NasS化固体干燥，浓缩后用柱层析纯化得淡黄色油状物2.1 g，收率38.9%。<