基于谷胱甘肽的药物递送系统的制作方法

基于谷胱甘肽的药物递送系统的制作方法
【专利摘要】本发明涉及化合物的靶向药物递送方法，所述化合物包括化学剂、（多）肽和基于核酸的药物（如DNA疫苗、反义寡核苷酸、核酶、催化性DNA(DNA核酶）或RNA分子、siRNA或编码其的质粒）。而且，本发明涉及向细胞、组织和器官中的血管外和细胞内靶位点，特别是向中枢神经系统(CNS)中的靶位点靶向药物递送化合物，进入和穿过血脑屏障的方法，该方法通过靶向存在于这些细胞、组织和器官上的谷胱甘肽转运蛋白而实现。此外，化合物或其药学可接受的载体缀合至基于谷胱甘肽的配体，所述配体促进特异性结合这些谷胱甘肽转运蛋白和被这些谷胱甘肽转运蛋白内化。
【专利说明】基于谷胱甘肽的药物递送系统
[0001] 本申请是2010年2月19日提交的名称为"基于谷胱甘肽的药物递送系统"的第 201080008108. 5号中国专利申请的分案申请。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及靶向药物递送领域。本发明涉及任选地包含于载体或纳米容器 (nanocontainer)中的活性药物成分的缀合物，所述活性药物成分或者载体或纳米容器与 介导特异性结合、胞吞作用或转胞吞作用的谷胱甘肽转运蛋白的配体连接。这些缀合物优 选用于治疗或预防基于脑的疾病状况的方法中。

【背景技术】
[0003] 为了适当发挥功能，神经元需要受到紧密调控的细胞外环境。通过调养称为星形 胶质细胞（或星形胶质）的脑细胞，这种明确的重要微环境在局部受到维护。为了有效 处理血液组成和脑细胞外空间之间相当大且易变的差异，中枢神经系统（CNS)受到多种 血-CNS屏障的保护而不受基本血液循环的伤害，即血脑屏障、血脑脊液（CSF)屏障、软膜血 管（pial vessel)-CSF屏障、室管膜和胶质界膜，还有血视网膜屏障、血神经屏障、血脊髓屏 障。血脑屏障（BBB)被认为是最重要的血-CNS屏障，因为与其他血-CNS屏障相比，其覆盖 的表面积大1000倍。BBB的特征在于覆盖CNS中毛细血管的独特的紧密内皮细胞层。此外， 在这些内皮细胞中，通过在毛细血管上伸出"胶质足（glialfoot)"，星形胶质细胞是BBB特 性的主要诱导物。
[0004] 特别地，BBB调节离子（Na+、K+、Ca2+)、水、养分、代谢物、神经递质（谷氨酸、色氨 酸）、血浆蛋白（白蛋白、纤维蛋白原、免疫球蛋白）、来自免疫系统的细胞以及异生素（药 物）进出脑的运输。与外周毛细血管相比，脑中的毛细血管内皮具有独特的性质。其具有 狭窄的紧密连接、无孔、低胞饮活性以及连续的基膜。狭窄的紧密连接导致1500-20000hm. cm2的高电阻。另外，内皮细胞具有排斥带负电化合物的表面负电荷。它们具有许多分解化 合物的线粒体和酶以及将养分和其他化合物主动运输到脑内外的各种选择性转运系统。通 常，BBB被认为是保护脑稳态的器官。然而，BBB也因此限制了异生素（如药物和诊断剂） 向脑的递送，这使得脑病症的经典药物治疗（即靶向神经元）复杂化。因此，期望经由内源 BBB转运系统将药物选择性靶向脑。
[0005] 另外，对于到达其细胞内靶标的一些药物类型，需要将它们跨亲脂细胞膜递送到 亲水细胞质中。这种亲脂到亲水转运要求成为设计和递送许多此类药物的挑战。以非磷酸 化形式给予药物可以改善药物的细胞进入，因为细胞膜不易渗透磷酸化的药物。随后，可以 通过胸腺嘧啶核苷激酶将药物磷酸化成其活性形成。然而，所有机体组织都非特异性地发 生药物吸收。另一缺陷是，为了实现药物的稳态血浆水平，需要花费高达4周的剂量给药。 例如，一些治疗要求每日给予高剂量（800-1200mg/天），持续24-48周。这对于非慢性疾病 状况的治疗而言太晚。另一缺陷是，此类治疗通常受到毒性的限制。总之，对于许多治疗和 疗法，需要在合适的时间段将有效量的药物递送到期望的位点，同时降低副作用。可能最大 的挑战是将药物（及时）递送到受生理屏障保护的位点，如CNS、视网膜、胎盘以及睾丸。
[0006] 市场上还没有靶向特异性吸收受体的CNS药物。实际上，用于治疗神经病症（如 中风、偏头痛和MS)的大部分市售药物针对脑外祀标（如脑血管系统或免疫系统）。与小分 子不同，生物制药药物不大可能是增强其跨血脑屏障渗透性的化学修饰的候选者。与直接 和局部定向注射、鞘内输注和甚至血脑屏障的（药理）破坏一样，此类化合物目前还依赖对 患者的侵入和伤害技术。由于这些技术的严重神经后果，这些技术仅在所选的威胁生命的 疾病中得到许可。此外，在递送药物遍及大体积的人脑时，局部给药是无效的。因此，亟需 创新的CNS药物递送技术。
[0007] 谷胱甘肽（GSH)是内源抗氧化剂。如果其在血清中的浓度不足，则可能会发生一 些神经疾病，如慢性疲劳综合征（CFS)。在1994年，Berislav V. Zlokovic宣称，GSH通过诸 如GSH转运蛋白的特殊途径到达并穿过豚鼠的BBB而不分解（1994, Biochem. Biophys. Res. Commun. 201:402-408)。在 1995 年，Berislav V.Zlokovic 断言 GSH 以毫摩尔浓度存在于 脑、星形胶质细胞和内皮细胞中（1995, Pharm. Res. 12:1395-1406)。在1995年，Ram Kannan 宣称，GSH 吸收依赖于 Na+ 浓度（1995, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1785-1792)。如 果Na+浓度低，则脑内皮细胞的GSH吸收可能受到抑制。他还指出，位于BBB腔侧（luminal side)的Na依赖性GSH转运蛋白管理GSH吸收，而位于BBB腔侧的Na非依赖性GSH转运 蛋白管理GSH的流出（1996, J. Biol. Chem. 271:9754-9758)。另外，Kannan利用小鼠和豚鼠 的脑构建了大鼠肝小管GSH转运蛋白（RcGSHT)系统来分析cDNA片段5、7和11。结果表 明，片段7代表Na依赖性GSH转运蛋白，片段5和11代表Na非依赖性GSH转运蛋白。在 1999年，Ram Kannan构建了刺激BBB环境的小鼠脑内皮细胞系（MBEC-4)模型（1999, J. Neurochem. 73:390-399)。该模型证实，Na依赖性GSH转运蛋白位于MBEC-4细胞的腔 侦L在2000年，Ram Kannan断言，GSH经由Na依赖性GSH转运蛋白穿过BBB进入人脑血 管内皮细胞（HCBC)，而Na依赖性GSH转运蛋白存在于HCEC的腔细胞膜中（2000，Brain. Res. 852:374-382)。在2003年，Zhao Zhiyang提供了通过氨磺酰共价键与谷胱甘肽s-转 移酶（GST)/谷胱甘肽（GSH)键合的抗癌前药，来在US2003109555所述的氨磺酰键断裂后 靶向并治疗特定癌细胞。这种修饰能够保护药物的氨基，增加其溶解性并改变其在体内的 吸收和分布。在2005年，Ae-June Wang et al.在美国专利第7, 446, 096号中公开了一项 发明，其提供了包含载体或接枝于载体上的活性化合物和谷胱甘肽或谷胱甘肽衍生物的递 送系统。该发明还提供了包含这样的部分的化合物，该部分包含维生素 E衍生物或磷脂衍 生物、与其键合的聚乙二醇（PEG)或聚乙二醇衍生物，以及与聚乙二醇或PEG衍生物键合 的谷胱甘肽（GSH)或谷胱甘肽衍生物。在2008年，Pieter Gaillard在美国专利申请第 60/907, 176号中公开了抗病毒化疗剂和其他抗病毒剂的（CNS)靶向递送，其在体外和体内 利用GSH-PEG脂质体。那一年之后，Swati More和Robert Vince发表了利用体外方法设 计、合成和生物学评价作为抗帕金森前药组分的谷胱甘肽拟肽类（peptido mimetics)的论 文（More, 2008, J. Med. Chem. 51:4581-4588)。
[0008] 然而，这些公开并没有提供药物和化合物之间的特定相关组合的充分细节，其对 特定CNS和相关病症的诊断和/或（预防）治疗具有特殊用途。因此本发明的目的是提供 安全有效且通用的方法，以用于利用谷胱甘肽转运受体运送负荷如小分子、肽、蛋白和含有 药物和基因的纳米容器（如脂质体）穿过细胞膜并穿过血组织屏障，如特别是CNS药物靶 向的血脑屏障。令人惊讶的是，除了上文所述的公开以外，我们确定谷胱甘肽和谷胱甘肽衍 生物与肽、蛋白（如酶和抗体）、其他小分子和阳离子聚合物DNA复合物（polyplex)通过直 接偶联或利用间隔分子连接的缀合在将上述物质特异性靶向谷胱甘肽转运受体中是有效 的。
[0009] 发明概述
[0010] 定义
[0011] 本文所用术语"寡核苷酸"和"多核苷酸"包括天然或修饰的单体或连接物的 线性寡聚体和聚合物，所述天然或修饰的单体或连接物包括脱氧核糖核苷、核糖核苷、其 α-异头形式、聚酰胺核酸等，并能通过单体与单体相互作用（如核苷与核苷）的常规模 式与祀多核苷酸特异性结合，如Watson-Crick型碱基配对、Hoogsteen或反向Hoogsteen 型碱基配对等。通常，单体通过磷酸二酯键或其类似物连接以形成大小为诸如3-4个的 若干单体单元到数百个单体单元的寡核苷酸。只要寡核苷酸以诸如"ATGCCTG"的字母序 列表示，都应当理解除非另有说明，核苷酸从左到右为5'->3'的顺序，且"A〃表示脱氧腺 苷，〃C"表示脱氧胞苷，〃G"表示脱氧鸟苷以及"T"表示胸腺嘧啶核苷。磷酸二酯键的类 似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯（phosphor〇se 1 enoate)、二硒代磷酸酯 (phosphorodiselenoate)、phosphoroanilothioate、phosphoranilidate、氨基憐酸酉旨、 N3' 一P5'氨基磷酸酯等。多核苷酸基本上可以为任何长度，通常为约10个核苷酸到约 lxl〇9个核苷酸或更大。如本文所用，"寡核苷酸"定义为长度为4-100个核苷酸的多核苷 酸。因此，寡核苷酸是多核苷酸的子集。
[0012] 本文所用的术语"特异性结合"表示可测量地不同于非特异性相互作用的结合。特 异性结合可以通过以下方式测定，例如与对照分子（配体）的结合相比测定分子（配体） 的结合，所述对照分子通常是不具有亲和活性的类似结构的分子，如缺少特异性亲和序列 的类似大小的肽。如果配体对受体具有比对照配体可测量地高的亲和力，则存在特异性结 合。结合的特异性可以通过例如与已知与靶标结合的对照配体的竞争来测定。本文所用的 术语"特异性结合"包括低和高亲和力特异性结合。特异性结合可以通过例如Kd为至少约 1(Γ 4Μ. E. g.的低亲和力靶向剂来展示，如果受体具有多个配体结合位点，则具有低亲和力的 配体可用于靶向微血管内皮。特异性结合也可以通过高亲和力配体来展示，如Kd为至少约 1(Γ 7Μ、至少约1(Γ8Μ、至少约1(Γ9Μ、至少约的配体，或者Kd可以为至少约1(Γ ηΜ或1(Γ12Μ 或更大的配体。低亲和力和高亲和力靶向配体都可用于并入本发明的缀合物中。
[0013] 发明详述
[0014] 本发明基于称为受体介导的胞吞作用的安全内源（非毒性）转运机制，以用于运 送治疗性部分如大蛋白以及含有药物和基因的脂质体即封装于脂质体中的药物和基因，穿 过细胞膜或穿过诸如血脑屏障的血组织屏障来进行例如所述治疗部分的脑递送。一系列 有效且公知的内化受体存在于用于此用途的细胞和血脑屏障中。这些受体包括但不限于 硫胺转运蛋白、α (2, 3)-唾液酸糖蛋白受体、运铁蛋白受体、清道夫受体、LDL受体、LRP1B、 LRP2、DTR、胰岛素受体、IGF受体、瘦蛋白受体、6-磷酸甘露糖受体。然而，本发明涉及一种 更安全且更有效的方式，其通过靶向脑中毛细血管上的谷胱甘肽内源内化吸收（转运）受 体，将药物特异性递送至细胞并穿过血脑屏障或者特异性增强药物递送至细胞并穿过血脑 屏障，而无需修饰或破坏神经保护性血脑屏障的正常功能。
[0015] 在第一方面，本发明涉及一种缀合物，其包含：a)谷胱甘肽转运蛋白的配体；和b) 诊断或治疗剂和包含所述诊断或治疗剂的药学可接受的纳米容器中的至少一种；其中a) 中的配体优选缀合至b)中的诊断或治疗剂和纳米容器中的至少一种。
[0016] "缀合物"在本文中定义为由偶联在一起的两个实体组成。优选地，两个实体通过 以下方式缀合：非特异性或特异性蛋白-蛋白相互作用；共价键合；非共价键合；配位化学 键合；化学合成，直接或经由（不）可切割间隔物、接头（linker)或纳米容器的组分；或通 过重组技术。在本发明中，第一实体可以是诊断和/或治疗剂或者包含所述诊断和/或治 疗剂的药学可接受的纳米容器，而第二实体是靶细胞上的谷胱甘肽转运蛋白的配体。下文 进一步定义了用于本发明缀合物的合适诊断和/或治疗剂、用于此类诊断和/或治疗剂的 药学可接受的纳米容器以及合适的谷胱甘肽转运蛋白的配体。
[0017] 治疗或诊断齐Π
[0018] 本发明的缀合物包含至少一种诊断或治疗剂。并入本发明缀合物的优选诊断或 治疗剂为小分子化学剂。本文的化学剂应理解为定义明确的化学分子，通常是较小的非聚 合分子（如小于2 kDa)，其至少部分是有机的，通常通过化学合成获得并且不包含寡核苷 酸或多核苷酸。可以衍生小分子药物部分的所关注药物化合物或者诊断或治疗剂还列于： Goodman&Gilman, s, The Pharmacological Basis of Therapeutics(9th Ed) (Goodman et al. eds) (McGraw-Hill) (1996);和 1999Physician's Desk Reference (1998)。可衍生药物 部分的所关注的其他具体药物和化合物包括但不限于：
[0019] 中枢神经系统抑制剂（depressant):全身麻醉药（巴比妥酸盐、苯二氮草类、 类固醇、环己酮衍生物以及混和药剂（miscellaneous agent))、镇静催眠药（苯二氮草 类、巴比妥酸盐、哌啶二酮和三酮、喹唑啉衍生物、氨基甲酸酯、醛和衍生物、酰胺、无环酰 脲、苯并氮杂草和相关药物、吩噻嗪等）、中枢随意肌张力修饰药物（抗惊厥药，如乙内酰 脲、巴比妥酸盐、噁唑烷二酮、琥珀酰亚胺、酰基酰脲（acylureide)、戊二酰亚胺、苯二氮 草类、仲醇和叔醇、二苯并氮杂草衍生物、丙戊酸和衍生物、GABA类似物等）、镇痛药（吗 啡和衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物、苯基哌啶、2, 6-甲烷-3-苯并氮杂环辛烯 (2, 6-methane-3_benzazocaine)衍生物、二苯基丙胺和电子等排物、水杨酸盐、对氨基苯酚 衍生物、5-吡唑啉酮衍生物、芳基乙酸衍生物、芬那酯和电子等排物、纳曲酮、甲基纳曲酮 等）以及止吐药（抗胆碱能药、抗组胺剂、抗多巴胺剂等），以下美国专利所所公开的镇痛 药：5292, 736, 5, 688, 825, 5, 554, 789, 5, 455, 230, 5, 292, 736, 5, 298, 522, 5, 216, 165, 5, 438 ，064, 5, 204, 365, 5, 017, 578, 4, 906, 655, 4, 906, 655, 4, 994, 450, 4, 749, 792, 4, 980, 365, 4， 794, 110, 4, 670, 541，4, 737, 493, 4, 622, 326, 4, 536, 512, 4, 719, 231，4, 533, 671，4, 552, 866 ，4, 539, 312, 4, 569, 942, 4, 681，879, 4, 511，724, 4, 556, 672, 4, 721，712, 4, 474, 806, 4, 595， 686, 4, 440, 779, 4, 434, 175, 4, 608, 374, 4, 395, 402, 4, 400, 534, 4, 374, 139, 4, 361，583, 4, 2 52, 816, 4, 251，530, 5, 874, 459, 5, 688, 825, 5, 554, 789, 5, 455, 230, 5, 438, 064, 5, 298, 522， 5, 216, 165, 5, 204, 365, 5, 030, 639, 5, 017, 578, 5, 008, 264, 4, 994, 450, 4, 980, 365, 4, 906, 6 55, 4, 847, 290, 4, 844, 907, 4, 794, 110, 4, 791，129, 4, 774, 256, 4, 749, 792, 4, 737, 493, 4, 72 1，712, 4, 719, 231，4, 681，879, 4, 670, 541，4, 667, 039, 4, 658, 037, 4, 634, 708, 4, 623, 648, 4 ，622, 326, 4, 608, 374, 4, 595, 686, 4, 594, 188, 4, 569, 942, 4, 556, 672, 4, 552, 866, 4, 539, 31 2, 4, 536, 512, 4, 533, 671，4, 511，724, 4, 440, 779, 4, 434, 175, 4, 400, 534, 4, 395, 402, 4, 391 ，827, 4, 374, 139, 4, 361，583, 4, 322, 420, 4, 306, 097, 4, 252, 816, 4, 251，530, 4, 244, 955, 4， 232, 018, 4, 209, 520, 4, 164, 514, 4, 147, 872, 4, 133, 819, 4, 124, 713, 4, 117, 012, 4, 064, 272 ，4, 022, 836, 3, 966, 944 ;
[0020] 中枢神经系统刺激剂：兴奋剂（呼吸刺激剂、惊厥刺激剂、精神运动刺激剂）、麻醉 剂拮抗剂（吗啡衍生物、东罂粟碱衍生物、2, 6-甲烷-3-苯并噁嗪衍生物、吗啡喃衍生物）、 促智药物、氟马西尼；
[0021] 精神药物（psychopharmacological):抗焦虑镇静药（苯二氮草类、丙二醇氨基甲 酸酯）、抗精神病药（吩噻嗪衍生物、硫黄嘌呤衍生物、其他三环化合物、丁酰苯衍生物和电 子等排物、二苯基丁胺衍生物、取代的苯甲酰胺、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物等）、抗抑郁 药（三环化合物、ΜΑ0抑制剂等），以下美国专利所公开的精神药物：5, 192, 799, 5, 036, 070 ，4, 778, 800, 4, 753, 951，4, 590, 180, 4, 690, 930, 4, 645, 773, 4, 427, 694, 4, 424, 202, 4, 440， 781，5, 686, 482, 5, 478, 828, 5, 461，062, 5, 387, 593, 5, 387, 586, 5, 256, 664, 5, 192, 799, 5, 1 20, 733, 5, 036, 070, 4, 977, 167, 4, 904, 663, 4, 788, 188, 4, 778, 800, 4, 753, 951，4, 690, 930， 4, 645, 773, 4, 631，285, 4, 617, 314, 4, 613, 600, 4, 590, 180, 4, 560, 684, 4, 548, 938, 4, 529, 7 27, 4, 459, 306, 4, 443, 451，4, 440, 781，4, 427, 694, 4, 424, 202, 4, 397, 853, 4, 358, 451，4, 32 4, 787, 4, 314, 081，4, 313, 896, 4, 294, 828, 4, 277, 476, 4, 267, 328, 4, 264, 499, 4, 231，930, 4 ，194, 009, 4, 188, 388, 4, 148, 796, 4, 128, 717, 4, 062, 858, 4, 031，226, 4, 020, 072, 4, 018, 89 5, 4, 018, 779, 4, 013, 672, 3, 994, 898, 3, 968, 125, 3, 939, 152, 3, 928, 356, 3, 880, 834, 3, 668 ,210 ；
[0022] 呼吸道药物：中枢性镇咳药（阿片生物碱及其衍生物）；
[0023] 外周神经系统药物：局部麻醉药（酯衍生物、酰胺衍生物）；
[0024] 在突触连接位点或神经效应器连接位点起作用的药物：胆碱能剂、胆碱能阻断剂、 神经肌肉阻断剂、肾上腺素能剂、抗肾上腺素能剂、以下美国专利所公开的胆碱能剂：5, 21 9, 872, 5, 219, 873, 5, 073, 560, 5, 073, 560, 5, 346, 911，5, 424, 301，5, 073, 560, 5, 219, 872, 4 ，900, 748, 4, 786, 648, 4, 798, 841，4, 782, 071，4, 710, 508, 5, 482, 938, 5, 464, 842, 5, 378, 72 3, 5, 346, 911，5, 318, 978, 5, 219, 873, 5, 219, 872, 5, 084, 281，5, 073, 560, 5, 002, 955, 4, 988 ，710, 4, 900, 748, 4, 798, 841，4, 786, 648, 4, 782, 071，4, 745, 123, 4, 710, 508 ;以下美国专利 所公开的肾上腺素能剂：5, 091，528, 5, 091，528, 4, 835, 157, 5, 708, 015, 5, 594, 027, 5, 580， 892, 5, 576, 332, 5, 510, 376, 5, 482, 961，5, 334, 601，5, 202, 347, 5, 135, 926, 5, 116, 867, 5, 0 91，528, 5, 017, 618, 4, 835, 157, 4, 829, 086, 4, 579, 867, 4, 568, 679, 4, 469, 690, 4, 395, 559， 4, 381，309, 4, 363, 808, 4, 343, 800, 4, 329, 289, 4, 314, 943, 4, 311，708, 4, 304, 721，4, 296, 1 17, 4, 285, 873, 4, 281，189, 4, 278, 608, 4, 247, 710, 4, 145, 550, 4, 145, 425, 4, 139, 535, 4, 08 2, 843, 4, 011, 321, 4, 001, 421, 3, 982, 010, 3, 940, 407, 3, 852, 468, 3, 832, 470 ；
[0025] 平滑肌活性药物（active drug):解痉药（抗胆碱能药、向肌肉性解痉药）、血管舒 张剂、平滑肌刺激剂；
[0026] 组胺剂和抗组胺剂：组胺及其衍生物（倍他唑）、抗组胺剂（H1-拮抗剂、H2-拮抗 剂）、组胺代谢药，以下美国专利所公开的组胺剂和抗组胺剂：5, 874, 479, 5, 863, 938, 5, 85 6, 364, 5, 770, 612, 5, 702, 688, 5, 674, 912, 5, 663, 208, 5, 658, 957, 5, 652, 274, 5, 648, 380, 5 ，646, 190, 5, 641，814, 5, 633, 285, 5, 614, 561，5, 602, 183, 4, 923, 892, 4, 782, 058, 4, 393, 21 0, 4, 180, 583, 3, 965, 257, 3, 946, 022, 3, 931，197 ;
[0027] 心血管药物：强心药（植物提取物、丁烯轻酸内酯、pentadienolid、来自格木属 (erythrophleum)物种的生物碱、离子载体、肾上腺素能受体刺激剂等）、抗心律不齐药、抗 高血压剂、降血脂剂（氯贝酸衍生物、烟酸衍生物、激素和类似物、抗生素、水杨酸和衍生 物）、抗静脉曲张药、止血剂，以下美国专利所公开的心血管药物：4, 966, 967, 5, 661，129, 5 ，552, 411，5, 332, 737, 5, 389, 675, 5, 198, 449, 5, 079, 247, 4, 966, 967, 4, 874, 760, 4, 954, 52 6, 5, 051，423, 4, 888, 335, 4, 853, 391，4, 906, 634, 4, 775, 757, 4, 727, 072, 4, 542, 160, 4, 522 ，949, 4, 524, 151，4, 525, 479, 4, 474, 804, 4, 520, 026, 4, 520, 026, 5, 869, 478, 5, 859, 239, 5， 837, 702, 5, 807, 889, 5, 731，322, 5, 726, 171，5, 723, 457, 5, 705, 523, 5, 696, 111，5, 691，332 ，5, 679, 672, 5, 661，129, 5, 654, 294, 5, 646, 276, 5, 637, 586, 5, 631，251，5, 612, 370, 5, 612， 323, 5, 574, 037, 5, 563, 170, 5, 552, 411，5, 552, 397, 5, 547, 966, 5, 482, 925, 5, 457, 118, 5, 4 14, 017, 5, 414, 013, 5, 401，758, 5, 393, 771，5, 362, 902, 5, 332, 737, 5, 310, 731，5, 260, 444， 5, 223, 516, 5, 217, 958, 5, 208, 245, 5, 202, 330, 5, 198, 449, 5, 189, 036, 5, 185, 362, 5, 140, 0 31，5, 128, 349, 5, 116, 861，5, 079, 247, 5, 070, 099, 5, 061，813, 5, 055, 466, 5, 051，423, 5, 03 6, 065, 5, 026, 712, 5, 011，931，5, 006, 542, 4, 981，843, 4, 977, 144, 4, 971，984, 4, 966, 967, 4 ，959, 383, 4, 954, 526, 4, 952, 692, 4, 939, 137, 4, 906, 634, 4, 889, 866, 4, 888, 335, 4, 883, 87 2, 4, 883, 811，4, 847, 379, 4, 835, 157, 4, 824, 831，4, 780, 538, 4, 775, 757, 4, 774, 239, 4, 771 ，047, 4, 769, 371，4, 767, 756, 4, 762, 837, 4, 753, 946, 4, 752, 616, 4, 749, 715, 4, 738, 978, 4， 735, 962, 4, 734, 426, 4, 734, 425, 4, 734, 424, 4, 730, 052, 4, 727, 072, 4, 721，796, 4, 707, 550 ，4, 704, 382, 4, 703, 120, 4, 681，970, 4, 681，882, 4, 670, 560, 4, 670, 453, 4, 668, 787, 4, 663， 337, 4, 663, 336, 4, 661，506, 4, 656, 267, 4, 656, 185, 4, 654, 357, 4, 654, 356, 4, 654, 355, 4, 6 54, 335, 4, 652, 578, 4, 652, 576, 4, 650, 874, 4, 650, 797, 4, 649, 139, 4, 647, 585, 4, 647, 573， 4, 647, 565, 4, 647, 561，4, 645, 836, 4, 639, 461，4, 638, 012, 4, 638, 011，4, 632, 931，4, 631，2 83, 4, 628, 095, 4, 626, 548, 4, 614, 825, 4, 611，007, 4, 611，006, 4, 611，005, 4, 609, 671，4, 60 8, 386, 4, 607, 049, 4, 607, 048, 4, 595, 692, 4, 593, 042, 4, 593, 029, 4, 591，603, 4, 588, 743, 4 ，588, 742, 4, 588, 741，4, 582, 854, 4, 575, 512, 4, 568, 762, 4, 560, 698, 4, 556, 739, 4, 556, 67 5, 4, 555, 571，4, 555, 570, 4, 555, 523, 4, 550, 120, 4, 542, 160, 4, 542, 157, 4, 542, 156, 4, 542 ，155, 4, 542, 151，4, 537, 981，4, 537, 904, 4, 536, 514, 4, 536, 513, 4, 533, 673, 4, 526, 901，4， 526, 900, 4, 525, 479, 4, 524, 151，4, 522, 949, 4, 521，539, 4, 520, 026, 4, 517, 188, 4, 482, 562 ，4, 474, 804, 4, 474, 803, 4, 472, 411，4, 466, 979, 4, 463, 015, 4, 456, 617, 4, 456, 616, 4, 456， 615, 4, 418, 076, 4, 416, 896, 4, 252, 815, 4, 220, 594, 4, 190, 587, 4, 177, 280, 4, 164, 586, 4, 1 51，297, 4, 145, 443, 4, 143, 054, 4, 123, 550, 4, 083, 968, 4, 076, 834, 4, 064, 259, 4, 064, 258， 4, 064, 257, 4, 058, 620, 4, 001，421，3, 993, 639, 3, 991，057, 3, 982, 010, 3, 980, 652, 3, 968, 1 17, 3, 959, 296, 3, 951，950, 3, 933, 834, 3, 925, 369, 3, 923, 818, 3, 898, 210, 3, 897, 442, 3, 89 7, 441，3, 886, 157, 3, 883, 540, 3, 873, 715, 3, 867, 383, 3, 873, 715, 3, 867, 383, 3, 691，216, 3 ,624,126 ；
[0028] 胃肠道药物：助消化药（健胃药、利胆药）、抗溃疡药、止泻剂；
[0029] 类固醇剂（steroidal agent):氢化可的松（皮质醇）、醋酸可的松、泼尼松、泼尼 松龙、甲泼尼龙或醋酸甲泼尼龙或半琥珀酸甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯 米松、醋酸氟氢可的松或半琥珀酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮（DOCA)或半琥珀酸脱氧皮 质酮、醛留酮，包括以下美国专利所公开的：5, 863, 538, 5, 855, 907, 5, 855, 866, 5, 780, 592 ，5, 776, 427, 5, 651，987, 5, 346, 887, 5, 256, 408, 5, 252, 319, 5, 209, 926, 4, 996, 335, 4, 927， 807, 4, 910, 192, 4, 710, 495, 4, 049, 805, 4, 004, 005, 3, 670, 079, 3, 608, 076, 5, 892, 028, 5, 8 88, 995, 5, 883, 087, 5, 880, 115, 5, 869, 475, 5, 866, 558, 5, 861，390, 5, 861，388, 5, 854, 235， 5, 837, 698, 5, 834, 452, 5, 830, 886, 5, 792, 758, 5, 792, 757, 5, 763, 361，5, 744, 462, 5, 741，7 87, 5, 741，786, 5, 733, 899, 5, 731，345, 5, 723, 638, 5, 721，226, 5, 712, 264, 5, 712, 263, 5, 71 0, 144, 5, 707, 984, 5, 705, 494, 5, 700, 793, 5, 698, 720, 5, 698, 545, 5, 696, 106, 5, 677, 293, 5 ，674, 861，5, 661，141，5, 656, 621，5, 646, 136, 5, 637, 691，5, 616, 574, 5, 614, 514, 5, 604, 21 5, 5, 604, 213, 5, 599, 807, 5, 585, 482, 5, 565, 588, 5, 563, 259, 5, 563, 131，5, 561，124, 5, 556 ，845, 5, 547, 949, 5, 536, 714, 5, 527, 806, 5, 506, 354, 5, 506, 221，5, 494, 907, 5, 491，136, 5， 478, 956, 5, 426, 179, 5, 422, 262, 5, 391，776, 5, 382, 661，5, 380, 841，5, 380, 840, 5, 380, 839 ，5, 373, 095, 5, 371，078, 5, 352, 809, 5, 344, 827, 5, 344, 826, 5, 338, 837, 5, 336, 686, 5, 292， 906, 5, 292, 878, 5, 281，587, 5, 272, 140, 5, 244, 886, 5, 236, 912, 5, 232, 915, 5, 219, 879, 5, 2 18, 109, 5, 215, 972, 5, 212, 166, 5, 206, 415, 5, 194, 602, 5, 166, 201，5, 166, 055, 5, 126, 488， 5, 116, 829, 5, 108, 996, 5, 099, 037, 5, 096, 892, 5, 093, 502, 5, 086, 047, 5, 084, 450, 5, 082, 8 35, 5, 081，114, 5, 053, 404, 5, 041，433, 5, 041，432, 5, 034, 548, 5, 032, 586, 5, 026, 882, 4, 99 6, 335, 4, 975, 537, 4, 970, 205, 4, 954, 446, 4, 950, 428, 4, 946, 834, 4, 937, 237, 4, 921，846, 4 ，920, 099, 4, 910, 226, 4, 900, 725, 4, 892, 867, 4, 888, 336, 4, 885, 280, 4, 882, 322, 4, 882, 31 9, 4, 882, 315, 4, 874, 855, 4, 868, 167, 4, 865, 767, 4, 861，875, 4, 861，765, 4, 861，763, 4, 847 ，014, 4, 774, 236, 4, 753, 932, 4, 711，856, 4, 710, 495, 4, 701，450, 4, 701，449, 4, 689, 410, 4， 680, 290, 4, 670, 551，4, 664, 850, 4, 659, 516, 4, 647, 410, 4, 634, 695, 4, 634, 693, 4, 588, 530 ，4, 567, 000, 4, 560, 557, 4, 558, 041，4, 552, 871，4, 552, 868, 4, 541，956, 4, 519, 946, 4, 515， 787, 4, 512, 986, 4, 502, 989, 4, 495, 102 ;
[0030] 细胞生长抑制剂或抗肿瘤剂：抗代谢药：叶酸（氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷 替曲塞）、嘌呤（克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、喷司他丁、硫鸟嘌呤）、嘧啶（阿 糖胞苷、地西他滨、氟尿嘧啶/卡培他滨、氟尿苷、吉西他滨、依诺他滨、沙帕他滨）；烷化 剂/烷化剂样：氮芥（苯丁酸氮芥、氮芥（Chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、 苯达莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀）、亚硝基脲（卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、 泼尼莫司汀、雷莫司汀、司莫司汀、链佐星）、钼（烷化剂样）（卡钼、顺钼、奈达钼、奥沙利 钼、四硝酸三钼、沙钼）、烷基磺酸酯（白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡）、肼（丙卡巴肼）、三 氮烯（达卡巴嗪、替莫唑胺）、吖丙啶（卡波醌、塞替派、三亚胺醌、三亚乙基蜜胺）；纺锤 体毒素/有丝分裂抑制剂：紫杉烷（多西他赛、拉罗他赛、奥他赛、紫杉醇、替司他赛）和 长春花生物碱（长春碱、长春新碱、长春氟宁、长春地辛、长春瑞滨）、伊沙匹隆；细胞毒素 /抗肿瘤抗生素：蒽环霉素（阿柔比星、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比 星、批柔比星、戊柔比星、佐柔比星）、蒽二酮（anthracenedione)(米托蒽醌、匹蒽醌）、链 霉菌（Streptomyces)(放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、普卡霉素）、轻基脲；拓扑异构酶 抑制剂：喜树（Camptotheca)(喜树碱、托泊替康、伊立替康、卢比替康、贝洛替康）、鬼臼 (Podophyllum)(依托泊苷、替尼泊苷）；酪氨酸激酶抑制剂：阿昔替尼、波舒替尼、西地尼 布、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来妥替尼、来那替尼、尼洛替尼、司 马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂：阿伏西地、塞利 西利；光敏剂：氨基酮戊酸/氨基酮戊酸甲酯、乙法昔罗、吓啉衍生物（卟吩姆钠、他拉泊 芬、替莫泊芬、维替泊芬）；其他：六甲蜜胺、安吖啶、贝沙罗汀、雌莫司汀、伊罗夫文、曲贝替 定、融合蛋白（阿柏西普）、地尼白介素-毒素连接物、类视黄醇（阿利维A酸、维甲酸）、阿 那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶/培门冬酶、阿曲生坦、硼替佐米、卡莫氟、塞来考昔、秋水 仙胺、伊利司莫、依沙芦星、依托格鲁、氯尼达明、硫蒽酮、马索罗酚、二溴甘露醇、米托胍腙、 米托坦、奥利美生、替加氟、睾内酯、噻唑呋林、替匹法尼、伏林司他；以及以下美国专利所公 开的细胞生长抑制剂或抗肿瘤剂：5, 880, 161，5, 877, 206, 5, 786, 344, 5, 760, 041，5, 753, 66 8, 5, 698, 529, 5, 684, 004, 5, 665, 715, 5, 654, 484, 5, 624, 924, 5, 618, 813, 5, 610, 292, 5, 597 ，831，5, 530, 026, 5, 525, 633, 5, 525, 606, 5, 512, 678, 5, 508, 277, 5, 463, 181，5, 409, 893, 5， 358, 952, 5, 318, 965, 5, 223, 503, 5, 214, 068, 5, 196, 424, 5, 109, 024, 5, 106, 996, 5, 101，072 ，5, 077, 404, 5, 071，848, 5, 066, 493, 5, 019, 390, 4, 996, 229, 4, 996, 206, 4, 970, 318, 4, 968， 800, 4, 962, 114, 4, 927, 828, 4, 892, 887, 4, 889, 859, 4, 886, 790, 4, 882, 334, 4, 882, 333, 4, 8 71，746, 4, 863, 955, 4, 849, 563, 4, 845, 216, 4, 833, 145, 4, 824, 955, 4, 785, 085, 4, 684, 747， 4, 618, 685, 4, 611，066, 4, 550, 187, 4, 550, 186, 4, 544, 501，4, 541，956, 4, 532, 327, 4, 490, 5 40, 4, 399, 283, 4, 391，982, 4, 383, 994, 4, 294, 763, 4, 283, 394, 4, 246, 411，4, 214, 089, 4, 15 0, 231，4, 147, 798, 4, 056, 673, 4, 029, 661，4, 012, 448 ;
[0031] 抗感染剂：杀外寄生虫药（氯化烃、除虫菊酯、加硫化合物）、驱肠虫剂、抗原生动 物剂、抗疟剂、抗阿米巴剂、抗利什曼原虫药、抗毛滴虫剂、抗锥体虫剂、氨磺酰、抗分支杆菌 药、抗病毒化疗剂和美国专利申请第60/907, 176号所公开的其他抗病毒剂；
[0032] 抗生素：氨基糖苷类，如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝 卡星、双氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺米星、新霉素、乙基西梭 霉素、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素；醜胺醇类 (amphenicols)，如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考以及甲砜霉素（theimaphenicol);安莎 霉素类，如利福米特、利福平、利福霉素、利福喷汀、利福昔明；β -内酰胺类，如碳头孢烯、 碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺、氧头孢烯（oxaphem)、青霉素；林可胺类抗生素， 如克林霉素、林可霉素；大环内酯，如克拉霉素、地红霉素、红霉素等；多肽，如安福霉素、杆 菌肽、卷曲霉素等；四环素，如阿哌环素、金霉素、氯莫环素等；合成抗菌剂，如2, 4二氨基嘧 啶、硝基呋喃类、喹诺酮类及其类似物、氨磺酰、砜；
[0033] 抗真菌剂：多烯，如两性霉素 B、克念菌素、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、曲 古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素；合成抗真菌 齐U，如烯丙胺，如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬；咪唑，如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达 唑等；硫代氨基甲酸酯，如托西拉酯、三唑，如氟康唑、伊曲康唑、特康唑；
[0034] 驱肠虫剂：槟榔碱、绵马素、绵马酚、双氯芬、恩贝酸、苦苏素、萘、氯硝柳胺、石榴 碱、奎纳克林、阿兰内酯、阿莫卡嗪、硝硫氰胺、驱蛔素、酚乙铵（bephenium)、双硫氰苯、四氯 化碳、香芹酚、环苯达唑、乙胺嗪等；
[0035] 抗疟剂：醋氨苯砜、阿莫地喹、蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、贝比 碱、黄连素、印度当药（chirata)、氯胍、氯喹、氯丙胍、金鸡纳、金鸡尼丁、辛可宁、环氯胍、龙 胆苦苷、卤泛群、轻氯喹、盐酸甲氟喹、3-甲基醋氨苯胂（3-methylarsacetin)、帕马喹、甲 氧胺喹（plasmocid)、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎纳克林、奎宁、奎宁、喹西特、奎宁、砷酸氢二钠；
[0036] 抗原生动物剂：氯甲氧吖啶、替硝唑、异丙硝唑、乙月弟胺、喷他脒、乙酰胂胺 (acetarsone)、醋胺硝唑、茴香霉素、硝呋太尔、替硝唑、苯并咪唑（benzidazo 1 e)、苏拉明 等；
[0037] 抗微生物剂：如以下美国专利所公开的：5, 902, 594, 5, 874, 476, 5, 874, 436, 5, 85 9, 027, 5, 856, 320, 5, 854, 242, 5, 811，091，5, 786, 350, 5, 783, 177, 5, 773, 469, 5, 762, 919, 5 ，753, 715, 5, 741，526, 5, 709, 870, 5, 707, 990, 5, 696, 117, 5, 684, 042, 5, 683, 709, 5, 656, 59 1，5, 643, 971，5, 643, 950, 5, 610, 196, 5, 608, 056, 5, 604, 262, 5, 595, 742, 5, 576, 341，5, 554 ，373, 5, 541，233, 5, 534, 546, 5, 534, 508, 5, 514, 715, 5, 508, 417, 5, 464, 832, 5, 428, 073, 5， 428, 016, 5, 424, 396, 5, 399, 553, 5, 391，544, 5, 385, 902, 5, 359, 066, 5, 356, 803, 5, 354, 862 ，5, 346, 913, 5, 302, 592, 5, 288, 693, 5, 266, 567, 5, 254, 685, 5, 252, 745, 5, 209, 930, 5, 196， 441，5, 190, 961，5, 175, 160, 5, 157, 051，5, 096, 700, 5, 093, 342, 5, 089, 251，5, 073, 570, 5, 0 61，702, 5, 037, 809, 5, 036, 077, 5, 010, 109, 4, 970, 226, 4, 916, 156, 4, 888, 434, 4, 870, 093， 4, 855, 318, 4, 784, 991，4, 746, 504, 4, 686, 221，4, 599, 228, 4, 552, 882, 4, 492, 700, 4, 489, 0 98, 4, 489, 085, 4, 487, 776, 4, 479, 953, 4, 477, 448, 4, 474, 807, 4, 470, 994, 4, 370, 484, 4, 33 7, 199, 4, 311，709, 4, 308, 283, 4, 304, 910, 4, 260, 634, 4, 233, 311，4, 215, 131，4, 166, 122, 4 ，141，981，4, 130, 664, 4, 089, 977, 4, 089, 900, 4, 069, 341，4, 055, 655, 4, 049, 665, 4, 044, 13 9, 4, 002, 775, 3, 991，201，3, 966, 968, 3, 954, 868, 3, 936, 393, 3, 917, 476, 3, 915, 889, 3, 867 ，548, 3, 865, 748, 3, 867, 548, 3, 865, 748, 3, 783, 160, 3, 764, 676, 3, 764, 677 ;
[0038] 抗炎剂：如以下美国专利所公开的：5, 872, 109, 5, 837, 735, 5, 827, 837, 5, 821，25 0, 5, 814, 648, 5, 780, 026, 5, 776, 946, 5, 760, 002, 5, 750, 543, 5, 741，798, 5, 739, 279, 5, 733 ，939, 5, 723, 481，5, 716, 967, 5, 688, 949, 5, 686, 488, 5, 686, 471，5, 686, 434, 5, 684, 204, 5， 684, 041，5, 684, 031，5, 684, 002, 5, 677, 318, 5, 674, 891，5, 672, 620, 5, 665, 752, 5, 656, 661 ，5, 635, 516, 5, 631，283, 5, 622, 948, 5, 618, 835, 5, 607, 959, 5, 593, 980, 5, 593, 960, 5, 580， 888, 5, 552, 424, 5, 552, 422, 5, 516, 764, 5, 510, 361，5, 508, 026, 5, 500, 417, 5, 498, 405, 5, 4 94, 927, 5, 476, 876, 5, 472, 973, 5, 470, 885, 5, 470, 842, 5, 464, 856, 5, 464, 849, 5, 462, 952， 5, 459, 151，5, 451，686, 5, 444, 043, 5, 436, 265, 5, 432, 181，5, 393, 756, 5, 380, 738, 5, 376, 6 70, 5, 360, 811，5, 354, 768, 5, 348, 957, 5, 347, 029, 5, 340, 815, 5, 338, 753, 5, 324, 648, 5, 31 9, 099, 5, 318, 971，5, 312, 821，5, 302, 597, 5, 298, 633, 5, 298, 522, 5, 298, 498, 5, 290, 800, 5 ，290, 788, 5, 284, 949, 5, 280, 045, 5, 270, 319, 5, 266, 562, 5, 256, 680, 5, 250, 700, 5, 250, 55 2, 5, 248, 682, 5, 244, 917, 5, 240, 929, 5, 234, 939, 5, 234, 937, 5, 232, 939, 5, 225, 571，5, 225 ，418, 5, 220, 025, 5, 212, 189, 5, 212, 172, 5, 208, 250, 5, 204, 365, 5, 202, 350, 5, 196, 431，5， 191，084, 5, 187, 175, 5, 185, 326, 5, 183, 906, 5, 177, 079, 5, 171，864, 5, 169, 963, 5, 155, 122 ，5, 143, 929, 5, 143, 928, 5, 143, 927, 5, 124, 455, 5, 124, 347, 5, 114, 958, 5, 112, 846, 5, 104， 656, 5, 098, 613, 5, 095, 037, 5, 095, 019, 5, 086, 064, 5, 081, 261, 5, 081, 147, 5, 081, 126, 5, 0 75, 330, 5, 066, 668, 5, 059, 602, 5, 043, 457, 5, 037, 835, 5, 037, 811, 5, 036, 088, 5, 013, 850, 5, 013, 751, 5, 013, 736, 5, 006, 542, 4, 992, 448, 4, 992, 447, 4, 988, 733, 4, 988, 728, 4, 981, 8 65, 4, 962, 119, 4, 959, 378, 4, 954, 519, 4, 945, 099, 4, 942, 236, 4, 931，457, 4, 927, 835, 4, 91 2, 248, 4, 910, 192, 4, 904, 786, 4, 904, 685, 4, 904, 674, 4, 904, 671，4, 897, 397, 4, 895, 953, 4 ，891，370, 4, 870, 210, 4, 859, 686, 4, 857, 644, 4, 853, 392, 4, 851，412, 4, 847, 303, 4, 847, 29 0, 4, 845, 242, 4, 835, 166, 4, 826, 990, 4, 803, 216, 4, 801，598, 4, 791，129, 4, 788, 205, 4, 778 ，818, 4, 775, 679, 4, 772, 703, 4, 767, 776, 4, 764, 525, 4, 760, 051，4, 748, 153, 4, 725, 616, 4， 721，712, 4, 713, 393, 4, 708, 966, 4, 695, 571，4, 686, 235, 4, 686, 224, 4, 680, 298, 4, 678, 802 ，4, 652, 564, 4, 644, 005, 4, 632, 923, 4, 629, 793, 4, 614, 741，4, 599, 360, 4, 596, 828, 4, 595， 694, 4, 595, 686, 4, 594, 357, 4, 585, 755, 4, 579, 866, 4, 578, 390, 4, 569, 942, 4, 567, 201，4, 5 63, 476, 4, 559, 348, 4, 558, 067, 4, 556, 672, 4, 556, 669, 4, 539, 326, 4, 537, 903, 4, 536, 503， 4, 518, 608, 4, 514, 415, 4, 512, 990, 4, 501，755, 4, 495, 197, 4, 493, 839, 4, 465, 687, 4, 440, 7 79, 4, 440, 763, 4, 435, 420, 4, 412, 995, 4, 400, 534, 4, 355, 034, 4, 335, 141，4, 322, 420, 4, 27 5, 064, 4, 244, 963, 4, 235, 908, 4, 234, 593, 4, 226, 887, 4, 201，778, 4, 181，720, 4, 173, 650, 4 ，173, 634, 4, 145, 444, 4, 128, 664, 4, 125, 612, 4, 124, 726, 4, 124, 707, 4, 117, 135, 4, 027, 03 1，4, 024, 284, 4, 021，553, 4, 021，550, 4, 018, 923, 4, 012, 527, 4, 011，326, 3, 998, 970, 3, 998 ，954, 3, 993, 763, 3, 991，212, 3, 984, 405, 3, 978, 227, 3, 978, 219, 3, 978, 202, 3, 975, 543, 3， 968, 224, 3, 959, 368, 3, 949, 082, 3, 949, 081，3, 947, 475, 3, 936, 450, 3, 934, 018, 3, 930, 005 ，3, 857, 955, 3, 856, 962, 3, 821，377, 3, 821，401，3, 789, 121，3, 789, 123, 3, 726, 978, 3, 694， 471，3, 691，214, 3, 678, 169, 3, 624, 216 ;
[0039] 免疫抑制剂：如以下美国专利所公开的：4,450, 159, 4, 450, 159, 5, 905, 085, 5, 88 3, 119, 5, 880, 280, 5, 877, 184, 5, 874, 594, 5, 843, 452, 5, 817, 672, 5, 817, 661，5, 817, 660, 5 ，801，193, 5, 776, 974, 5, 763, 478, 5, 739, 169, 5, 723, 466, 5, 719, 176, 5, 696, 156, 5, 695, 75 3, 5, 693, 648, 5, 693, 645, 5, 691，346, 5, 686, 469, 5, 686, 424, 5, 679, 705, 5, 679, 640, 5, 670 ，504, 5, 665, 774, 5, 665, 772, 5, 648, 376, 5, 639, 455, 5, 633, 277, 5, 624, 930, 5, 622, 970, 5， 605, 903, 5, 604, 229, 5, 574, 041，5, 565, 560, 5, 550, 233, 5, 545, 734, 5, 540, 931，5, 532, 248 ，5, 527, 820, 5, 516, 797, 5, 514, 688, 5, 512, 687, 5, 506, 233, 5, 506, 228, 5, 494, 895, 5, 484， 788, 5, 470, 857, 5, 464, 615, 5, 432, 183, 5, 431，896, 5, 385, 918, 5, 349, 061，5, 344, 925, 5, 3 30, 993, 5, 308, 837, 5, 290, 783, 5, 290, 772, 5, 284, 877, 5, 284, 840, 5, 273, 979, 5, 262, 533， 5, 260, 300, 5, 252, 732, 5, 250, 678, 5, 247, 076, 5, 244, 896, 5, 238, 689, 5, 219, 884, 5, 208, 2 41，5, 208, 228, 5, 202, 332, 5, 192, 773, 5, 189, 042, 5, 169, 851，5, 162, 334, 5, 151，413, 5, 14 9, 701，5, 147, 877, 5, 143, 918, 5, 138, 051，5, 093, 338, 5, 091，389, 5, 068, 323, 5, 068, 247, 5 ，064, 835, 5, 061，728, 5, 055, 290, 4, 981，792, 4, 810, 692, 4, 410, 696, 4, 346, 096, 4, 342, 76 9, 4, 317, 825, 4, 256, 766, 4, 180, 588, 4, 000, 275, 3, 759, 921 ;
[0040] 亚氨基糖：脱氧野尻霉素或脱氧野尻霉素衍生物，如正丙基脱氧野尻霉素、正丁基 脱氧野尻霉素、正丁基脱氧半乳糖野尻霉素、正戊基脱氧野尻霉素、正庚基脱氧野尻霉素、 正戊酰脱氧野尻霉素、N-(5-金刚烷-1-基甲氧基）戊基）-脱氧野尻霉素、N-(5-胆留烯氧 基戊基） _ 脱氧野尻霉素（N-(5-cholesteroxypentyl)-deoxyno jirimycin)、N-(4-金刚烧 甲醜氧基羧基 _1_ 氧）_ 脱氧野尻霉素（N- (4-adamantanemethanylcarboxy-l-oxo) -deoxy nojirimycin)、N-(4-金刚烧基羧基-1-氧）-脱氧野尻霉素、N-(4-菲基羧基-1-氧）-脱 氧野尻霉素（N-(4-phenantrylcarboxy-l_oxo)-deoxynojirimycin)、N-(4_ 胆留烯基羧 基_1_氧）_脱氧野尻霉素或N-(4- β -胆留烧基羧基-1-氧）-脱氧野尻霉素；
[0041] 神经酰胺类似物：D-苏型-1-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吡咯烷-1-丙醇（P4)或 P4衍生物，如D-苏型-4'-羟基-1-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吡咯烷-1-丙醇（4'-羟 基-P4)、D-苏型-1-(3' ,4'-三亚甲二氧基）苯基-2-棕榈酰氨基-3-吡咯烷-1-丙 醇（三亚甲二氧基（trimethylenedioxy)-P4)、D_ 苏型-1-(3' ,4'-亚甲二氧基）苯 基-2-棕榈酰氨基-3-吡咯烷-1-丙醇（亚甲二氧基-P4)和D-苏型-1-C-亚乙 二氧基）苯基-2-棕榈酰氨基-3-吡咯烷-1-丙醇（亚乙二氧基-P4或D-t-et-P4);
[0042] 在本发明缀合物的可选实施方案中，所述诊断或治疗剂是包含肽或多肽（蛋白） 的诊断或治疗剂，所述肽或多肽（蛋白）如生长因子、细胞因子、酶、抗体、抗体片段等。药 物部分所衍生的具体所关注（多）肽药物和化合物包括但不限于：
[0043] 血液和造血系统药物：抗贫血药、凝血药（止血剂、抗凝血剂、抗血栓药、溶栓剂、 血液蛋白及其组分）、血红蛋白；
[0044] 细胞因子：Mron?或α -干扰素；Proleukin? IL-2或阿地白介素、干扰素-α、 干扰素-M 'Avonex? 或干扰素 β -la ; Betaseron?/Betaferon? 或干扰素 β -lb ; Rebif?或干扰素 β -la)、干扰素-γ、白介素1 (IL-l)、白介素2 (IL-2)、白介素3 (IL-3)、 白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素6(IL-6)、TNF、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF:Leukine?或沙格司亭）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF: Neupogen?或非格司 亭）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF)、血小板衍生生长因子（PDGF);
[0045] 酶：Cerezyme?或葡糖脑苷脂酶；Aldurazyme?或拉罗尼酶；Aryplase?或芳基 硫酸酯酶B ;I2S或艾杜糖硫酸酯酶；a -L-艾杜糖醛酸苷酶；N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯 酶；苯酶（phenylase);天冬氨酰氨基葡糖苷酶；酸性脂酶；半胱氨酸转运蛋白；Lamp-2 ; α -半乳糖苷酶A ;酸性神经酰胺酶；a -L-岩藻糖苷酶；ss-氨基己糖苷酶A ;GM2_激活 蛋白缺陷（GM2_activator deficiency) ;a-D_甘露糖苷酶；ss-D-甘露糖苷酶；芳基硫 酸酯酶A ;皂化蛋白B ;神经氨酸苷酶；a -N-乙酰氨基葡糖苷酶磷酸转移酶；磷酸转移 酶7-亚基；类肝素-N-硫酸酯酶；a-N-乙酰氨基葡糖苷酶；乙酰辅酶A :N-乙酰转移酶； N-乙酰葡糖胺6-硫酸酯酶；半乳糖6-硫酸酯酶；0-半乳糖苷酶；透明质酸氨基葡糖苷酶 (hyaluronoglucosaminidase);多种硫酸酯酶；棕榈酰蛋白硫酯酶；三肽基肽酶I ;酸性鞘 磷脂酶；胆固醇运输；组织蛋白酶K ; α -半乳糖苷酶B ;唾液酸转运蛋白S0D或Cu/Zn过氧 化物歧化酶；脑啡肽酶（Neprilysin);
[0046] (有机磷酸酯）解毒剂或清除剂：硫氰酸酶、对硫磷水解酶；磷酸三酯酶；丁酰胆 碱酯酶；有机磷酸酐酶（organophosphorus acid anhydrolase);或非多肽清除剂样喷替酸 或二亚乙基三胺五乙酸（DTPA);肟；
[0047] 脑作用激素（brain-acting hormone)和神经递质：生长抑素、缩宫素、加压素、咖 啡因、VIP、促肾上腺皮质素（ACTH)、缩胆囊肽（CCK)、P物质、蛙皮素、胃动素、肠高血糖素、 胰高血糖素、胰高血糖素-样肽（GLP-1)、瘦蛋白；
[0048] 神经肽及其衍生物：肽YY (PYY)、神经肽Y (NPY)、胰多肽（PP)、神经激肽A、神经激 肽B、内啡肽、脑啡肽、met-脑啡肽（Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)、亮啡肽类似物、洛哌丁胺、内 吗啡肽-1和2、神经降压素、神经调节肽K、神经调节肽L、降钙素相关肽（CGRP)、内皮素、 ANP( "心钠肽"）、BNP( "脑钠肽"）、CNP( "C型利钠肽"）和PACAP( "垂体腺苷酸环化酶激 活肽"）、TAPP (H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2)、senktide (具有修饰的序列 DFFGLM :Asp-l = 琥拍酰-Asp, Phe-3 = Me-Phe，Met-6 = C-末端酰胺）；
[0049] 神经营养因子：NGF或神经生长因子；BDNF或脑源性神经营养因子；NT3或神经 营养蛋白-3 ;NT4或神经营养蛋白-4 ;NT5或神经营养蛋白-5 ;RDGF或视网膜衍生生长 因子；CNTF或睫状神经营养因子；活化素；bFGF或碱性成纤维细胞生长因子；aFGF或酸性 成纤维细胞生长因子；GDNF或胶质细胞系衍生神经营养因子或神经胚活素（neublastin) 或青蒿琥酯（artemin)或enovin、presephin、神经生长因子（neurturin) ;CTGF或结 缔组织生长因子；EGF或上皮生长因子）；红细胞生成素（EPO) ( Procrit?/Eprex?或 红细胞生成素 a ;Epogen?或红细胞生成素；NeoRecormon?或红细胞生成素 β ; Aranesp?或达贝泊汀α );生长激素或促生长素（Humatrope?; PiOtropin? /Nutropin?; Serostim?; Saizen? );抗-N〇g〇A Mab(IN-l) ;N〇g〇-A、B 或 C 拮抗齐[J， 或 Nogo66 抑制剂（NEP1-40) ;Ling0-l ;FGL 肽（pGlu-Val-Tyr-Val-Val-Ala-Glu-Asn-Gl n-Gln-Gly-Lys-Ser-Lys-Ala 或 EVYWAENQQGKSKA) ;NAP(Asn-Ala-Pr0-Val-Ser-Ile-Pro -Gln，单氨基酸字母代码，NAPVSIPQ) ;ADNF-9(Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser_Ile-Pr0-Ala, SALLRSIPA)；
[0050] 抗体或其功能性（表位结合）片段：3F8、阿巴伏单抗（Abagovomab)、阿巴西普 (Orencia)、阿昔单抗（ReoPro)、ACZ885(卡那单抗（canakinumab))、阿达木单抗（Humira)、 阿德木单抗、阿柏西普（Aflibercept)、阿夫土珠（Afutuzumab)、Alacizumab pegol、阿 仑珠单抗（Campath)、阿妥莫单抗、阿非莫单抗、麻安莫单抗、安芦珠单抗（Anrukinzumab) (IMA-638)、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、阿塞珠单抗、Atlizumab、阿托木单抗、巴匹珠单 抗、巴利昔单抗（舒莱）、巴土昔单抗、贝妥莫单抗（LymphoScan)、贝拉西普、贝利木单抗 (LymphoStat-B)、柏替莫单抗、贝索单抗、贝伐珠单抗（阿瓦斯丁）、比西单抗溴烯比妥、 比伐单抗-DM1、Blinatumomab、卡那单抗、美坎珠单抗、卡罗单抗喷地肽（Prostascint), 卡妥索单抗（Removab)、西利珠单抗、培舍珠单抗（Cimzia)、西妥昔单抗（爱必妥）、 Citatuzumab bogatox、西妥木单抗（Cixutumumab)、Claretuzumab tetraxetan、克立 昔单抗、Clivatuzumab tetraxetan、CNT0 148(戈利木单抗）、CNT0 1275(优特克单抗 (118七61^11111]^13))、西他土珠（(>)仙1：111]1111]^13)、达西珠单抗（〇3〇61：112111]^13)、达昔单抗或达 克珠单抗（赛尼哌）、地舒单抗、地莫单抗、阿托度单抗、Dorlixizumab、Drimakinzumab、 依美昔单抗、依库珠单抗（Soliris)、埃巴单抗、依决洛单抗（单抗17-1A)、依法珠单抗 (Raptiva)、依夫单抗（Mycograb)、艾西莫单抗、培戈赖莫单抗、西依匹莫单抗（Epitumomab cituxetan)、依帕珠单抗、厄立珠珠单抗（Erlizumab)、厄马索单抗（Rexomun)、依那西普 (恩利）、埃达珠单抗（Etaracizumab)、艾韦单抗、法索单抗（NeutroSpec)、法拉莫单抗、 非维珠单抗、Figitumumab、芳妥珠单抗（HuZAF)、夫瑞韦如（Foravirumab)、加利昔单抗、 Gantenerumab、Gavilimomab、吉妥珠单抗奥佐米星（Mylotarg)、Ginakinzumab、戈利木单 抗、戈利昔单抗、Ibalizumab、替伊莫单抗（Zevalin)、伊戈伏单抗、英西单抗、英利昔单抗 (Remicade)、伊诺莫单抗、伊珠单抗奥佐米星、伊匹木单抗、伊妥木单抗、Ixutumumab、凯 利昔单抗、拉贝珠单抗、来马索单抗（Lemalesomab)、Lebrilizumab、乐地单抗、来沙木单 抗、利韦单抗、林妥珠单抗、鲁卡木单抗（Lucatumumab)、鲁昔单抗、马帕木单抗、马司莫单 抗、马妥珠单抗、美泊利单抗（Bosatria)、美替木单抗、Milatuzumab、明瑞莫单抗、米妥莫 单抗、莫罗木单抗、莫他珠单抗（Numax)、莫罗单抗、MY0-029(司他芦单抗）、他那可单抗、 他那莫单抗（Naptumomab estafenatox)、那他珠单抗（Tysabri)、奈巴库单抗、奈瑞莫单 抗、尼妥珠单抗（BIOMAbEGFR)、巯诺莫单抗（Verluma)、奥瑞珠单抗、奥度莫单抗、奥法木 单抗、奥马珠单抗（Xolair)、奥戈伏单抗（OvaRex)、奥昔珠单抗（Otelixizumab)、帕昔单 抗、帕利珠单抗（Synagis)、Pamtuzumab tetraxetan、帕尼单抗（Vectibix)、帕考珠单抗、 Pemtumomab(Theragyn)、培妥珠单抗（Omnitarg)、培克珠单抗、平妥单抗（Pintumomab)、 普立昔单抗、普立木单抗、PRO 140、瑞非韦鲁（Rafivirumab)、雷莫芦单抗（Ramucirumab)、 雷珠单抗（Lucentis)、雷昔库单抗、瑞加韦单抗、瑞利珠单抗、利洛西普（Arcalyst)、 Rintalizumab、利妥昔单抗（MabThera, Rituxan)、Robatumumab、罗维珠单抗、鲁利单抗、沙 妥莫单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、Sonepcizumab、松妥珠单抗、司他芦单抗、 Stolanezumab、硫索单抗（LeukoScan)、替他珠单抗（Tacatuzumab tetraxetan)、他度珠 单抗、他利珠单抗、他尼珠单抗（Tanezumab)、帕他普莫单抗（Taplitumomab paptox)、替 非珠单抗（金息斯）、阿替莫单抗、Tenatumomab、替奈昔单抗、替利珠单抗（Teplizumab)、 TGN1412、替西木单抗（tremelimumab)、替加珠单抗（Tigatuzumab)、TNX_355(ibalizumab)、 TNX-650、TNX_901 (他利珠单抗）、托珠单抗（Actemra)、托利珠单抗、托西莫单抗（Bexxar)、 曲妥珠单抗（赫赛汀）、Tremelimumab、西莫白介素单抗、妥韦单抗、乌珠单抗、优特克单抗 (Ustekinumab)、伐利昔单抗、维多珠单抗（Vedolizumab)、维妥珠单抗（Veltuzumab)、维帕 莫单抗、Vimakinzumab、维西珠单抗（Visilizumab) (Nuvion)、伏洛昔单抗、Vontakinzumab、 伏妥莫单抗（HumaSPECT)、扎芦木单抗、扎木单抗（Zanolimumab) (HuMax_CD4)、齐拉木单抗 (Ziralimumab)、阿佐莫单抗。
[0051] 在本发明缀合物的可选实施方案中，所述诊断或治疗剂是包含寡核苷酸或多核苷 酸的诊断或治疗剂。包含寡核苷酸或多核苷酸的诊断或治疗剂可以是DNA疫苗、反义寡核 苷酸、核酶、催化性DNA(DNA核酶）或RNA分子、siRNA或编码其的表达构建体中的任一种。 DNA疫苗在本文中应理解为表示包含编码特定抗原的序列的核酸构建体，在将所述构建体 引入要用DNA疫苗接种的宿主有机体的细胞中时，其能表达所述抗原。
[0052] 所有上述专利公开的内容，在此通过援引加入本文。
[0053] 配体
[0054] 本发明缀合物中的第二实体是谷胱甘肽转运蛋白的配体。优选地，谷胱甘肽转运 蛋白介导以下作用中的至少一种：配体和包含所述配体的缀合物特异性结合、胞吞和转胞 吞进入和/或通过表达所述转运蛋白的靶细胞。转运蛋白或受体介导的递送是近几年发展 的一种可能的靶向药物递送技术。其具有向表达与药物或药物载体缀合的配体的受体/转 运蛋白的细胞高特异性递送的潜在优势。通过使用转运蛋白/受体介导的递送，可以大大 增强低分子量以及多肽和基于核酸的治疗或诊断剂和包含这些诊断或治疗剂的纳米容器 向细胞和组织的特异性靶向。
[0055] 在一实施方案中，本发明缀合物中的配体是谷胱甘肽转运蛋白的配体，所述谷胱 甘肽转运蛋白表达于血组织屏障的内皮细胞上，所述血组织屏障包括例如血睾丸屏障和 血-CNS屏障，如血脑屏障、血脑脊液（CSF)屏障、软膜血管-CSF屏障、室管膜和胶质界膜、 血视网膜屏障、血神经屏障以及血脊髓屏障。优选的配体是谷胱甘肽转运蛋白的配体，所 述谷胱甘肽转运蛋白表达于血脑屏障和/或脑实质细胞（神经元和神经胶质）的内皮细胞 上。这类配体的使用会允许这类靶向的诊断或治疗剂向中枢神经系统（CNS)的特异性递送 或特异性增强的递送以用于治疗脑疾病。受体介导的靶向可以进一步与非特异性药物递送 系统（如蛋白缀合物、PEG化（聚乙二醇化，PEGylation)、纳米颗粒、脂质体等）组合以大 大改善药物的药物动力学和生物分布特性，这会显著地使药物特异性地再定向至表达受体 的细胞、组织和器官，包括受到如CNS、血脑屏障（BBB)、视网膜和睾丸的特定血组织屏障保 护的细胞、组织和器官。
[0056] 因此，在优选的实施方案中，要并入本发明缀合物的配体是靶细胞上内源谷胱 甘肽转运蛋白的配体。配体优选为脊椎动物靶细胞的谷胱甘肽转运蛋白、更优选哺乳动 物靶细胞的谷胱甘肽转运蛋白并且最优选人靶细胞的谷胱甘肽转运蛋白的配体。配体 优选为特异性结合谷胱甘肽转运蛋白的配体。更优选地，如Kannan et al. (2000，Brain Res. 852(2) :374-82)所述，配体特异性结合存在于人脑血管内皮细胞中的Na依赖性GSH 转运蛋白。配体与转运蛋白的特异性结合优选地如本文上文所定义。在另一实施方案 中，配体为被胞吞和/或转胞吞进入和/或通过靶细胞的配体，这可以通过Gaillard et al. (2001，Eur J Pharm Sci. 12(3):215-222)所述的BBB细胞培养模型（利用初步分离的 牛脑毛细血管内皮细胞（BCEC))或利用如RBE4细胞或MDCK细胞作为靶细胞的类似模型来 测定。被胞吞和/或转胞吞进入和/或通过靶细胞的配体在本文中定义为这样的配体，当 将所述配体添加至BCEC或MDCK靶细胞后15、30或60分钟或者1、2、4、8或18小时或更少 测量时，与选自以下的对照条件相比，所述配体以提高至少5、10、20或50%的速率被胞吞 或转胞吞进入或通过所述靶细胞：a)缺少GSH转运蛋白表达的细胞；b)用过量游离GSH预 处理的细胞；和c)缺少GSH部分的参照化合物。可选地，GSH转运蛋白靶向的配体的胞吞 作用和/或转胞吞作用可以利用例如与其缀合的近红外染料或放射性标记，通过体内生物 成像技术测定，这使得与合适对照条件相比（如与缺少GSH部分的参照化合物比较），在给 定的时间点（基于目标区（region of interest, R0I)像素定量），配体在CNS区域的保留 提高至少10、20或50%。
[0057] 本发明所用的结合谷胱甘肽转运蛋白的优选配体包括例如选自以下的配体：谷胱 甘肽（GSH或γ -谷氨酰半胱氨酰甘氨酸）；S_ (对溴苄基）谷胱甘肽；Y - (L- γ -氮杂谷氨 酰）-S-(对溴苄基）-L-半胱氨酰甘氨酸；S-丁基谷胱甘肽；S-癸基谷胱甘肽；谷胱甘肽还 原乙酯；谷胱甘肽磺酸；S-己基谷胱甘肽；S-乳酰谷胱甘肽；S-甲基谷胱甘肽；S-(4-硝基 苄基）谷胱甘肽；S-辛基谷胱甘肽；S-丙基谷胱甘肽；正丁酰γ -谷氨酰半胱氨酰甘氨酸 (还简写为GSH-C4)或其乙酰、己酰、辛酰或十二酰衍生物（还分别简写为GSH-C2、GSH-C6、 GSH-C8和GSH-C12) ;GSH单异丙酯（还称为N-(N-L-谷氨酰-L-半胱氨酰）甘氨酸1-异 丙酯硫酸盐一水合物或YM737);以及美国专利第6, 747, 009号所公开的式I的GSH衍生物 或其药学可接受的盐：
[0058]

【权利要求】
1. 一种缀合物，其包含： a) 谷胱甘肽转运蛋白的配体；和 b) 包含类固醇剂的药学可接受的纳米容器， 其中a)中的配体缀合至b)中的类固醇剂和纳米容器中的至少一种。
2. 如权利要求1所述的缀合物，其中所述类固醇剂选自氢化可的松、醋酸可的松、泼 尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、半琥珀酸甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西 龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、半琥珀酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、半琥珀酸脱氧皮质 酮和醛甾酮。
3. 如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述配体是这样的配体：当将所述配体添加 至BCEC或MDCK靶细胞后18小时或更少测量时，其特异性结合所述靶细胞，或者与选自以 下的对照条件相比以提高至少10%的速率被胞吞或转胞吞进入或通过所述靶细胞：a)缺 少GSH转运蛋白表达的细胞；b)用过量游离GSH预处理的细胞；和c)缺少GSH部分的参照 化合物。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的缀合物，其中所述配体选自：谷胱甘肽、S-(对溴苄 基）谷胱甘肽、Y - (L- γ -氮杂谷氨酰）-S-(对溴苄基）-L-半胱氨酰甘氨酸、S- 丁基谷胱 甘肽、S-癸基谷胱甘肽、谷胱甘肽还原乙酯、谷胱甘肽磺酸、S-己基谷胱甘肽、S-乳酰谷胱 甘肽、S-甲基谷胱甘肽、S-(4-硝基苄基）谷胱甘肽、S-辛基谷胱甘肽、S-丙基谷胱甘肽、 正丁酰谷氨酰半胱氨酰甘氨酸、乙酰谷氨酰半胱氨酰甘氨酸、己酰谷氨酰半胱 氨酰甘氨酸、辛酰谷氨酰半胱氨酰甘氨酸、十二酰谷氨酰半胱氨酰甘氨酸、GSH单 异丙酯（N- (N-L-谷氨酰-L-半胱氨酰）甘氨酸1-异丙酯硫酸盐一水合物）以及式I的谷 胱甘肽衍生物或其药学可接受的盐：
其中Z是012且￥是CH2，或Z是0且Y是C = 0， 札和R2独立地选自Η、线性或支化的烷基（1-25C)、芳烷基￠-260、环烷基￠-250、 杂环阳-20〇、醚或聚醚（3-25C)、以及其中一起具有2-20C原子，并与式I的剩余部 分形成大环； R3选自Η和CH3， R4选自6-8C烷基、苄基、萘基和治疗活性化合物，并且 R5选自H、苯基、CH3-和CH2-苯基。
5. 如权利要求4所述的缀合物，其中在式I的衍生物中，R3为H，R4为苄基，并且R5为 苯基。
6. 如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述药学可接受的纳米容器包括以下 物质中的至少一种： a) 载体蛋白； b) 脂质体； C)阳离子聚合物DNA复合物系统； d) 阳离子脂质体DNA复合物系统；和 e) 聚乙二醇。
7. 如权利要求6所述的缀合物，其中所述药学可接受的纳米容器是阳离子脂质体DNA 复合物系统，其包含阳离子脂质或两性脂质中的至少一种；或者是阳离子聚合物DNA复合 物系统，其包含聚-L-赖氨酸、聚-L-鸟氨酸、聚乙烯亚胺和聚酰胺胺中的至少一种。
8. 如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其用于治疗、预防或诊断CNS病症。
9. 如前述权利要求中任一项所述的缀合物在制备用于治疗、预防或诊断CNS病症的药 物中的用途。
10. -种治疗、预防或诊断CNS病症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体给予有 效剂量的如权利要求1-7中任一项所述的缀合物。
【文档编号】A61K47/48GK104208718SQ201410377000
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2010年2月19日 优先权日:2009年2月20日
【发明者】P·J·盖拉德 申请人:to-BBB控股股份有限公司