给予自乳化药物递送系统的方法

专利名称：给予自乳化药物递送系统的方法
给予自乳化药物递送系统的方法 发明领域
本发明涉及自^:药物递送系统和给予自分散药物递送系统的方法。
背景技术：
自分散药物递送系统是现有技术中广泛公知的。自分散药物递送系统 用于施用亲脂性药物或对水解敏感的药物。
许多药学活性化合物的应用因低水溶性而受到严重限制。这些经常描
述为"亲脂性的"或"疏水性的"化合物在水中溶解不佳，甚至可能在水 溶液中形成分离的物理相。在胃肠道的水性环境中的低溶解度导致差的且 不一致的生物利用度，妨碍药物产品的开发。
对成本、安全性和患者顺应性的考虑促进了对疏水性治疗化合物的有 效的口服制剂的研究。在允许在单位剂量中施用较高浓度的化合物的同时 还要满足对花费、安全性和患者便利的关注，疏水性药物的常规口服制剂 呈现出另外的问题。
一种增加不溶性的疏水性药物的生物利用度的方法是以水包油型乳剂 的形式施用药物。在该类乳剂中，药物溶解在油相中，油相细小地分散于 水相之中。
与非乳化的油中的药物相比，所形成的水包油小滴中的药物更容易在 小肠中^皮吸收。
然而，乳剂的问题是其是热力学不稳定的，长期贮存稳定性差，因为 其常常倾向于聚并、分层/沉淀或相分离。由于乳剂的高含水量与胶嚢壳不 相容并且将溶解胶嚢壳，所以尤其是不可能将水包油型乳剂装入明胶胶嚢中。
5因此，仅能加入有限量的油来形成实际可用的乳剂。有限量的油进而 限制了能加入制剂中的疏水性药物的量，并且从而限制了所得制剂的药效 或浓度。
为了克服用于施用疏水性药物的水性和乳剂剂型的限制，已经将一些 药物配制在其自身不是乳剂、但当在水或水性介质中温和混合时容易形成
水包油型乳剂的载体中。这些组合物被称为自乳化药物递送系统(SEDDS)。 自乳化药物递送系统是油、其它非水性溶剂和表面活性剂的非水性混合物， 理想地是均质的(isotropic),当被加入到水性介质中时在类似于在胃肠道中 所遇到的温和搅拌的条件下其自发地形成乳剂(Pouton， CW， Adv. Drug Delivery Rev. 1997 25: 47-58)。因为自乳化药物递送系统不含有水性组分， 所以可以将高浓度的疏水性药物加入载体中。
例如，WO 2005/037250 ^^开了 一种用于向患者施用水不溶性药物如 2，6 -二-烷基-4-硅烷基-酚类(phenglic)抗氧化剂的自乳化药物递送系统。自 乳化药物递送系统包含亲水-亲油平衡值(HLB)大于10的亲水性表面活性 剂、包含丙二醇的中链脂肪酸酯的可消化的油以及非水性质子溶剂。任选 地，可加入可溶性的螯合剂和抗氧化剂以增加酚类抗氧化药物的稳定性。
US2006/0104997涉及用于粘膜和口服施用单碎及其衍生物的药物组 合物和方法。该发明的组合物进一步包含一种或多种表面活性剂和助溶剂， 是自乳化组合物的形式。该发明的组合物可以进一步包含水不溶性的治疗 剂、疫苗和诊断剂。这些药剂包括但不限于紫杉烷、类固醇、拓朴异构酶 抑制剂如依托泊苷和其它水不溶性或亲脂性药物。
US2002/0156124公开了适于口服施用的药物组合物，其包含紫杉醇、 溶剂、表面活性剂、取代的纤维素聚合物，并且任选但优选包含P-糖蛋白 抑制剂。所述组合物可以进一步包含甘油二酯或甘油二酯和单酸甘油酯的 混合物。所述组合物与水接触时产生过饱和的紫杉醇微乳，从而导致紫杉 醇的改善的口服生物利用度。
US2003/0021752涉及用于通过粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂。 具体而言，该发明提供了用于通过粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，其在水化时形成含有亲脂性药物的乳剂，该乳剂能粘附在粘膜表面并允许 控制释放药物。该发明进一步提供了含有预定比例的大麻素的特定组合作 为活性成分的药物制剂。
通常，含有疏水性药物的自乳化药物递送系统被患者口服摄入，即， 以油性组合物或包嚢在明胶胶囊中的形式被患者口服摄入，所得的组合物 在肠中分散而形成不分离成水相和油相的细小乳剂。
此外，现有技术中已知的剂型常常存在难以针对患者的个体需要(例如 患者的年龄或体重)调节自分散药物递送系统的量并且进而调节活性化合 物的量的问题。因此，需要克服这些缺点的自分散药物递送系统的应用形 式。
发明概述
本发明涉及自分散药物递送系统和给予自分散药物递送系统的方法。 本发明提供了给予包含活性化合物的自分散药物递送系统的方法，所
述方法包括以下步骤
(i) 用剂量分配器给予规定量的所述包含活性化合物的自分散药物递送 系统，和
(ii) 将步骤(i)中所获得的规定量的包含活性化合物的自分散药物递送 系统加入到水溶液中，得到乳剂。
根据又一个实施方案，所述方法还包括以下步骤
(iii) 对步骤(ii)中所获得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散药物 递送系统的混合物进行搅拌。
本领域技术人员应当理解的是，由以上步骤(ii)或(iii)所获得的乳剂是 作为饮品被施用于患者的，为了避免聚并、分层或相分离，应在乳剂形成 时或者形成后短时间内进行所述施用。换言之，包含活性化合物的自分散 药物递送系统被制备用于在加入到水溶液中之后以乳剂的形式进行施用。 优选地，自分散药物递送系统是本发明的自乳化药物递送系统。 优选地，活性化合物是对水解敏感的化合物，特别是对水解敏感的亲脂性化合物。
根据另一个方面，本发明提供了一种方法，其中自分散药物递送系统 和/或水溶液含有至少一种选自药用赋形剂、稀释剂、甜味剂、矫味剂和着 色剂的化合物。
根据又一个实施方案，步骤(i)中的规定量的自分散药物递送系统是在 剂量分配器的单个沖程中获得的。
根据本发明，剂量分配器可具有用于确定所给予的自分散药物递送系 统的量的标记。
根据另一个方面，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，其包括
以下步骤
(i) 用剂量分配器给予规定量的包含活性化合物的自分散药物递送系
统；
(ii) 将步骤(i)中所获得的规定量的包含活性化合物的自分散药物递送 系统加入到水溶液中，得到乳剂。
本领域技术人员应当理解的是，由以上步骤(U)所获得的乳剂是作为饮 品被施用于患者的，为了避免聚并、分层或相分离，应在乳剂形成时或者 形成后短时间内进行所述施用。因此，包含活性化合物的自分散药物递送 系统被制备用于在加入到水溶液中之后以乳剂的形式进行施用。
根据另 一方面，本发明提供了剂量分配器用于给予包含活性化合物的 自分散药物递送系统的用途。优选地，活性化合物是对水解敏感的化合物， 特别是对水解敏感的亲脂性化合物。
根据又一个方面，本发明提供了含有包含活性化合物的自分散药物递 送系统的剂量分配器。优选地，活性化合物是对水解敏感的化合物。
本发明还提供了一种组合产品，其包含
(a) 含有包含活性化合物的自分散药物递送系统并且能给予规定量的 包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量分配器，和
(b) 含有关于将规定量的所述自分散药物递送系统分配到水溶液中以 得到乳剂和关于将所述的获得的乳剂作为饮品施用于患者的说明的产品印
8刷页。
此外，本发明提供了一种组合产品，其包含
(A) 含有包含活性化合物的自分散药物递送系统并且能给予规定量的 包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量分配器，和
(B) 具有适于饮用量的水溶液的容器，规定量的所述自分散药物递送系 统被分配在其中从而形成能作为饮品被施用的乳剂。
本发明还提供了如上所述的组合产品，其包含含有包含活性化合物 的自分散药物递送系统并且能给予规定量的包含活性化合物的自分散药物 递送系统的剂量分配器，其中包含活性化合物的自分散药物递送系统的粘 度在500 mPa's至80 000 mPa's范围内。
本发明还提供了治疗疾病状态的方法，其包括向需要该治疗的患者施 用治疗有效量的可根据本发明的方法获得的药物组合物。
此外，本发明还提供了药物制剂，其包含可根据本发明的方法获得的 药物组合物和至少 一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，制剂适合用于治疗哺乳动物、特别是人的疾病状态。本领域 技术人员应当理解的是，用本发明的方法获得的药物制剂是作为饮品被施 用于患者的，为了避免聚并、分层或相分离，应在药物制剂形成时或者形 成后短时间内进^f亍所述施用。
本发明还提供了治疗有效量的可根据本发明的方法获得的药物组合物 和至少一种药学上可接受的赋形剂在制备用于治疗疾病状态的药物中的用 途，优选地其中将所述药物施用于需要其的患者。

发明内容
一般而言，本发明涉及自分散药物递送系统和给予自分散药物递送系 统的方法。
本发明提供了给予包含活性化合物的自分散药物递送系统的方法，所 述方法包括以下步骤
(i)用剂量分配器给予规定量的所述包含活性化合物的自分散药物递送系统，和
(ii)将步骤(i)中所获得的规定量的包含活性化合物的自分散药物递送 系统加入到水溶液中，得到乳剂。
根据本发明的步骤(i)，规定量的包含活性化合物的自分散药物递送系 统是使用剂量分配器给予的。
包含活性化合物的自分散药物递送系统优选贮存在本发明的剂量分配 器中。根据本发明，自分散药物递送系统是自乳化或自混悬药物递送系统， 更优选地是自乳化药物递送系统。
因此，本发明还提供了给予包含活性化合物的自乳化药物递送系统的 方法，所述方法包括以下步骤
(i) 用剂量分配器给予规定量的所述包含活性化合物的自乳化药物递送 系统，和
(ii) 将步骤(i)中所获得的规定量的包含活性化合物的自乳化药物递送 系统加入到水溶液中，得到乳剂。
本领域技术人员应当理解的是，由以上步骤(ii)所获得的乳剂是作为饮 品被施用于患者的，为了避免聚并、分层或相分离，应在乳剂形成时或者 形成后短时间内进行所述施用。因此，包含活性化合物的自分散药物递送 系统;陂制备用于在加入到水溶液中之后以乳剂的形式进行施用。
包含活性化合物的自分散药物递送系统一般是液体，优选在标准条件 下是液体。本申请的方法使得可给予自分散药物递送系统，并因此给予用 于任何合适的应用的活性化合物。使用剂量分配器使得无需任何另外的装 置就可根据应用和患者需要给予规定量的自分散药物递送系统。
因此，本发明具有能够根据个体应用(例如患者的年龄和体重)容易地 调整活性化合物的量的优点。
根据本发明，"规定量"是包含活性化合物的自分散药物递送系统的 任何预先规定的量，其在每种情况中尤其取决于应用、活性化合物和自分 散药物递送系统中的活性化合物的量。
包含活性化合物的自分散药物递送系统的合适的量特别是取决于自分散药物递送系统中活性化合物的浓度和给定应用所需的活性化合物的量。 合适的量的范围取决于所用的剂量分配器和要给予的包含活性化合物的自
分散药物递送系统，在0.05mg至l.Omg范围内，特别是在O.lmg至0.9mg 范围内，优选在0.15mg至0.8mg范围内，例如在0,2mg至0.7mg范围内。
根据本发明，任何合适的剂量分配器均能用于本发明的方法，只要其 对药学应用而言是合适的即可。在本发明的上下文中，剂量分配器是适合 于分配液体的任何装置，其包含容器和泵装置。泵装置一般具有延伸到容 器体中的开口，其使得可将液体从容器中泵出。
本发明的合适的剂量分配器必须符合美国药典2008的剂量单位均一 性要求。
为了保证剂量单位的一致性， 一批中的每一个单位均应具有在标示值 附近的窄范围内的药物物质含量。剂量单位被定义为在每个单位中含有药 物物质的单剂量或剂量的一部分的剂型。术语"剂量单位均一性"被定义 为剂量单位之间药物物质的量的均匀程度。剂量单位均一性能例如用含量 均一性来证明。关于含量均一性的测定的详细内容能在例如美国药典2008 的905部分中找到。
特定地，剂量分配器优选施用均一的剂量单位，其具有F在0.900与 1.100之间、优选在0.970与1.030之间的含量均一性。
本发明的剂量分配器适合于给予规定的量。根据本发明，剂量分配器 也具有允许给予^L定量的液体的手段。例如剂量分配器可具有标记，优选 在容器上的允许给予规定量的液体的标记。现有技术中已经描述了合适的 剂量分配器，可以选自例如WO 01/78卯3或WO 98/37978中所记载的那 些。
使用本发明的剂量分配器具有能高精确度和一致性地给予包含在自分 散药物递送系统中的活性化合物的优点。而且，能根据给定应用和患者的 需要(特别是针对患者的体重)容易地调整包含活性化合物的自分散药物递 送系统的量。这使得本发明的方法特别有利于儿科应用。
根据本发明，能使用任何合适的包含活性化合物的自分散药物递送系
ii统。优选地，根据本发明，能使用任何包含活性化合物的自乳化药物递送 系统。在本发明的上下文中，自乳化药物递送系统的一个主要特征是当与 水相接触时其形成细小乳剂、优选水包油型乳剂或微乳的能力。在本发明 的上下文中，自混悬药物递送系统的一个主要特征是当与水相接触时其形 成细小混悬剂的能力。
包含活性化合物的自分散药物递送系统的粘度能在宽范围内变化，取
决于所4吏用的剂量分配器。优选粘度在500 mPa's至80 000 mPa's范围内。
对本发明的目的而言，在根据供应商的校准标准对仪器进行校准之后， 根据手册No. M/85-160-G用DV-II型Brookfield数字粘度计于22。C测定 了粘度值。本领域技术人员知道基于上述手册中的说明并根据所测量的样 品的粘度来选择适宜的转子(spindle)。
一般而言，当与水相接触时，组合物完全形成细小的分散物，当用光 子关联光语(PCS)进行测量时其平均粒径小于约250 ^tm,优选小于约150 liim，优选的范围是小于约50 pm。
优选地，当与水相接触时，自乳化完全形成细小的乳剂，当用光子关 联光谱(PCS)进行测量时其平均粒径小于约50nm，优选小于约30nm，优 选的范围是从约15nm至30nm。
例如，当与水或水溶液接触时，自分散药物递送系统无需专门的设备 就能立即或自发形成细小的分散物，特别是细小的混悬剂或乳剂。 一般而 言，其不需要亲水性助溶剂，并且优选是贮存稳定的。
与水相接触而形成的微乳优选由分散在连续介质中的基本上均 一 的和 球形的小滴组成。其优选是基本上透光的，即，是透明的或发乳光的。
虽然实现乳化不需要搅拌和/或乳化设备，但是也能利用搅拌和/或乳化 设备。
与水相接触而形成的混悬剂优选由分散在连续介质中的基本上均 一的 和球形的粒子组成。其优选是基本上透光的，即，是透明的或发乳光的。
虽然实现混悬不需要搅拌和/或混悬设备，但是也能利用搅拌和/或混悬 设备。
12根据本发明，自分散药物递送系统能具有本领域技术人员已知的任何 合适的组成。
优选地，用于制备自乳化药物递送系统和组合物的化合物具有足够令 人愉悦的味道以便当给予到水溶液中时形成可口的乳剂。
令人愉悦的味道是有利的，特别是对于儿科应用而言。优选地，赋形
剂提供较令人愉悦的味道，即它们具有低于5000、更优选低于IOOO、甚至 更优选低于300、最优选低于100的苦味值。优选地，活性药物成分也提 供较令人愉悦的味道，即，它或它们具有低于5000、更优选低于IOOO、甚 至更优选低于300、最优选低于100的苦味值。根据欧洲药典6.0中2.8.15 项中所记载的方法测定苦味值。以这种方式，本发明的自分散药物递送系 统具有额外的优点，即当在水溶液中乳化时提供口服应用令人愉悦的饮品。
根据本发明，自乳化药物递送系统优选包括可消化的油；能将油分 散到水或水溶液中的药学上可接受的亲水性表面活性剂；能与油和表面活 性剂形成均质混合物的药学上可接受的非水性质子溶剂；任选的在非水性 系统中可溶的药学上可接受的螯合剂；和任选的在非水性系统中可溶的另 外的药学上可接受的化合物。
根据本发明，可以使用任何有效的表面活性剂或其有效的组合。用在 自乳化药物递送系统中的可接受的表面活性剂包括当自乳化药物递送系统 形成乳剂时产生的大部分或大多数的小滴直径小于50nm或更优选直径小 于30nm的药学上可接受的表面活性剂。
在自乳化药物递送系统中可以以任何有效浓度使用表面活性剂，包括 例如5%至80。/。(w/v)的浓度范围。
可接受的油组分包括中链脂肪酸的丙二醇酯，如丙二醇二辛酸酯/二癸 酸酯、丙二醇二壬酸酯和丙二醇二月桂酸酯。在自乳化药物递送系统中可 以以任何有效浓度4吏用油组分，包括例如5。/。至80。/。(w/v)的浓度范围。优 选地，用于制备自乳化药物递送系统的油和表面活性剂具有足够令人愉悦 的味道以便如上所述当给予到水溶液中时形成可口的乳剂。
在味道方面，合适的油和表面活性剂特别是Peceol⑧(油酸甘油酯)、Lauroglykol FCC(丙二醇单月桂酸酯)、Labrafac lipo(辛^/癸酸甘油三 酯)、Span 80(失水山梨醇油酸酯)、Captex 355(辛^/癸酸甘油三酯)、 丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯或Labrafi1⑧、Tween 80(聚山梨酯)、油酸乙酯 (9-十八碳烯酸乙酯)、Cremophor RH 40、 Plurol 01eique⑧(聚甘油-6-二 油酸酯(Polyglycerol-6-dioleat))或Miglyol。特别优选的是Labrafi1⑧、 Tween 80(聚山梨酯)、油酸乙酯(9-十八碳烯酸乙酯)、Cremophor RH 40、 PIurol 0leique⑧(聚甘油-6画二油酸酉旨)或Miglyol。
可以使用任何有效的非水性质子溶剂或其有效的组合。可接受的非水 性质子溶剂包括任何药学上可接受的脂族和芳族溶剂或其有效的组合。非 水性质子溶剂的实例包括乙醇、苯曱醇、丙二醇、聚乙二醇和甘油。在自 乳化药物递送系统中可以以任何有效的浓度使用质子溶剂，包括例如5% 至50。/。(w/v)的浓度范围。优选地，用于制备自乳化药物递送系统和组合物 的溶剂也具有足够令人愉悦的味道以便如上文所述当给予到水溶液中时形 成可口的乳剂。
合适的任选的螯合剂包括任何药学上可接受的螯合剂，例如柠檬酸、 马来酸、琥珀酸、酒石酸、EGTA(乙二醇-双(O氨基乙基醚)四乙酸))和 EDTA(乙二胺四乙酸)。这类螯合剂可以以各种形式、例如以钠或钾盐的形 式或者以游离酸的形式商购获得。在自乳化药物递送系统中可以以任何有 效的浓度使用这类螯合剂，包括例如0.01%至10。/。(w/v)的浓度范围。
可以任选地将任何有效的可溶性抗氧化剂与本发明的组合物一起使 用。有效的可溶性抗氧化剂是药学上可接受的抗氧化剂，其通常增加自乳 化药物递送系统中活性化合物的稳定性，但不对自乳化药物递送系统本身 产生不利影响。合适的任选的可溶性抗氧化剂包括a-生育酚、醋酸生育酚、 维生素E、聚丁二酸乙二醇酯、掊酸丙酯、丁化羟基甲苯和丁基化羟基苯 甲醚。
在自乳化药物递送系统中可以以任何有效的浓度使用可溶性抗氧化 剂，包括例如0.01%至10。/。(w/v)的浓度范围。
可以以任何有效的方式制备自分散药物递送系统。在一个实施方案中，
14可通过以下方法制备本发明的自乳化药物递送系统将亲水性表面活性剂 与可消化的油组分混合，然后加入非水性质子溶剂从而形成澄清的均质混 合物。可以以在质子溶剂中的溶液的形式加入任选的螫合剂，然后将任选 的抗氧化剂加入到溶液混合物中。能在制备自乳化药物递送系统的任何阶 段将活性化合物加入到自乳化药物递送系统中。
根据步骤(ii),将自分散药物递送系统加入到水溶液中从而形成本发明 的乳剂。优选地，至少部分地形成乳剂。
然后能将乳剂用作应用活性化合物的工具，即，用作药物组合物。
在本发明的上下文中，水溶液是包含水、但也能包含其它溶剂(特别是 与水混溶的溶剂)的溶液。水溶液也能包含其它化合物如盐或緩沖剂，优选 在药物组合物中经常使用的化合物，如药学上可接受的盐。例如，自来水 是本发明的合适的水溶液，同样也可以使用果汁，如橙汁或苹果汁。
优选地，本发明的自分散药物递送系统是自乳化药物递送系统。
因此，本发明提供了给予如上所述的包含活性化合物的自分散药物递 送系统的方法，其中自分散药物递送系统是自乳化药物递送系统。
为了形成乳剂， 一般仅需使自乳化药物递送系统与水溶液接触。然而， 在本发明的上下文中，也可能通过任何合适的措施促进乳剂的形成，例如 通过搅拌自乳化药物递送系统和水溶液的混合物。
本领域技术人员应当理解的是，在每种情况中，所获得的乳剂是作为 饮品施用于患者的，为了避免聚并、分层或相分离，应在乳剂形成时或者 形成后短时间内进行所述施用。因此，包含活性化合物的自分散药物递送 系统被制备用于在加入到水溶液中之后以乳剂的形式进行施用。
同样，如果自分散药物递送系统是自混悬药物递送系统，就形成混悬 剂的方法而言， 一般仅需使自混悬药物递送系统与水溶液接触。然而，在 本发明的上下文中，也可能通过任何合适的措施促进混悬剂的形成，例如 通过搅拌自混悬药物递送系统和水溶液的混合物。
因此，本发明提供了如上所述的给予包含活性化合物的自分散药物递 送系统的方法，其中该方法还包括以下步骤
15(iii)对步骤(ii)中所获得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散药物 递送系统的混合物进行搅拌。
本领域技术人员应当理解的是，由以上步骤(iii)所获得的乳剂是作为饮 品被施用于患者的，为了避免聚并、分层或相分离，应在乳剂形成时或者 形成后短时间内进行所述施用。因此，包含活性化合物的自^ft药物递送 系统被制备用于在加入到水溶液中之后以乳剂的形式进行施用。
根据本发明，由步骤(ii)所获得的混合物优选至少部分是乳剂。
根据本发明，活性化合物可以是对水解敏感的。优选地，活性化合物 是亲脂性化合物。如本文所述，亲脂性化合物包括溶于极性脂质的那些化 合物。在一个更优选的实施方案中，活性化合物另外是对水解敏感的。
本发明对于对水解敏感的亲脂性化合物而言特别有利。
因此，本发明提供了如上所述的给予包含活性化合物的自分散药物递 送系统的方法，其中活性化合物是对水解敏感的化合物。此外，本发明还 提供了如上所述的给予包含活性化合物的自分散药物递送系统的方法，其 中活性化合物是对水解敏感的亲脂性化合物。
根据本发明，活性化合物能包括任何在患者体内产生局部或全身效应 的生理学或药理学活性物质。活性化合物能选自抗生素、抗病毒药、抗癫
痫药(anepileptics)、镇痛药、抗炎药和支气管扩张药，并且可以是无机化 合物和有机化合物，非限制性地包括作用于外周神经、肾上腺素能受体、 胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触部位 (synoptic sites)、神经效应器接合部位(neuroeffector junctional sites)、内分 泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体活性物质系统(autacoid systems)、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。合适的活 性化合物可以选自例如多糖、类固醇、安眠药和镇静药、精神兴奋剂、安 定药、抗惊厥药、肌肉松弛药、抗帕金森药、镇痛药、抗炎药、肌肉收缩 药、抗菌剂、抗疟药、激素类药物(包括避孕药)、拟交感神经药、能引发 生理效应的多肽和蛋白质、利尿药、调血脂药、抗雄激素类药物 (antiandrogenic agents)、抗寄生虫药、肺瘤药(neoplastics)、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充剂、生长补充剂、脂肪、眼科用药、抗小肠炎药
(antienteritis agents)、电解质和i會断剂。
本发明的活性化合物的实例包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基 己酸、盐酸美卡拉明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸去氧麻黄碱、 盐酸爷非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸芬美曲秦、氯贝胆碱、氯醋甲胆 碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、溴化东蒗菪碱(scopolamine bromide)、 异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌曱酯、胆茶碱、盐酸头孢氨 千、地芬尼多、盐酸美克洛溱、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉 溱、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、醋甲 唑胺、爷氟瘗溱、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌 醇、乙酰水杨酸铝、甲氨喋呤、乙酰磺胺异嗜、唑、氢化可的松、醋酸氬化 皮质酮(hydrocorticosteroneacetate)、醋酸可的松、地塞米+>及其衍生物如 倍他米松、去炎松、曱睾酮、17b-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲 基醚、泼尼;^龙、醋酸17-b-幾孕酮、19-去曱-孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、 去甲脱氢幾孕酮、norethiederone、孕酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿司匹林、 对乙酰氨基酚、吲咪美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸 甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪 替丁、可乐定、丙咪嗪、左多巴、氯丙嗪、曱基多巴、左旋多巴、葡萄糖 酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚 铁、长春胺、酚卡明、地尔硫萆、米力农、卡托普利(captropril)、头孢孟 多、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美 汀、阿氯芬酸、甲芬那酸(mefenamic)、氟芬那酸(flufenamic)、 difuninal、 尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟"秦、噻帕 米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、卡托普利、雷 米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、特他洛 尔(tetratolol)、米诺地尔、氯氮革、地西泮、阿米替林和丙咪溱。所述物质 的进一步的实例包括蛋白质和肽，其包括但不限于胰岛素、秋水仙碱、胰 高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、催乳素、
17促皮质素、促曱状腺素、促卵胞激素、绒毛膜促性腺激素、促性腺激素释 放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、血管升压素、催乳素、促生 长素抑制素、赖^^加压素、促胰酶素和黄体生成素。
应当理解的是，可以将一种以上的活性化合物加入本发明的自分散药 物递送系统中。
活性化合物能是各种形式，如可溶的和不可溶的带电荷的或不带电荷 的分子、分子复合物组分或非刺激性的药理学上可接受的盐。
本发明的组合物中所含的活性化合物的量是递送治疗有效量的活性化 合物以达到所需要的结果所必需的量。
根据本发明，自分敉药物递送系统也能包含改善例如所得乳剂的活性、 味道或外观的另外的化合物。根据本发明，也可能水溶液包含改善所得乳 剂的任何性质的另外的化合物。也可能自分散药物递送系统和水溶液均包 含另外的化合物。
自分散药物递送系统可以例如与任何药用赋形剂联合从而形成能施用 于动物或人的剂型。
在本发明的上下文中，自分散药物递送系统和/或水溶液能包含任何合 适的另外的化合物，例如药用赋形剂、稀释剂、甜味剂、矫味剂和着色剂。
因此，本发明提供了如上所述的给予包含活性化合物的自分散药物递 送系统的方法，其中自分散药物递送系统和/或水溶液含有至少一种选自药 用赋形剂、稀释剂、甜味剂、矫味剂和着色剂的化合物。
本发明的剂量分配器适合于给予规定的量。根据本发明，能在单个沖 程中给予规定的量。在这种情况下，剂量分配器合适地具有在单个沖程中 给予规定量的手段。
特定地，剂量分配器优选施用均一的剂量单位，如上所述，其具有F 在O.卯O和1.100之间、优选在0.970和1.030之间的含量均一性。
根据本发明，也可能剂量分配器具有可见的和/或可触的标记，优选在 容器上具有可见的和/或可触的标记，从而确定并优选调节在一个沖程中所 给予的量。因此，本发明提供了如上所述的给予包含活性化合物的自分散药物递 送系统的方法，其中步骤(i)中的规定量的自分散药物递送系统是在剂量分 配器的单个冲程中获得的。
本发明还提供了如上所述的给予包含活性化合物的自分散药物递送系 统的方法，其中剂量分配器具有用于确定所给予的自分散药物递送系统的 量的标记。
根据另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法。具体而言，本
发明提供了制备药物组合物的方法，其包括以下步骤
(i) 用剂量分配器给予规定量的包含活性化合物的自分散药物递送系
统；
(ii) 将步骤(i)中所获得的规定量的包含活性化合物的自分散药物递送 系统加入到水溶液中，得到乳剂。
根据本发明，无需进一步处理就能将根据步骤(ii)所获得的乳剂用作药 物组合物。因此，包含活性化合物的自分散药物递送系统被制备用于在加 入到水溶液中之后以乳剂的形式进行施用。
关于优选的实施方案，参考以上公开内容。
本发明还提供了制备如上所述的药物组合物的方法，其中自分散药物 递送系统是自乳化药物递送系统。因此，本发明还提供了制备药物组合物 的方法，其包括以下步骤
(i) 用剂量分配器给予规定量的包含活性化合物的自乳化药物递送系
统；
(ii) 将步骤(i)中所获得的规定量的包含活性化合物的自乳化药物递送 系统加入到水溶液中，得到乳剂。
此外，本发明还提供了如上所述的制备药物组合物的方法，其中该方 法还包括以下步骤
(iii) 对步骤(ii)中所获得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散药物 递送系统的混合物进行搅拌。
本领域技术人员应当理解的是，在每种情况中所获得的乳剂是作为饮品被施用于患者的，为了避免聚并、分层或相分离，应在乳剂形成时或者 形成后短时间内进行所述施用。
本发明还提供了如上所述的制备药物组合物的方法，其中活性化合物 是对水解敏感的化合物。此外，本发明还提供了如上所述的制备药物组合 物的方法，其中活性化合物是对水解敏感的亲脂性化合物。
关于活性化合物，参考以上本发明的上下文中合适的化合物的公开内容。
本发明还提供了如上所述的制备药物组合物的方法，其中自分散药物 递送系统和/或水溶液含有至少一种选自药用赋形剂、稀释剂、甜味剂、矫 味剂和着色剂的化合物。
根据另 一方面，本发明还提供了剂量分配器用于给予包含活性化合物 的自分散药物递送系统的用途。
同样，参考以上关于优选的实施方案的公开内容。
本发明还提供了如上所述的剂量分配器用于给予包含活性化合物的自 分散药物递送系统的用途，其中自分散药物递送系统是自乳化药物递送系 统。特定地，本发明还提供了剂量分配器用于给予包含活性化合物的自乳 化药物递送系统的用途。
本发明的优点是自分散药物递送系统的贮存稳定性，其优选地包括化 学和物理稳定性。化学稳定性包括组合物对化学降解例如水解、氧化/还原、 光解等的稳定性。物理稳定性是指对物理形式的改变的稳定性，包括例如 没有或基本上没有活性成分从溶液中结晶出来。自分散药物递送系统优选 至少在从制成组合物时到合理地预期患者能使用组合物时这段时间内是贮 存稳定的。组合物还优选在经历典型的制造和销售条件(例如贮存和运输)
时是贮存稳定的。本发明的组合物优选在加速实验条件(40。C和75%相对湿 度)下至少3个月和在推荐的贮存条件(例如环境温度)下至少2年是贮存稳 定的。
因此，可能将包含活性化合物的自分散药物递送系统贮存在本发明的 剂量分配器中，并且在需要时提供规定量的包含活性化合物的自分散药物递送系统。
因此，本发明提供了如上所述的剂量分配器用于给予包含活性化合物 的自分散药物递送系统的用途，其中活性化合物是对水解敏感的化合物。 而且，本发明提供了如上所述的剂量分配器用于给予包含活性化合物的自 分散药物递送系统的用途，其中活性化合物是对水解敏感的亲脂性化合物。
本发明的上下文中优选的活性化合物如上文所述。
此外，本发明还提供了如上所述的剂量分配器用于给予包含活性化合 物的自分散药物递送系统的用途，其中剂量分配器具有用于确定所给予的 自分散药物递送系统的量的标记。
根据另一方面，本发明还提供了含有包含活性化合物的自分散药物递 送系统的剂量分配器。特定地，本发明提供了含有包含活性化合物的自乳 化药物递送系统的剂量分配器。包含活性化合物的自分散药物递送系统被 制备用于在加入到水溶液中之后以乳剂的形式进行施用。
因此，本发明还提供了如上所述的含有自分散药物递送系统的剂量分 配器，其中活性化合物是对水解敏感的化合物，特别是对水解敏感的亲脂 性化合物。
优选的活性化合物如上文所述。
此外，本发明还提供了如上所述的含有自分散药物递送系统的剂量分 配器，其中剂量分配器具有用于确定所给予的自分散药物递送系统的量的 标记。
优选地，本发明的剂量分配器是使其可用于给予自分散药物递送系统 从而形成乳剂的形式，所述乳剂进而以药物组合物的形式^皮应用。因此， 本发明还提供了如上所述的含有自分散药物递送系统的剂量分配器，其中 剂量分配器用于给予包含活性化合物的自分散药物递送系统。
根据又一个方面，本发明还提供了一种组合产品，其包含
(a) 含有包含活性化合物的自分散药物递送系统并且能给予规定量的 包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量分配器，和
(b) 含有关于将规定量的所述自分散药物递送系统分配到水溶液中以
21得到乳剂和关于将所述的获得的乳剂作为饮品施用于患者的说明的产品印 刷页。
根据另一方面，本发明还提供了一种组合产品，其包含
(A) 含有包含活性化合物的自分散药物递送系统并且能给予规定量的 包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量分配器，和
(B) 具有适于々大用量的水溶液的容器，规定量的所述自分散药物递送系 统被分配在其中从而形成能作为饮品被施用的乳剂。
本发明的組合产品具有允许根据患者的具体需要调整包含活性化合物 的自分散药物递送系统的剂量的优点，同时具有包含活性化合物的自分散 药物递送系统的贮存稳定性。
在本发明的上下文中，也可能产品印刷页与包装或剂量分配器本身组 合在一起。
使用具有适于饮用量的本发明的水溶液的容器具有不需要另外的仪器 或容器就可应用包含活性化合物的自分散药物递送系统的优点。根据本发 明的另一个实施方案，含有包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量 分配器与适合于测量适于饮用量的水溶液的容器组合在一起。该容器优选 适合于多次使用。
因此，根据又一个实施方案，本发明还提供了一种组合产品，其包含 (A)含有包含活性化合物的自分散药物递送系统并且能给予规定量的
包含活性化合物的自*药物递送系统的剂量分配器，和
(B，)适合于测量适于饮用量的水溶液的容器，在其中规定量的所述自
分散药物递送系统被分配到适于饮用量的水溶液中从而形成能作为饮品施
用的乳剂。
优选地，水溶液的适于饮用量根据将被分配在所述适于饮用量的水溶 液中的自分散药物递送系统的量进行调整。因此，包含活性化合物的自分 散药物递送系统被制备用于在加入到水溶液中之后以乳剂的形式进行施用。
根据本发明，也可能将剂量分配器与如上所述的印刷页和容器组合在一起。因此，本发明还提供了一种组合产品，其包含
(a) 含有包含活性化合物的自分散药物递送系统并且能给予规定量的 包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量分配器，
(b) 含有关于将规定量的所述自分散药物递送系统分配到水溶液中从 而得到乳剂和将所述的获得的乳剂作为饮品施用于患者的说明的产品印刷 页，和，
(c) 具有适于饮用量的水溶液的容器，规定量的所述自*药物递送系 统被分配在其中从而形成能作为饮品施用的乳剂。
本发明的上下文中优选的活性化合物如上文所述。关于优选的实施方 案，参考以上公开内容。
优选地，水溶液是水或果汁。因此，根据一个优选的实施方案，本发 明涉及如上所述的组合产品，其中水溶液选自果汁，特别是橙汁或苹果汁。
包含活性化合物的自分散药物递送系统的粘度能根据所使用的剂量分 配器而在宽范围内变化。优选地，粘度在500 mPa's至80 000 mPa.s范围 内。因此，根据一个优选的实施方案，本发明涉及如上所述的组合产品， 其中包含活性化合物的自分散药物递送系统的粘度在500 mPa's至80 000 mPa.s范围内。
根据又一个方面，本发明还提供了治疗疾病状态的方法，其包括向需 要该治疗的患者施用治疗有效量的可根据本发明的方法获得的药物组合物。
在另一方面，药物组合物可以作为预防措施而非治疗措施被施用。 "治疗有效量"是使一种或多种与疾病状态相关的症状或效应减轻的 量。"预防有效量"是改善或防止用于预测疾病状态的发展的参数改变或 恶化的量。本发明的药物组合物的治疗或预防有效量的确定是通过常规技 术完成的。在确定每个患者的适宜剂量时所考虑的因素包括但不限于患者 的年龄、体重和性别；患者状况的严重性；施用途径；药物组合物的成分， 特别是活性化合物本身。
根据本发明，除了组合物的基本组分，每个剂型还可以包括常规的药
23用赋形剂、稀释剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和用于口服施用的剂型中常 规包括的任何其它惰性成分。
优选将本发明的组合物施用于动物，如狗、猫、马、猪、小鼠、大鼠 和尤其是人。优选的是本发明的药物组合物被口服施用。
本发明还提供了包含可根据本发明的方法获得的药物组合物和至少一
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因此，本发明还提供了用于治疗动物、特别是人的疾病的如上所述的 制剂。
本发明进一 步提供了治疗有效量的可根据本发明的方法获得的药物组 合物和至少一种药学上可接受的赋形剂在制备用于治疗疾病的药物中的用 途，优选地其中将所述药物施用于需要其的患者。
以下实施例举例说明了本发明的方法，并非旨在限制所附的权利要求 中给出的本发明的范围。
实施例
实施例1:
将0.200 g阿奇霉素二水合物、1.800 g甘油(无水，Ph. Eur.)， 0.050 g Strawberry 501094A(液体，来自Firmenich公司)和0.008 g环己氨磺酸钠 混合并搅拌约15分钟。将所得的混合物在减压条件下脱气。
所得的混合物能用剂量分配器给予。 实施例2
将0.012 g卵磷脂(EPIKURON IOO)和0.050 g Strawberry 501094A (液 体，来自Firmenich公司)溶解于1.500 gMiglyol 810中，得到油性溶液。 将0.200 g阿奇霉素二水合物和1.500 g蔗糖(粉末，Ph. Eur)与该油性溶液 一起在球磨机中研磨。
所得的混合物能用剂量分配器给予。 实施例3
在约60。C至70。C的高温下，将0.001 g糖精钠(粉末，EP)溶解于0.200g甘油(无7jc， Ph. Eur.)中。将所得的溶液冷却至室温。将1.150 g Labrafil M 1944、 0.350 g Plurol Oleique、 0.010 g Tween 80和0.020 g油酸乙酯混合并 加入到溶液中。将所得的混合物与0.200 g阿莫西林三水合物(粉末)一起在 球磨机中研磨。
所得的混合物能用剂量分配器给予。
2权利要求
1.给予包含活性化合物的自分散药物递送系统的方法，所述方法包括以下步骤(i)用剂量分配器给予规定量的所述包含活性化合物的自分散药物递送系统，和(ii)将步骤(i)中所获得的规定量的包含活性化合物的自分散药物递送系统加入到水溶液中，得到乳剂。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中该方法还包括以下步骤(iii) 将由步骤(ii)所获得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散药物 递送系统的混合物进行搅拌。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中自分散药物递送系统是自乳 化药物递送系统。
4. 根据权利要求l-3中任意一项所述的方法，其中活性化合物是对水 解敏感的化合物。
5. 根据权利要求l-4中任意一项所述的方法，其中活性化合物是对水 解敏感的亲脂性化合物。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中自分散药物递送系 统和/或水溶液含有至少一种选自药用赋形剂、稀释剂、甜味剂、矫味剂和 着色剂的化合物。
7. 根据权利要求l-6中任意一项所述的方法，其中步骤(i)中的规定量 的自分散药物递送系统是在剂量分配器的单个沖程中获得的。
8. 根据权利要求l-7中任意一项所述的方法，其中剂量分配器具有用 于确定所给予的自分散药物递送系统的量的标记。
9. 制备药物组合物的方法，其包括以下步骤(i) 用剂量分配器给予规定量的包含活性化合物的自分散药物递送系统；(ii) 将步骤(i)中所获得的规定量的包含活性化合物的自分散药物递送系统加入到水溶液中，得到乳剂。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中该方法还包括以下步骤 (iii)将由步骤(ii)所获得的包含水溶液和包含活性化合物的自分散药物递送系统的混合物进行搅拌。
11. 根据权利要求9或10中任意一项所述的方法，其中自分散药物递 送系统是自乳化药物递送系统。
12. 根据权利要求9-11中任意一项所述的方法，其中活性化合物是对 水解敏感的化合物。
13. 根据权利要求9-12中任意一项所述的方法，其中活性化合物是对 水解敏感的亲脂性化合物。
14. 根据权利要求9-13中任意一项所述的方法，其中自分散药物递送 系统和/或水溶液含有至少一种选自药用赋形剂、稀释剂、甜味剂、矫味剂 和着色剂的化合物。
15. 剂量分配器用于给予包含活性化合物的自分散药物递送系统的用途。
16. 根据权利要求15所述的用途，其中自分散药物递送系统是自乳化 药物递送系统。
17. 根据权利要求15或16所述的用途，其中活性化合物是对水解敏 感的化合物。
18. 根据权利要求15-17中任意一项所述的用途，其中剂量分配器具有 用于确定所给予的自分散药物递送系统的量的标记。
19. 含有包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量分配器。
20. 根据权利要求19所述的剂量分配器，其中自分散药物递送系统是 自乳化药物递送系统。
21. 根据权利要求19或20所述的剂量分配器，其中活性化合物是对 水解敏感的化合物。
22. 根据权利要求19-21中任意一项所述的剂量分配器，其中剂量分配 器具有用于确定所给予的自分散药物递送系统的量的标记。
23. 根据权利要求19-22中任意一项所述的剂量分配器，其中剂量分配 器用于给予包含活性化合物的自分散药物递送系统。
24. 组合产品，其包含(a) 含有包含活性化合物的自分散药物递送系统并且能给予规定量的 包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量分配器，和(b) 含有关于将规定量的所述自分散药物递送系统分配到水溶液中从 而得到乳剂和将所述的获得的乳剂作为饮品施用于患者的说明的产品印刷 页。
25. 组合产品，其包含(A) 含有包含活性化合物的自分散药物递送系统并且能给予规定量的 包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量分配器，和(B) 具有适于饮用量的水溶液的容器，规定量的所述自分散药物递送系 统被分配在其中从而形成能作为饮品施用的乳剂。
26. 根据权利要求24或25所述的组合产品，其中水溶液选自果汁， 特别是橙汁或苹果汁。
27. 根据权利要求24-26中任意一项所述的组合产品，其中包含活性化 合物的自分散药物递送系统的粘度在500 mPa's至80 000 mPa's范围内。
28. 治疗疾病状态的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗有效 量的可根据权利要求9-14中任意一项的方法获得的药物组合物。
29. 药物制剂，其包含可根据权利要求9-14中任意一项的方法获得的 药物组合物和至少 一种药学上可接受的赋形剂。
30. 根据权利要求29所述的制剂，其用于治疗动物、特别是人的疾病 状态。
31. 治疗有效量的可根据权利要求9-14中任意一项的方法获得的药物 组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂在制备用于治疗疾病状态的药物 中的用途，优选地其中将所述药物施用于需要其的患者。
全文摘要
本发明提供了给予包含活性化合物的自分散药物递送系统的方法，所述方法包括以下步骤用剂量分配器给予规定量的所述包含活性化合物的自分散药物递送系统，并提供了含有包含包含活性化合物的自分散药物递送系统的剂量分配器。
文档编号A61K9/107GK101663023SQ200880012723
公开日2010年3月3日 申请日期2008年4月17日 优先权日2007年4月18日
发明者F·X·施瓦茨 申请人:桑多斯股份公司