专利名称：4-环丙基甲氧基-n-(3,5-二氯代-1-环氧-4-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于 ...的制作方法
4-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-4-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于治疗颅脑创伤的用途
本发明目的为呈水合物、溶剂化物、碱或与酸的加成盐形式的4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗脑创伤。
4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-吡啶-4-基)-5-(曱氧基)吡啶-2-甲酰胺，或被称为N-(3,5-二氯代-l-环氧-4-p比啶子基)-4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-曱酰胺，被已知作为用于治疗各种病状的药物组合物中的一部分，所述病状特别包括关节炎症、关节炎、类风湿性关节炎。这种呈半水合物形式的化合物被描述在例如文件WO 95/04045中(被称为FR的化合物)。
存在找到可以治疗患脑创伤的病人的药物的需求。在动物中的研究表明可能的方法是给药抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的化合物，如，例如咯利普兰。然而，临床研究已经表明这种化合物以及其它PDE4抑制剂引起催吐效果，这使得它不能用于治疗。
现在已经发现4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-吡啶曙4-基)_5-( 甲氧基)吡啶-2-甲酰胺可被用于治疗脑创伤，而同时在治疗可接受的剂量时避免催吐效果。
本发明的第一个目的因此涉及4-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧_他咬_4-基)-5-(甲氧基)"比啶-2-甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗脑创伤。
根据本发明的 一种实施方案，4-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯代-1 -环氧-吡。定_4-基)-5-(曱氧基户比啶-2-甲酰胺可以以碱或与酸的加成盐的形式进行使用。
可以在本发明的范围中使用的盐可以用可药用酸进行制备，但是其它有用的酸(例如用于纯化或分离4-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-p比啶-4-基)-5-(曱氧基)他啶-2-曱酰胺的酸)的盐也是本发明的 一部分。
根据本发明的4-环丙基曱氧基-1\1-(3,5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)_5-(曱氧基)败。定-2-曱酰胺还可以以水合物或溶剂化物的形式进行使用。"水合物"或"溶剂化物"理解为一个或多个4-环丙基曱氧基-N-(3,5-
二氯代-l-环氧-吡啶-4-基)-5-(曱氧基)吡啶-2-甲酰胺分子与 一个或多个
水分子或溶剂的締合或结合。
对本发明来说，"脑创伤"理解为外部原因的创伤，如，例如特别地
由碰撞、交通事故、跌倒或压迫(6crasement)引起的颅脑创伤。
本发明的第二个目的涉及药物组合物，其包含4-环丙基甲氧基
-N-(3,5-二氯代-1-环氧-败啶-4-基)-5-(甲氧基)他啶-2-曱酰胺作为活性成
分和一种或多种可药用赋形剂。
根据本发明使用的组合物包含有效剂量的活性成分。
例如，根据本发明可以使用的活性成分的日剂量为0.001-10 mg/天。
根据惯例，适合于每个患者的剂量由医师根据给药方法和所述患
者的年龄、体重和反应进行确定。
剂量取决于所希望的效果、治疗的持续时间和使用的给药途径。可以有特定的情况，其中更高的或更低的剂量是适当的。这样的
剂量不脱离本发明的范围。
根据药物形式和期望的给药方法，赋形剂从本领域的技术人员已
知的通常赋形剂中进行选择。
组合物可以通过口腔、肠胃外或直肠途径给药。 ，适当的单位给药形式包括通过口腔途径的形式，如片剂、软或硬胶
嚢、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻
内给药形式，通过吸入的给药形式、体表、经皮、皮下、肌内、静脉内
或膜内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，可以使用在
膏、凝胶、软膏或者洗液中的根据本发明的活性成分。
当组合物被制备成片剂形式时，将活性成分与 一种或多种药物赋形
剂混合，赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、云母、二氧化硅、阿
拉伯树胶、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基曱基纤维素等。
衣。片剂;以、通i^各口种技术进、行制备/如直接压制，干法或湿法造粒或
热熔化。
还可以通过使活性成分与稀释剂混合并且将获得混合并转移到软或硬的胶嚢中获得胶嚢形式的药物组合物。
为了肠胃外给药，使用包含药理学上相容的剂(例如丙二醇或丁二醇)的含水悬浮液、等渗压盐溶液或无菌可注射溶液。
举例来说，片剂形式的4-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-p比咬_4-基)-5-(曱氧基)吡啶-2-曱酰胺的单位给药形式包含以下成分
4-环丙基曱氧基-N-
(3,5-二氯代-1 -环氧-他啶-
一4-基)-5-(曱氧基)吡啶-2-曱酰胺 1 mg
甘露醇 224mg
交联甲羧纤维素钠 5mg
玉米淀4分 15mg
羟丙基甲基纤维素 2mg
硬脂酸镁 3mg
根据本发明使用的4-环丙基甲氧基-^(3,5-二氯代-1-环氧-口比。定-4-基)-5-(曱氧基户比啶-2-甲酰胺的效果在颅脑创伤模型中进行了评价。
实验1:在顶骨颅脑创伤后的CFR(条件冷冻反应(Conditioned FreezingResponse))测试中本发明的化合物的慢性治疗效果
在全身麻醉后，将大鼠(Sprague-Dawley,雄性，150-200g, Charles River)放置于立体定位架(stereotaxis frame)中。在顶骨皮层位置进行颅骨切开术(AP: 3.5 mm; LAT:在颅盖下面7 mm和3.5 mm)。 连接到HPLC泵的导管与硬脑膜接触并且施加0.073 Kpsi的压力。
在手术后(J0)通过以0.05mg/kg剂量给药在载体(PEG200/生理盐水(NaCl0.9%》中的4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)。比啶-2-曱酰胺通过静脉内治疗该动物4小时。
从J1(第1天)开始且直到手术后J21,动物通过口服在载体(在水中的曱基纤维素(MC) (0.6%)+吐温80(0.5%))中包含4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-p比啶-4-基)-5-(曱氧基)吡啶-2-曱酰胺的溶液，每天两次，以0.1mg/kg的日总剂量进行治疗。
在CFR中的缺失(d組cit)在手术后第23和24天(J23和J24)进行测量。
在J23,将动物放置于箱中，在那里它接收0.6mA电击1.5s。
在J24,该动物再一次被放置在相同的箱中并且在3分钟期间测量不动(immobilit6)的持续时间。
由顶骨皮层的创伤引起的损害显著地降低了不动的持续时间(tempsd， immobility
用0.1 mg/kg/天的剂量的4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-p比啶-4-基)_5-(甲氧基)他。定-2-曱酰胺的治疗100%抑制由颅脑创伤引起的缺失(pO.OOl,与接受载体的受创伤动物比较)。
实施例2: 4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-p比啶-4-基V5-(甲氧基)p比啶-2-曱酰胺催吐效果的评价
4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)p比啶-2-甲酰胺催吐能力在白鸡貂(^1^1)中进行评价。使用两组白鸡貂，第一组接受载体(PEG200)和第二组通过口服强饲法接受在载体(PEG 200)中溶解的4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-l-环氧-口比啶-4-基)-5-(曱氧基)口比吱-2-甲酰胺。在给药后2小时期间连续地观测所述动物，然后每小时观测一次直到在给药后6小时。记录临床征象(特别地，恶心和呕吐)。
当以0.1 mg/kg给药4-环丙基甲氧基-:^-(3,5-二氯代-1-环氧』比啶-4-基)_5-(曱氧基)吡啶-2-曱酰胺时，其在5只被治疗的白鸡貂中不引起恶心或呕吐。
这些结果表明给药治疗剂量的4-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯代-1 -环氧_口比。定-4-基)-5-(曱氧基户比啶-2-甲酰胺以治疗脑创伤不引起任何催吐效果。
实施例3: (R)-(-)-咯利普兰(((4R)-4-[3-(环戊氧基)-4-曱氧基苯基]p比咯烷-2-酮))的催吐效果的评价
(R)-(-)-咯利普兰的催吐能力在白鸡貂中进行了评价。使用两组白鸡貂，第一组接受载体(PEG200)和第二组通过口服强饲法接受在载体(PEG 200)中溶解的4-环丙基曱氧基-仏(3,5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(曱氧基)p比啶-2-甲酰胺，剂量为0.05 mg/kg和0.1mg/kg。在给药后2小时期间连续地观测所述动物，然后一'卜时一次直到在给药后6小时。记录临床征象。
以0.05mg/kg和0.1mg/kg给药时，(R)-(-)-咯利普兰在被治疗的白鸡紹中引起呕吐。
实施例3的结果表明给药治疗剂量的(R)-(-)-咯利普兰导致催吐效果。因此，4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯代-1 -环氧-吡啶-4-基)-5-(曱氧基)吡啶-2-曱酰胺可用于制备药物，所述药物用于治疗脑创伤，如，例如在摔倒、碰撞或汽车事故期间意外发生的创伤，同时避免在治疗可接受剂量时的可能的催吐效果。
权利要求
1.呈水合物、溶剂化物、碱或与酸的加成盐形式的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗脑创伤
2. 根据权利要求1的用途，特征在于4-环丙基曱氧基-N-(3,5-二氯 代一 i _环氧』比啶_4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-曱酰胺为呈碱形式。
全文摘要
本发明涉及4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗脑创伤。
文档编号A61K31/444GK101663036SQ200880012718
公开日2010年3月3日 申请日期2008年4月16日 优先权日2007年4月19日
发明者C·佩龙, P·德莱-戈耶特 申请人:赛诺菲-安万特