专利名称：羟甲基环己胺的制作方法
羟甲基环己胺本发明涉及对μ阿片受体和ORLl受体具有亲和力的羟甲基环己胺、其制备方法、 含这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的用途。在现有技术中，已知对μ阿片受体和ORLl受体具有亲和力的环己烷衍生 物。在这方面，可作为实例全文参考 W02002/090317、W02002/90330, W02003/008370, W02003/008731、W02003/080557、W02004/043899、W02004/043900、W02004/043902、 W02004/043909、W02004/043949、W02004/043967、W02005/063769、W02005/066183、 W02005/110970、W02005/110971、W02005/110973、W02005/110974、W02005/110975、 W02005/110976、W02005/110977、W02006/018184、W02006/108565、W02007/079927、 W02007/079928, W02007/079930、W02007/079931、W02007/124903, W02008/009415 和 W02008/009416。但是，已知化合物在各方面均不令人满意。因此，对ORLl受体已知化合物有时显 示并不总是最佳的亲和力。一般而言，可假定随着化合物对ORLl受体的亲和力增加，产生 相同药理作用需要的剂量减少。但需要的剂量越小，发生不期望的副作用的概率也越小。另外，在合适的结合测定中，已知化合物在BTX测定(树蛙毒素)中有时显示对 hERG离子通道、L型钙离子通道(苯烷基胺、苯并硫杂氮杂罩、氢化吡啶(hydropyridine) 结合位点)或钠通道具有一定亲和力，这在各种情况中可视为心血管副作用的指标。许多 已知化合物还显示在含水介质中仅具有低的溶解度，因此其中可对生物利用度产生不利的 影响。另外，已知化合物的化学稳定性通常不够。因此，这些化合物有时不显示适当的PH、 UV或氧化稳定性，其中这可对储存稳定性以及口服生物利用度产生不利影响。另外在某些 情况下，已知化合物具有不利的Η /PD(药代动力学/药效学)性质，这些不利的性质可例 如在很长时间内起作用。已知化合物的代谢稳定性似乎还需要改善。改善的代谢稳定性可预示增加的生物 利用度。作为改善的生物利用度和最低的药物相互作用的指标，也将评价与涉及药物摄取 和排泄的转运蛋白分子存在弱的相互作用或不存在相互作用。另外，与涉及酶分解和分泌的酶相互作用应尽可能小，因为此类试验结果同样表 明，可预期得到最小药物相互作用或根本无相互作用。需要与ORLl受体结合的其他化合物。此类化合物对ORLl受体应尽可能显示至少 相当，优选更高的亲和力。另外还与其它受体(例如μ阿片受体、δ阿片受体)结合和对 其它受体(例如BlR受体)产生另外的拮抗作用可提供额外的优点。另外，所述化合物在含水介质中应尽可能具有相当的溶解性，但优选具有较好的 溶解性。本发明基于以下目的提供适合药用目的并相对于现有技术化合物具有优势的化 合物。通过权利要求的主题可达到该目的。意外地发现，可制备对μ阿片受体和ORLl 受体具有亲和力的取代的环己烷衍生物。本发明涉及通式(1)化合物
权利要求
1.通式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R4代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、_C3_12-脂环族基团、-芳 基、-杂芳基、_C3_8-脂环族基团-Cm-脂族基团、-C3_8-脂环族基团-芳基、-C3_8-脂环族基 团-杂芳基、-c( = o)h、-c( = o)rq、-c( = o)orq、-cn、-c( = o)nh2、-c( = o)nhrq、-c(=0) -N (R0)2, -OH、-OR0, -OC ( = 0) H、-OC ( = 0) R0, -OC ( = 0) OR。、-OC ( = 0) NHR0, -OC ( = 0) -N (R0)2, -NH2、-NHR0、-N (Rtl) 2、-N+ (Rtl) 3、-N+ (R0) 2(T、-NHC ( = 0) Rtl、-NHC ( = 0) OR0、-NH-C ( = 0) NHRq、-NHC( = 0) -N(R0)2,-N02,-SH,-SR0,-S( = 0) P2IV-S ( = 0) P2OHrS ( = 0) P2OIV-S (= 0) ^2NH2, -s( = OhjNHRo、-s( = 0)^(^)^ -0S( = 0) ^2R0, -0S( = 0) ^2OH, OS (= 0) P2OR0、-OS ( = 0) P2NH2、-OS ( = 0) ^2NHR0 或-OS ( = 0) ^2N (R0) 2.
3.权利要求1或2的化合物，其中YpY1'、X2、X2’、\、\'、Y4和Y/在各情况下代 表-H。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中民选自-苯基、-苄基或-苯乙基，在各情况 下，环上未取代或被单取代或多取代；-Cu-脂族基团、-c4_6-脂环族基团、-吡啶基、-噻吩 基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基和-苯并咪唑基，在各情况下未被取代或被单取代 或多取代。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中&代表-H。
6.权利要求1的化合物，所述化合物具有通式(4)、(5)、(6)、(7)、(8)或(9)
7. 144-(二甲氨基)-4-苯基环己基)-2-(苯磺酰基)乙醇； 2-(环己基氧基)-1-( 二甲氨基)-4-苯基环己基)乙醇； 2-(苄氧基)-1-( 二甲氨基)-4-苯基环己基)乙醇； 1-(二甲氨基)-4-苯基环己基)-2-苯乙氧基乙醇； 2-((IH-吲哚-3-基)甲氧基)-1-(二甲氨基)-4-苯基环己基)乙醇； 2-(2-(1Η-吲哚-3-基)乙氧基)-1-(二甲氨基)-4-苯基环己基)乙醇； 1- (二甲氨基)-4-苯基环己基)-2- ((2-(三乙基甲硅烷基)-IH-吲哚-3-基) 甲氧基)乙醇； 1-0-(4-( 二甲氨基)-4-(3-氟苯基)环己基)-2-羟基乙基)哌啶-2-酮； 2-(4,4a- 二 氢-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚-2 (3H，9H，9aH)-基)-1-(4-( 二甲氨 基)-4-(3-氟苯基)环己基)乙醇； 1-肉桂酰基-3-(2-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)环己基)-2-羟基乙基)四氢嘧 啶-2 (IH)-酮； 2-(二甲氨基)-4-苯基环己基)-1-苯基丙-2-醇； 2-(二甲氨基)-4-苯基环己基)-1，3-二苯基丙-2-醇； 2-(二甲氨基)-4-苯基环己基)-1-苯基-3-(吡啶-2-基)丙-2-醇； 2-(二甲氨基)-4-苯基环己基)-1-苯基-3-(吡啶-3-基)丙-2-醇；和 2-(二甲氨基)-4-苯基环己基)-1-苯基-3-(吡啶-4-基)丙-2-醇；及其生理上可接受的盐。
8.药物，所述药物含至少一种权利要求1-7中任一项的化合物，该化合物为单一立体 异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理上可接受的盐的形式；和任选合适的添加剂 和/或助剂物质和/或任选其它的活性化合物。
9.权利要求1-7中任一项的单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理上 可接受的盐的形式的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗疼痛。
10.权利要求1-7中任一项的单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们生 理上可接受的盐和/或溶剂合物形式的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗焦 虑症、应激和应激相关综合征、抑郁症、癫痫症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功 能障碍、学习和记忆障碍(作为益智药)、戒断综合征、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/ 或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、搔痒症、偏头痛、听力损伤、肠动力 缺乏、进食障碍、厌食症、肥胖、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁，或用作肌肉松弛剂、抗惊厥 剂或麻醉剂，或用于与阿片止痛剂或与麻醉剂治疗中的联合给药、用于利尿或抗尿钠排泄、 轻微镇静、用于调节运动效能、用于调节神经递质释放和用于治疗与其相关的神经退行性 疾病、用于治疗戒断综合征和/或用于减少阿片类物质的成瘾可能性。
全文摘要
本发明涉及对μ阿片受体和ORL1受体具有亲和力的化合物、其制备方法、含所述化合物的药物和所述化合物在制备药物中的用途。
文档编号C07C215/20GK102046591SQ200980120245
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者F·泰尔, K·林茨, S·弗罗尔曼, S·策莫尔卡, W·恩格尔贝格尔 申请人:格吕伦塔尔有限公司