专利名称：(杂)芳基环己烷衍生物的制作方法
(杂)芳基环己烷衍生物本发明涉及对μ -阿片受体(opioid receptor)和ORL 1_受体具亲合力的取代 的环己烷衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的用途。对μ-阿片受体和ORL 1-受体有亲合力的环己烷衍生物在先有技术中是已知 的。在本文的上下文中，可完整地参考，例如下列文献W02002/090317、W02002/90330、 W02003/008370、W02003/008731、W02003/080557、W02004/043899、W02004/043900、 W02004/043902、W02004/043909、W02004/043949、W02004/043967、W02005/063769、 W02005/066183、W02005/110970、W02005/110971、W02005/110973、W02005/110974、 W02005/110975、W02005/110976、W02005/110977、W02006/018184、W02006/108565、 W02007/079927、W02007/079928、W02007/079930、W02007/079931、W02007/124903、 W02008/009415 和 W02008/009416。然而，已知的化合物并不是在各方面均令人满意，且需要更多的具有可比得上的 或更好特性的化合物。因此，在适当的结合试验中，已知化合物偶尔显示对hERG离子通道、L-型钙离子 通道(苯基烷基胺、苯并硫氮杂蕈、二氢吡啶结合位点)或对钠通道(在BTX试验中，蟾毒 素)的一定的亲合力，其可分别被解释为心血管副作用的指征。而且，许多已知的化合物仅 表现为在水性介质中的微溶性，这可对于尤其是生物利用度起不利作用。另外，已知化合物 的化学稳定性常常仅是不充分的。因而，化合物偶尔不显示适当的pH、UV或氧化稳定性， 其不仅可对储存稳定性，而且也可对尤其是口服生物利用度起不利作用。而且，在一些情况 下，已知化合物具有不利的Η /PD(药代动力学/药效学)特征，其例如，在太长期的作用中 可显示出来。已知化合物的代谢稳定性也似乎需要改善。改善的代谢稳定性可针对增加的生物 利用度。参与药物吸收和排泄的转运蛋白分子之间的相互作用弱或无，应该被认为是改善 的生物利用度和可能减少药物间的相互作用的指征。而且，与涉及药物分解和排泄的酶之 间的相互作用，也应该尽可能减少，因为这样的测试结果也指明，减少的药物间的相互作用 或完全没有药物的相互作用将是所期望的。此外，已知化合物间或仅表现出对κ -阿片受体很低的选择性，例如，这是形成副 作用如病理性心境恶劣、镇静、多尿的原因。另外，已知化合物间或对μ_阿片受体表现出 极高的亲合力，这似乎与其它副作用，尤其是呼吸抑制、便秘和成瘾依赖有关。构成本发明的基础的目标是提供适宜用于制药目和具有优于先有技术化合物的 化合物。该目标通过本专利权利要求书的主题实现。已经惊奇地发现，可生产对μ -阿片受体和ORL 1-受体具亲合力的、取代的环己 烷衍生物。本发明涉及通式(1)的化合物，
权利要求
1.通式⑴化合物
2.根据权利要求1的化合物，其具有通式O) Re；
3.根据权利要求1的化合物，其具有通式(3)
4.根据权利要求2和3的任一项的化合物，其具有通式
5.
6.根据权利要求5的化合物，其中 W 表示-0-或-NR11-；X 表示-0-、-NR16-或-CR17 = CR18-；η表示0或1 ；R1 表示-CH3 ；R2表示-H或-CH3 ；或R1和&共同形成环并表示-(CH2) 3_4_ ；R3表示-CV8-脂族、-芳基或杂芳基，其中这些基团为未取代的或被相互独立地选自以 下的取代基单或多取代-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3> _0H、-OCH3> -OC2 H5 和-N(CH3)2 ；R5和R14相互独立地表示-Η、-Ρ、-(ν8-脂族、-CV8-脂族-芳基或-Cu-脂族-杂芳基； R8 表示-F、-Cl、-Br、-I、-CF3> -CN 或-NO2 ； R11表示-H ；R14、R15 和 R15 ‘相互独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-N02、-SH、-CF3、_ 0H、-OCH3> -OC2H5或-N(CH3)2 ；或R15和Ii15'共同形成6元饱和、部分不饱和或芳族的环，其 可能包含相互独立地选自N、S和0的1或2个杂环原子；其中这样形成的环可为未取代的 或被单-或多取代，其中的取代基相互独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN和-NO2 ； R16表示-H ；和R17和R18相互独立地表示-H或-F。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自 1-丁基-N，N-二甲基-4，4-双(3-甲基-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-2-基)环己胺； 2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸酯； I-丁基_4，4-双(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺； 1-苄基-N，N-二甲基-4，4-双(3-(吡啶-4-基)乙基)-IH-吲哚-2-基)环己 胺；2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸酯； N，N- 二甲基-4，4-双(3- (2-(吡啶-4-基)乙基)-IH-吲哚-2-基)(噻吩_2_基) 环己胺； 2,2' -(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)环己烷-1，1-二基)双(3-(2-(吡啶-4-基) 乙基)-IH-吲哚)； N-甲基-1-苯基-4，4-双(3-(吡啶-4-基)乙基)-IH-吲哚-2-基)环己胺； N，N-二甲基-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-(噻吩-2-基)环己胺；2-羟基丙烷一l，2，3一三羧酸酯；。N，N一二甲基一4一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一1-苯基一4一(噻吩一2一基)环己胺；。N，N一二甲基一4一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一l，4一二苯基环己胺；2一羟基丙烷一l，2，·3一三羧酸酯；。N，N一二甲基一4，4一双(3一甲基苯并呋喃一2一基)一1-苯基环己胺；2一羟基丙烷一l，2，·3一三羧酸酯；。N，N一二甲基一4，4一双(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一1-苯基环己胺；2一羟基丙烷一l，·2，3一三羧酸酯；。1-丁基一N，N一二甲基一4，4一双(3一(2一(吡啶一4一基)乙基)一lH一吲哚一2一基)一环己胺；2一羟基丙烷一l，2，3一三羧酸酯；。N，N，4一三甲基一4一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一1-苯基环己胺；和。4一苄基一N，N一二甲基一4一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一1-苯基环己胺；。2，2’ 一(2，2’ 一(4一丁基一4一(二甲基氨基)环己烷一l，1-二基)双(1H一吲哚一3，·2一二基))二乙酸二甲基酯；。2，2’ 一(2，2’ 一(4一丁基一4一(二甲基氨基)环己烷一l，1-二基)双(1H一吲哚一3，·2一二基))二乙醇；。1-丁基一N，N一二甲基一4一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一4一(3一(2一吡啶一4一基)乙基)一lH一吲哚一2一基)环己胺；。1-丁基一4，4一双一(3一(2一(3，4一二氢一lH一异喹啉一2一基)乙基)一lH一吲哚一2一基)一N，N一二甲基环己胺；。4一(4一甲氧基苯基)一N，N一二甲基一4一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一1-苯基环己胺；。1-丁基一N，N一二甲基一4，4一双一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)环己胺；。2一(2一(2一(4一丁基一4一二甲基氨基一1-(3一甲基一lH一吲哚一2一基)环己基)一1H-IIM[哚一3一基)乙基)异吲哚啉一l，3一二酮；。2-[1 2-[1 2-[1 4一丁基一4一二甲基氨基一1-[1 3-[1 2一(1，3一二氧代一2H一异吲哚一2一基)一乙基党lH一吲哚一2一基党环己基党lH一吲哚一3一基党乙基党2H一异吲哚一l，3一二酮；。4一(苯并[d]i[1 l，3’J I’E司二氧杂环戊烯一5一基)一N，N一二甲基一4一(3一甲基一。LH-11M[哚一2一基)一1-苯基环己胺；。3，3’ 一(2一(4一丁基一4一(二甲基氨基)环己烷一l，1-二基)双(1H一吲哚一2，3一二基)二丙酸二甲基酯；。4一(3一(2一氨基乙基)一lH一吲哚一2一基)一1-丁基一N，N一二甲基一4一(3一甲基一1H-11M[哚一2一基)环己胺；。1-(3一氟苯基)一N，N一二甲基一4一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一4一噻吩一2一基环己胺；。1-丁基一4，4一双一(1，3一二甲基一lH一吲哚一2一基)一N，N一二甲基环己胺；。1-丁基一4一(1，3一二甲基一lH一吲哚一2一基)一N，N一二甲基一4一(3一甲基一。[H-11M[哚一2一基)环己胺；。1-苄基一N，N一二甲基一4一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一4一(噻吩一2一基)环己胺；·4一(3一甲氧基苯基)一N，N一二甲基一4一(3一甲基一lH一吲哚一2一基)一1-苯基环己胺；。N一(2一(2一(4一丁基一4一(二甲基氨基)一1-(3一甲基一lH一吲哚一2一基)环己基)一1H-11M[哚-3-基)乙基)环戊烷氨磺酰； 1-(3-氟苯基)-N, N- 二甲基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基环己胺； N，N-二甲基-1-苯基-4，4-双-(3-(2-吡啶-4-基)乙基)-IH-吲哚-2-基)环己胺； 1-(2- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-IH-吲哚_2_基)环己基)-IH-吲 哚-3-基)乙基)-3-苯基脲； 1,1' -(2,2' -(2,2' -(4-丁基-4( 二甲基氨基)环己烷-1，1-二基)双(1H-吲 哚-3，2-二基))双(乙烷-2，1-二基)双(3-苯基脲)； I-丁基_4，4-双(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-N，N-二甲基环己胺； 4-(3-(2-氨基乙基)-1Η-吲哚-2-基)-1- 丁基-4-(5-氟-3-甲基-IH-吲 哚-2-基)-N，N-环己胺； 氨基甲酸(苯基-2-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)-1-(5-氟-3-甲基-IH-吲 哚-2-基)环己基)-IH-吲哚-3-基)乙基酯； 142-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)-1-(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)环己 基)-IH-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲； N，N- 二甲基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基~4~ (3- (2-吡啶-4-基)乙 基)-IH-吲哚-2-基)环己胺； N，N- 二甲基-1-苯基-4- (3- (2-(吡啶-4-基)-乙基)-IH-吲哚-2-基)_4_ (噻 吩-2-基)_环己胺；及其生理学上可相容的盐。
8.包含依据权利要求1-7的任一项的至少一种化合物的药物，所述化合物呈现单一的 立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式，以及也可能包 含适宜的添加剂和/或佐剂和/或可能包含其它活性物质。
9.依据权利要求1-7的任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的应用，所述 化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形 式。
10.依据权利要求1-7的任一项的化合物在制备用于治疗下列疾病的药物中的应用， 所述化合物呈现单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可相容的盐 和/或溶剂化物的形式，所述疾病为焦虑症、应激和应激相关综合征、抑郁性疾病、癫痫症、 阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆障碍(作为益智药)、戒断综 合征、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血 压、耳鸣、搔痒症、偏头痛、听力损伤、肠动力缺乏、进食障碍、厌食症、贪食症、运动障碍、腹 泻、恶液质、尿失禁，所述药物或作为肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂，或用于在治疗中与阿 片止痛剂或与麻醉剂联合给药、用于利尿或抗尿钠排泄、轻微镇静、用于调节运动活力、用 于调节神经递质释放和用于治疗与其相关的神经退行性疾病、用于治疗戒断综合征和/或 用于减少阿片类物质的成瘾可能性。
全文摘要
本发明涉及对μ-阿片受体和ORL 1-受体具亲合力的化合物、制备它们的方法、含这些化合物的药物和所述化合物在制备药物中的应用。
文档编号C07D417/08GK102046597SQ200980120188
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者B·亨克尔, B·诺尔特, H·希克, H·松嫩舍因, J·巴林特, K·林茨, S·策莫尔卡, S·顺克, W·恩格尔贝格尔, W·施勒德 申请人:格吕伦塔尔有限公司