一种取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物及其用图

一种取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物及其用图
【专利摘要】本发明提供了一种取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物及其用途，本发明公开了如式（I）所示的杂芳基化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药，立体异构体、水合物或溶剂化合物。本发明所的杂芳基述化合物及包含该化合物的组合物可用于调节缺氧诱导因子（HIF）和/ 或内源性促红细胞生成素（EPO），同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效和安全性。
【专利说明】
-种取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物及其用途
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其设及一种取代的杂芳基化合物及包含该化合物的 组合物，W及能够调节缺氧诱导因子化IF)亚单位的稳定性和增加体外及体内内源性促红 细胞生成素的方法和化合物。
【背景技术】
[0002] 缺氧诱导因子化IF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(WlLH)PAS^er/Arnt/Sim)转录激 活剂，其调控随细胞氧浓度改变的基因表达的改变。HIF是一种含有一个氧调节α亚单位 化IFa)和一个组成性表达β亚单位化ΙΡβ)的杂二聚体，也被称为芳香控受体核转运蛋白 (ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HI化亚单位通过设及视网膜血管瘤抑制蛋白（PVHUE3连接 酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HI化不降解，且一种活性ΗΚα/β复合物在 细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白（GLUT)-l、促红细胞 生成素化P0)和血管内皮细胞生长因子(VEG巧。(Maxwell等人，自然，1999,399,271-275)。
[0003] 促红细胞生成素化P0)是随HI化而产生的一种自然存在的激素，其刺激运载氧气 贯穿全身的红细胞的产生。EP0通常由肾分泌，且内源性EK)在氧减少(缺氧）的条件下增加。 所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤 及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。具有严重贫血情况的受试者 表现出难W呼吸及屯、脏崎形。贫血通常与红细胞中或血红蛋白中血液缺乏有关。
[0004] 局部缺血和缺氧病症是发病和死亡的主要原因。屯、血管病每年引起至少一千五百 万的死亡且是造成全世界30%死亡的原因。在多种屯、血管病中，缺血性屯、脏病和脑血管病 引起约17%的死亡。每年报道有一百Ξ十万非致命性急性屯、肌梗塞的病例，构成大约每 !00,000人中300人的发病率。另一方面，估计每年有五百万美国人患有静脉血栓症，且约 600,000运些病例导致肺栓塞。约Ξ分之一的肺栓塞患者最终死亡，使得肺栓塞成为美国人 死亡的第Ξ个最普遍原因。
[0005] 当前，局部缺血和缺氧病症的治疗集中在症状的减轻和致病性病症的治疗上。例 如，屯、肌梗塞的治疗包括用W控制疼痛和减轻屯、脏工作负荷的硝酸甘油和镇痛药。使用其 它药物，包括地高辛(digoxin)、利尿剂、氨利酬(amrinone)、i3-阻断剂、降脂剂和血管紧张 素转换酶抑制剂来稳定病况，但运些疗法中没有一个可直接作用于由局部缺血和缺氧产生 的组织损坏。
[0006] 由于当前治疗中及生产和使用重组EP0中的不足，所W依然需要有效治疗W下疾 病的化合物:促红细胞生成素相关病况，例如贫血，包括与糖尿病、贫血、溃瘍、肾衰竭、癌 症、感染、透析、手术和化学疗法相关的贫血和设及局部缺血和缺氧的病况，例如动脉闭塞 性疾病、屯、绞痛、肠梗塞、肺梗塞、脑局部缺血和屯、肌梗塞。也需要有效预防由局部缺血引起 的组织损坏的化合物，所述局部缺血由于例如动脉粥样硬化、糖尿病和例如肺栓塞及其类 似病症的肺部病症而发生。总之，在此项技术中需要调节HIF和/或内源性促红细胞生成素， 且可用于治疗和预防HIF相关和EP0相关病症的方法和化合物，所述病症包括设及贫血、局 部缺血和缺氧的病况。

【发明内容】

[0007]针对W上技术问题，本发明公开了一种化合物及包含该化合物的组合物，其可用 于调节缺氧诱导因子化IF)和/或内源性促红细胞生成素巧P0)和/或具有更好药效学/药代 动力学性能。
[000引对此，本发明采用的技术方案为：
[0009] 本发明的目的是提供一类新型可用于调节缺氧诱导因子化IF)和/或内源性促红 细胞生成素化P0)的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。
[0010] 本发明的第一方面中，提供了一种式（I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受 的盐、水合物或溶剂化合物。
[0011]
[001^ 其中，1?1、护、护、於、护、护、护、护、护、1?10、护、护、护各自独立地为氨、気、面素；
[001 ；3 ]附加条件是 r1、R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、r10、r11、r1 哺 R"中至少一个是気代的或 気。
[0014] 在另一优选例中，Ri和R2各自独立地为気或氨。
[0015] 在另一优选例中，Ri、R2是気。
[0016] 在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地为気或氨。
[0017]在另一优选例中，R6、R7、R8各自独立地为気或氨。
[001引在另一优选例中，护、1?1<\护、护和护各自独立地为気或氨。
[0019]在另一选例中，所述化合物可选自下组化合物或其药学上可接受的盐，但不局限 于如下化合物：
[0020]
[0021]
[0022]在另一优选例中，気在気代位置的気同位素含量至少是大于天然気同位素含量 (0.015% )，较佳地大于30%，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地 大于99%。
[002；3] 具体地说，在本发明中1?1、护、护、於、1?5、护、护、护、护、1?1\护、护和1?13各気代位置中 気同位素含量至少是5%，较佳地大于10%，更佳地大于15%，更佳地大于20%，更佳地大于 25%，更佳地大于30 %，更佳地大于35%，更佳地大于40 %，更佳地大于45 %，更佳地大于 50%，更佳地大于55 %，更佳地大于60%，更佳地大于65 %，更佳地大于70 %，更佳地大于 75%，更佳地大于80 %，更佳地大于85%，更佳地大于90 %，更佳地大于95 %，更佳地大于 99%。
[0024]在另一优选例中，式(I )中化合物的r1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、R10、Rll、r1 哺R"， 至少其中一个R含気，更佳地两个R含気，更佳地Ξ个R含気，更佳地四个R含気，更佳地五个R 含気，更佳地六个R含気，更佳地屯个R含気，更佳地八个R含気，更佳地九个R含気，更佳地十 个尺含気，更佳地^^一个R含気，更佳地十二个R含気，更佳地十Ξ个R含気。
[0025]在另一优选例中，所述化合物不包括非気代化合物。
[00%]在本发明的第二方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤:将药学上 可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或 溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
[0027] 在本发明的第Ξ方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和 本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0028] 可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于任何助流剂、增 甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助 悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0029] 本发明药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊 剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸人剂、凝胶剂、微球及气溶胶 等。
[0030] 给予本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药， 或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。 优选口服给药或注射给药。
[0031] 本发明的药物组合物可W采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、 制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
[0032] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可W互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
[003引本文中，如无特别说明，"面素'指F、C1、Br、和I。更佳地，面原子选自F、C巧邮r。
[0034] 本文中，如无特别说明，"気代"指化合物或基团中的一个或多个氨被気所取代;気 代可W是一取代、二取代、多取代或全取代。术语"一个或多个気代的"与"一次或多次気代" 可互换使用。
[0035] 本文中，如无特别说明，"非気代的化合物"是指含気原子比例不高于天然気同位 素含量(0.015%)的化合物。
[0036] 本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可W列为本发 明的化合物同位素的例子包括氨，碳，氮，氧，憐，硫，氣和氯同位素，分别如2h，3h，i 3c，i4c， 哨，"0，180，畔，3申，355，1中^及3吃1。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药 学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本 发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如化和1化的放射性同位素也在其中， 在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氣，即化和碳-14,即1化，它们的制备和检测比较 容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可W用一般的方法，通过用易得的同位素标 记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可W制备。
[0037] 药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成 的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于:盐酸、氨漠酸、氨氣酸、硫酸、硝酸、憐酸等无机酸； 甲酸、乙酸、Ξ氣乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、班巧酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、 巧樣酸、苦味酸、苯甲酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、苯横酸、糞横酸等有机酸；W及脯氨 酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐， 例如碱金属盐(例如钢盐或钟盐）、碱±金属盐(例如儀盐或巧盐）、锭盐(如低级的烧醇锭盐 W及其它药学上可接受的胺盐），例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、；甲基胺盐、二 乙基胺盐、Ξ乙基胺盐、叔下基胺盐、乙二胺盐、径乙胺盐、二径乙胺盐、Ξ径乙胺盐，W及分 别由吗嘟、赃嗦、赖氨酸形成的胺盐。
[0038] 术语"溶剂合物"指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。"水合 物"是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
[0039] 本发明提供调节HIF和/或EP0的方法，其通过抑制HWa径基化从而稳定HIF和激活 HIF调控基因的表达。所述方法也可应用于预防、预先治疗或治疗HIF和/或EP0相关病况，包 括贫血、局部缺血和缺氧病况。
[0040] 局部缺血和缺氧是两种与HIF有关的病况并包括(但不限于）屯、肌梗塞、肝局部缺 血、肾局部缺血和中风；周围血管病症、溃瘍、烧伤和慢性伤口；肺栓塞；和缺血-再灌注损 伤，包括例如与手术和器官移植相关的缺血-再灌注损伤。
[0041] 本发明的一个方面提供用于治疗多种局部缺血和缺氧病况的方法，特别是使用本 文中所描述的化合物。在一个实施例中，当在局部缺血或缺氧后投予时，本发明的方法产生 治疗益处。例如，在屯、肌梗塞之后，本发明的方法使得发病率和死亡率惊人的降低，并且显 著改善屯、脏结构和性能。另一方面，当在肝中毒性-局部缺血性损伤之后投予时，本发明的 方法改善肝功能。缺氧是肝脏疾病的一个重要组成部分，尤其在与肝毒性化合物，例如乙醇 有关的慢性肝病中。另外，已知由HI化诱导的基因表达在酒精性肝病中增加，例如一氧化氮 合成酶和葡萄糖转运体-1。
[0042] 因此，本发明提供治疗局部缺血或缺氧相关病况的方法，所述方法包含将治疗有 效量的化合物或其医药上可接受的盐单独或与医药上可接受的赋形剂组合投予受试者。在 一个实施例中，在产生局部缺血的病况之后立即投予所述化合物，例如屯、肌梗塞、肺栓塞、 肠梗塞、缺血性中风和肾缺血-再灌注损伤。在另一个实施例中，将所述化合物投予诊断为 与慢性局部缺血的发生相关的病况的患者，例如屯、原性肝硬化、黄斑变性、肺栓塞、急性呼 吸衰竭、新生儿呼吸窘迫综合症和充血性屯、力衰竭。
[0043] 本发明的另一方面提供使用本文中所描述的化合物治疗有发生局部缺血或缺氧 病况危险的患者的方法，例如动脉粥样硬化高危个体。动脉粥样硬化的危险因素包括，例如 高脂血症、吸烟、高血压、糖尿病、高膜岛素血症和腹部肥胖。因此，本发明提供预防局部缺 血性组织损伤的方法，所述方法包含将治疗有效量的化合物或其医药上可接受的盐单独或 与医药上可接受的赋形剂组合投予需要的患者。在一个实施例中，可基于素因性病况投予 所述化合物，例如高血压、糖尿病、动脉闭塞性疾病、慢性静脉机能不全、雷诺氏病、慢性皮 肤溃瘍、硬化、充血性屯、力衰竭和系统性硬化。
[0044] 在一个特定实施例中，将所述方法用于增加受损组织、伤口和溃瘍中的血管形成 和/或肉芽组织形成。例如，本发明的化合物已经显示在伤口愈合中可有效刺激肉芽组织形 成。肉芽组织含有新形成的渗漏血管和临时血浆蛋白基质，例如纤维蛋白原和血浆纤维结 合蛋白。来自炎性细胞、血小板和激活内皮的生长因子的释放刺激成纤维细胞和内皮细胞 在肉芽组织中的迁移和增殖。若血管形成或神经刺激削弱，则可发生溃瘍。本发明的方法有 效促进肉芽组织的形成。因而，本发明提供用于治疗具有由于例如梗塞造成的组织损坏、具 有由例如创伤或损伤诱导的伤口或具有由于某种病症(例如糖尿病)而产生的慢性伤口或 溃瘍的患者的方法。所述方法包含将治疗有效量的化合物或其医药上可接受的盐单独或与 医药上可接受的赋形剂组合投予需要的患者。
[0045] 发明的另一方面提供使用所述化合物预先治疗受试者W减少或预防与局部缺血 或缺氧相关的组织损坏发生的方法。当在设及局部缺血或缺氧的病况之前立即投予时，本 发明的方法产生治疗益处。例如，在诱导屯、肌梗塞之前应用本发明的方法显示屯、脏结构和 性能得到在统计学上有显著意义的改善。另一方面，当在缺血-再灌注损伤之前和之间立即 投予时，本发明的方法产生治疗益处，显著减少与肾衰竭相关的诊断参数。
[0046] 因此，本发明提供预先治疗受试者W减少或预防与局部缺血或缺氧相关的组织损 坏的方法，所述方法包含将治疗有效量的化合物或其医药上可接受的盐单独或与医药上可 接受的赋形剂组合投予具有局部缺血病症病史的患者，例如屯、肌梗塞，或具有迫近局部缺 血症状的患者，例如屯、绞痛。在另一个实施例中，可基于暗示可能局部缺血的物理参数投予 所述化合物，例如对于处于全身麻醉下或暂时在高海拔下工作的个体。在又一实施例中，可 将所述化合物用于器官移植中，用W预先治疗器官供体或在移植入受体之前，用W维持自 身体移除的器官。
[0047]先前研究已经显示，在本发明的方法中使用的某些化合物是溶胶原脯氨酷4-径化 酶的有效抑制剂。尽管认识到最初梗塞或伤口的恢复需要结缔组织在坏死区域内沉积，但 是本发明证明对于癒痕形成的治疗无副作用。因而，基于本发明的某些化合物在治疗和预 防缺氧组织损坏和纤维化上所提供的益处，本发明涵盖一种治疗或预防设及局部缺血或缺 氧病况的"双重治疗"方法，包括与并发反应性纤维化相关的局部缺血或缺氧，例如屯、肌梗 塞和随之而来的充血性屯、力衰竭。所述方法可使用一种化合物，其抑制一种W上具有相同 特异性或不同特异性的2-酬戊二酸双加氧酶，例如HIF脯氨酷径化酶和溶胶原脯氨酷4-径 化酶。或者，所述方法可使用化合物的组合，其中每一化合物特异抑制仅一种2-酬戊二酸双 加氧酶，例如一种化合物特异抑制HIF脯氨酷径化酶且第二种化合物特异抑制溶胶原脯氨 酷4-径化酶。
[004引在一个方面，本发明的化合物抑制一种或一种W上2-酬戊二酸双加氧酶。在一个 实施例中，所述化合物抑制至少两种具有相同特异性或不同特异性的2-酬戊二酸双加氧酶 家族成员，例如HI刊甫氨酷径化酶和HIF天冬酷胺-径化酶(FIH-1)。在另一实施例中，所述化 合物对于一种2-酬戊二酸双加氧酶具有特异性，例如HI刊甫氨酷径化酶，并且对于其它家族 成员显示出很少的特异性或不显示特异性。
[0049] 所述化合物可与多种其它治疗方法组合投予。在一个实施例中，所述化合物和另 一种2-酬戊二酸双加氧酶抑制剂一起投予，其中运两种化合物对于个别的2-酬戊二酸双加 氧酶家族成员具有不同的特异性。所述两种化合物可同时W-个相对于另一个的比例投 予。对于适于给定治疗过程或特定受试者的比例的测定在所述领域的技术水平之内。或者， 所述两种化合物可在治疗时程中连续投予，例如在屯、肌梗塞之后。在一个特定实施例中，一 种化合物特异抑制HIF脯氨酷径化酶的活性，且第二种化合物特异抑制溶胶原脯氨酷4-径 化酶的活性。在另一特定实施例中，一种化合物特异抑制HI刊甫氨酷径化酶的活性，且第二 种化合物特异抑制HIF天冬酷胺酷-径化酶的活性。在另一实施例中，所述化合物与另一具 有不同作用模式的治疗剂一起投予，例如ACE抑制剂(ACEI)、血管紧张素-Π 受体阻断剂 (ARB)、抑制素、利尿剂、地高辛、肉毒碱等。
[0050] 本发明提供增加内源性促红细胞生成素化P0)的方法。运些方法可在体内应用，例 如血浆中，或在体外应用，例如在经调节的细胞培养基中。本发明进一步提供增加内源性 EP0含量的方法，用W预防、预先治疗或治疗EP0相关病况，包括例如与贫血和神经系统素乱 相关的病况。贫血相关病况包括例如急性或慢性肾脏疾病、糖尿病、癌症、溃瘍、病毒感染 (例如HIV、细菌或寄生虫）、炎症等的病症。贫血病况可进一步包括与程序或治疗相关的病 况，所述程序或治疗包括例如放射治疗、化学治疗、透析和手术。贫血相关病症另外包括异 常血红蛋白和/或红血球，例如发现于如小红细胞性贫血、低血色素贫血症、再生障碍性贫 血等病症中。
[0051] 本发明可用于预防性或同时增加经历特定治疗或程序的受试者中的内源性EPO， 例如正W叠氮胸巧(齐多夫定)或其它逆转录酶抑制剂治疗的感染HIV贫血患者、接受含环 顺氯氨销或不含顺氯氨销的循环化学疗法的贫血癌症患者、或计划经历手术的贫血或非贫 血患者。增加内源性EP0的方法也可用于预防、预先治疗或治疗与神经损坏或神经组织退化 相关的EK)相关病况，包括(但不限于）中风、创伤、癒痛、脊髓损伤和神经变性病症。
[0052] 另外，所述方法可用于增加计划经历手术的贫血或非贫血患者中的内源性EP0含 量，用W减少对外源输血的需要或用W便于手术前血液的储存。通常在手术前自体供血后 发生的血液血细胞比容的少量减少并不刺激内源性EP0或补偿性红血球生成的增加。然而， 内源性EP0的手术前刺激将有效增加红血球质量和自体供血体积，同时维持更高的血细胞 比容水平，并且所述方法特异性的涵盖于本文中。在一些手术人群中，特别是手术失血超过 2升的个体，可应用本发明的方法来减少异源血液曝露。
[0053] 本发明的方法也可用于增强运动性能、改善锻炼能力和促进或增强有氧调节。例 如，运动员可使用所述方法W促进训练且±兵可使用所述方法W改善例如持久力和忍耐 力。
[0054] 本发明的方法已显示可增加体外治疗培养细胞的培养基中和体内治疗的动物血 浆中的内源性促红细胞生成素含量。尽管肾是体内促红细胞生成素的主要来源，但一经适 当刺激，其它器官，包括大脑、肝和骨髓可且确能合成促红细胞生成素。使用本发明的方法 可增加多个身体器官中内源性促红细胞生成素的表达，包括大脑、肾和肝。实际上，本发明 的方法甚至增加在经历双测肾切除术的动物中内源性促红细胞生成素的含量。
[0055] 本发明的方法证明即使当肾功能损害时，也可增加促红细胞生成素的含量。尽管 本发明并不为促红细胞生成素产生的机制所限制，但通常在肾衰竭过程中可见的促红细胞 生成素分泌的减少可归因于肾组织中流动/灌注增加所致的高氧症。
[0056] 另一方面，本发明的方法增加体内治疗的动物中血细胞比容和血液血红蛋白水 平。随着化合物在本发明的方法中使用而产生的血浆EP0、血细胞比容和血液血红蛋白的增 加具有剂量敏感性，然而可确定剂量方案W产生恒定、可控的本发明化合物的响应水平。另 一方面，使用本发明化合物的治疗可医治贫血，例如由毒性化合物，例如化学治疗剂顺氯氨 销诱导的贫血，或由于失血所致的贫血，例如创伤、损伤、寄生虫或手术。
[0057] 用本发明的化合物治疗的动物中，在血细胞比容和血液血红蛋白增加之前是血液 中循环未成熟红细胞（网织红细胞)百分率的增加。因而，本发明涵盖本发明化合物在增加 动物血液中网织红细胞的含量从而产生无细胞网织红细胞溶菌产物的方法（如Pelham和 Jackson在《欧洲生物化学杂志》化ur.J.Biochem. )67:247-256( 1976)中所描述）中的用途。 通过用本发明的化合物单独治疗或与另一种化合物，例如乙酷苯阱等组合治疗，动物(例如 兔子等）中循环网织红细胞的含量增加。
[0058] 与现有技术相比，本发明的有益效果为:本发明化合物可用于调节缺氧诱导因子 化IF)和/或内源性促红细胞生成素化P0)。通过気化运一技术改变化合物在生物体中的代 谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在运种情况下，可W改变剂量并形成长效制 剂，改善适用性。用気取代化合物中的氨原子，由于其気同位素效应，能够提高化合物在动 物体内的药物浓度，W提高药物疗效。用気取代化合物中的氨原子，由于某些代谢产物被抑 审IJ，可能提高化合物的安全性。
【具体实施方式】
[0059] 下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但运些具体方法不对本发 明构成任何限制。本发明化合物还可W任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合 成方法组合起来而方便地制得，运样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
[0060] 通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室溫至回流溫度(如(TC~100 °C，优选0°C~80°C)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-24小时。
[0061 ] 实施例1制备N-[(4-%基-1-甲基-7-苯氧基-3-异哇嘟基)幾基]-2,2-cb-甘氨酸 (化合物11)
[0062]
[0063] 步骤1:4-漠-2-甲基-苯甲酸甲醋(化合物2)的合成。
[0064] 冰浴下，将二氯亚讽（5.50mL, 70 . OOmmol)滴加到4-漠-2-甲基苯甲酸（5 . OOg, 23.2mmol)的甲醇(60mL)溶液中，滴加完毕后，反应液回流揽拌反应5小时。冷却至室溫，减 压浓缩反应液。浓缩液用饱和的碳酸氨钢溶液调至中性，用乙酸乙醋萃取，有机层用饱和的 食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩得到4.3g淡黄色油状物，收率：81.1 %。iH NMR (300MHz，CDCl3) (δ/卵 m)7.79(d，J = 8.3Hz，1H), 7.45-7.35(m，2H) ,3.89(5，3H) ,2.58(3, 3H)。
[0065] 步骤2:2-甲基-4-苯氧基苯甲酸甲醋(化合物3)的合成。
[0066] 氮气保护下，将1,4-二氧六环（30mL)加入到4-漠-2-甲基-苯甲酸甲醋（4.30g, 18 . SOmmol),苯酪（1.90g, 20 . OOmmol ), Cs2C〇3( 18.40g, 56.40mmol),舰化亚铜（716mg， 3.76mmo 1)，顺-二甲基甘氨酸（775mg，7.52mmo 1)的混合中，反应液在100°C下揽拌反应过 夜。冷却至室溫，过滤，减压浓缩。浓缩液用乙酸乙醋（1 OOmL)和水(60mL)，有机层用饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离得到3.60g栋色油状物，收率： 79.1%〇1h NMR(400MHz，CDCl3)(S/ppm)7.97-7.93(m，lH)，7.44-7.37(m，2H)，7.20(dd，J = 10.7,4.2Hz，lH)，7.08(dd，J=8.5,0.9Hz，2H)，6.88-6.79(m，2H)，3.89(s，3H)，2.60(s, 抓)。
[0067] 步骤3:2-(漠甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲醋(化合物4)的合成。
[006引氮气保护下将过氧化苯甲酯(BP0,638mg, 2.60mmol)加入到2-甲基-4-苯氧基苯甲 酸甲醋（9 . lOg，37 . eOmmol)和N-漠代下二酷亚胺（NBS，7.02g，39.5mmol)的四氯化碳 (160mL)溶液中，反应回流揽拌6小时。冷却至室溫，过滤，滤液分别用饱和碳酸氨钢水溶液， 饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩液进行柱分离得到10.9g栋色油状物，收 率:90.3%。
[0069] 步骤4:2-(((N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)横酷氨）甲基)-4-苯氧基苯甲 酸甲醋(化合物5)的合成
[0070] 室溫下将舰化钢（10.40g，69.50mmol)，碳酸钢(9.60g，69.50mmol)加入到2-(漠甲 基）-4-苯氧基苯甲酸甲醋（14.90mg , 46 . OOmmo 1)和对甲苯横酷甘氨酸甲醋（12.40g , 51.OOmmol)的N，N-二甲基甲酯胺（118mL)，反应在室溫下反应过夜。加水（100血)泽灭反应， 用乙酸乙醋萃取，有机相分别用水（lOOmL)和饱和食盐水（lOOmL X 2)洗涂，无水硫酸钢干 燥。减压浓缩，浓缩液进行柱分离得到18.9g栋色油状物，收率:85.0 %。LC-MS(APCI):m/z = :484.
[0071] 步骤5:4-径基-7-苯氧基异哇嘟基-3-簇酸甲醋(化合物6)的合成
[0072] 冰浴下，将甲醇钢（12.70g. 234.60mmo 1)的甲醇（40mL)溶液滴加到2-( ((N-(2-甲 氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)横酷氨）甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲醋（18.90g，39.10mmol)的 二甲亚讽（82mL)溶液中，滴加完毕后，反应液在室溫下揽拌2小时。减压除去甲醇，加水 (50mL)稀释浓缩液，用1N的稀盐酸将抑值调至pH=10左右。乙酸乙醋（lOOmL X 3)萃取，有 机层用分别用水(lOOmL)和饱和食盐水(lOOmL)洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩液进 行柱分离得到9. Ig白色固体，收率:78.8%。LC-MS(APCI):m/z = 296.1 (M+1)。
[0073] 步骤6:1-((二甲基氨）甲基)-4-径基-7-苯氧基异哇嘟基-3-簇酸甲醋（化合物8) 的合成。
[0074] 室溫下，将N，N，N'，N'-四甲基甲二胺（1.08g，10.60mmol)缓慢滴加到4-?基-7-苯 氧基异哇嘟基-3-簇酸甲醋(2.60g.8.80mmol)的乙酸(4mL)溶液中，反应升溫至55°C揽拌反 应6小时。冷却至室溫，直接用于下一步反应。LC-MS(APCI) :m/z = 353.1 (M+1)。
[0075] 步骤7:1-((乙酷氧基甲基）甲基)-4-?基-7-苯氧基异哇嘟基-3-簇酸甲醋（化合 物9)的合成。
[0076] 室溫下，将醋酸酢(2.50g，24.60mmol)缓慢滴加到上述的反应中，此间保持溫度不 超过50°C。滴加完毕后，反应液升溫至100°C揽拌反应过夜。冷却至60°C，缓慢加入20mL的水 后，降溫至室溫，固体过滤，用水洗涂滤饼。将滤饼溶于20mL的二氯甲烧和lOmL的水，揽拌5 分钟，分出有机相。将吗啡嘟(0.80g，8. SOmmol)在冰浴下加入到有机相中，揽拌反应2小时。 减压浓缩反应液，加入丙酬（2mL)和甲醇（2mL)混合溶剂中，冰浴下析出固体，固体过滤，用 甲醇(冷，1血)洗涂，真空干燥得到1.80g白色固体，收率:55.7 %。LC-MS(APCI):m/z = 367.1 (M+1)。
[0077] 步骤8:4-径基-1-甲基-7-苯氧基异哇嘟基-3-簇酸甲醋(化合物10)的合成
[0078] 将1-((乙酷氧基甲基）甲基）-4-径基-7-苯氧基异哇嘟基-3-簇酸甲醋（1.30g, 3.50mmol)溶于无水乙酸乙醋（26mL)中，加入碳酸钢（186mg，1. SOmmol)和Pd/C( 10 %， 170mg)，反应液在氨气下80°C下揽拌过夜。冷却至室溫，娃藻±过滤，滤液减压浓缩。粗品进 行柱分离得到600mg白色固体，收率:55.4%。LC-MS(APCI):m/z = 310.1 (M+1)。
[0079] 步骤9:N-[(4-^基-1-甲基-7-苯氧基-3-异哇嘟基)幾基]-2,2-cb-甘氨酸(化合 物11)的合成
[0080] 室溫下，将甲醇钢（220mg，4. OOmmol)加入到4-径基-1-甲基-7-苯氧基异哇嘟基- 3-簇酸甲醋（（120mg，0.39mmo 1)和気代甘氨酸-d5 (1 OOmg，1.20mmo 1)的気代甲醇-d4 (3mL) 溶液，反应液封管11 〇°C反应过夜。反应液冷却至室溫，固体过滤，甲醇(冷，1 OmL)洗涂，固体 干燥。固体溶于5血的水中，用乙酸乙醋(5血)萃取。水相用0.5血的乙酸将抑至调至酸性，悬 浊液在室溫下揽拌至有大量固体析出，过滤。滤饼分别用水(3x ImL)，丙酬(冷，2x 0.5mL) 洗涂，真空干燥得到60mg米白色固体，收率:45.2%，LC-MS(APCI): m/z = 355.2(M+1); 1h NMR(300MHz，DMS0-d6)(S/ppm)13.32(s，lH)，12.80(s，lH)，9.10(s，lH)，8.29(d，J=9.0Hz， lH),7.61(d J = 2.2Hz,lH),7.50(m,3H),7.25(t J = 7.4Hz,lH),7.17(d J = 7.7Hz,2H), 2.70(s，3H)。
[0081] 实施例2制备N-[(4-%基-1-d-甲基-7-苯氧基-3-异哇嘟基)幾基]甘氨酸(化合物 蜡
[0082]
[0083] 步骤1:4-径基-1-(d-甲基)-7-苯氧基异哇嘟基-3-簇酸甲醋(化合物12)的合成。
[0084] 将1-((乙酷氧基甲基）甲基）-4-径基-7-苯氧基异哇嘟基-3-簇酸甲醋（250mg, 0.68mmo 1)溶于无水乙酸乙醋（5mL)中，加入碳酸钢(40mg，0.34mmo 1)和Pd/C(50 % in 〇2〇， 30mg)，反应液在氨气下80°C下揽拌过夜。冷却至室溫，娃藻±过滤，滤液减压浓缩。粗品进 行柱分离得至Ijl30mg白色固体，收率：61.6%eLC-MS(APCI) :m/z = 311.1(M+1) ;1h 匪R (300MHz,DMSO-de) (δ/ppm) 11.50(s,lH), 8.34(m,lH), 7.60(dJ = 2.1Hz,lH), 7.51 (m,3H), 7.26(t J = 7.4Hz,lH),7.19(m,2H),3.95(s,3H),2.63(d J = 5.3Hz,2H)〇
[0085] 步骤2:N-[(4-^基甲基)-7-苯氧基-3-异哇嘟基）幾基]甘氨酸（化合物 13)的合成。
[0086] 室溫下，将甲醇钢（226.8mg, 4.20mmol)加入到4-径基-1-(甲基-d)-7-苯氧基异哇 嘟基-3-簇酸甲醋（（130111邑，0.42111111〇1)和甘氨酸（94.5111邑，1.30111111〇1)的気代甲醇-(1(3血）溶 液，反应液封管11 〇°C反应过夜。反应液冷却至室溫，固体过滤，甲醇(冷，ImL)洗涂，固体干 燥。固体溶于3mL的水中，用乙酸乙醋（3mL)萃取。水相用乙酸将pH至调至酸性，悬浊液在室 溫下揽拌至有大量固体析出，过滤。滤饼分别用水(3xlmL)，丙酬(冷，2x0.5mL)洗涂，真空干 燥得到29mg白色固体，收率：19.5%，LC-MS(APCI):m/z = 354.1(M+l);lHNMR(300MHz， DMSO-de) (δ/ppm) 13.32(s,lH), 12.79(s,lH),9.11 (tJ = 6.1Hz,lH),8.30(m,lH), 7.62(d, J = 2.0Hz，lH)，7.51(m，3H)，7.25(t，J = 7.3Hz，lH)，7.18(d，J = 7.Wz，2H)，4.04(d，J = 6.1Hz，2H)，2.69(s，2H)。
[0087] 实施例3制备N-[(4-%基-1-甲基-7-(2,4,6-cb-苯氧基））--3-异哇嘟基)幾基]甘 氨酸(化合物23)
[008引
[0089] 步骤1:2，4，6-d3-苯酪(化合物15)的合成。
[0090] 室溫下将NaOD(40 % in D20，3. OOg，30.0 Ommo 1)加入到苯酪（2.80g，30.30mmo 1)的 重水(44mL)中，微波180°C下反应45分钟。冷却至室溫，加入HCK0.5M aq，60血），用乙酸乙 醋（lOOmL X 2)萃取，有机层用饱和的食盐水巧OmL)洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩 液进行柱分离得到2.9g栋色油状物，收率：100 % dLC-MS(APCI ) :m/z = 96.1 (M-1); iH NMR (300MHz，CDC!3) (S/ppm)7.26(s，2H), 6.85(s，lH)。
[0091] 步骤2:2-甲基-4-(2,4,6-cb-苯氧基)-苯甲酸甲醋(化合物16)的合成。
[0092] 氮气保护下，将1,4-二氧六环（37mL)加入到4-漠-2-甲基-苯甲酸甲醋（5.40g, 23.6mmol，2,4,6-屯-苯酪（2.30g,23.6mmol)，Cs2C〇3(23 . lg,70 .SOmmol)，舰化亚铜（900mg， 4.70mmol)，N,N-二甲基甘氨酸（1.20g, 16.80mmol)的混合中，反应液在100°C下揽拌反应过 夜。冷却至室溫，过滤，减压浓缩。浓缩液用乙酸乙醋（1 OOmL)和水(60mL)，有机层用饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离得到3.40g栋色油状物，收率： 58.7%。
[0093] 步骤3:2-(漠甲基)-4-(2,4,6-d3-苯氧基)-苯甲酸甲醋(化合物17)的合成。
[0094] 氮气保护下将过氧化苯甲酯(BP0，170.8mg，0.70mmo 1)加入到2-甲基-4- (2，4，6- cb-苯氧基)-苯甲酸甲醋(3.40g，14.1 Ommo 1)和N-漠代下二酷亚胺(NBS，2.38g，13.40mmo 1) 的四氯化碳(58mL)溶液中，反应回流揽拌过夜。冷却至室溫，过滤，滤液分别用饱和碳酸氨 钢水溶液，饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩液进行柱分离得到2.90g栋色 油状物，收率:63.5%。
[00巧]步骤4:2-(((N-(2-甲氧基-2-氧乙基）-4-甲基苯基）横酷氨）甲基）-4-(2,4,6-d3- 苯氧基)-苯甲酸甲醋(化合物18)的合成。
[0096] 室溫下将舰化钢（2.00旨，13.40111111〇1)，碳酸钟（1.85旨，13.40111111〇1)加入到2-(漠甲 基）-4- (2，4，6-d3-苯氧基）-苯甲酸甲醋（2.90g，8.95mmol)和对甲苯横酷甘氨酸甲醋 (2.40g，9.85mmol)的N，N-二甲基甲酯胺(23mL)，反应在室溫下反应6小时。加水巧OmL)泽灭 反应，用乙酸乙醋(50mL X 3)萃取，有机相分别用水巧OmL)和饱和食盐水巧OmL X 2)洗涂， 无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩液进行柱分离，得到4.20g黄色固体，收率:96.4% "LC-MS (APCI):m/z = 487.1(M+l)。
[0097]步骤5:4-径基-7-( 2，4，6-d3-苯氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲醋(化合物19)的合成。 [009引冰浴下，将甲醇钢(3.02g. 55.90mmol)的甲醇-d(9血)溶液滴加到2-( ((N-( 2-甲氧 基-2-氧乙基）-4-甲基苯基）横酷氨）甲基）-4-(2,4,6-d3-苯氧基）-苯甲酸甲醋（4.20g, 8.60mmo 1)的二甲亚讽（18mL)溶液中，滴加完毕后，反应液在室溫下揽拌化rS。减压除去甲 醇，加水(50mL)稀释浓缩液，用1N的稀盐酸将抑值调至抑=10左右。乙酸乙醋（50血X 3)萃 取，有机层用分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩 液进行柱分离得到2.50g白色固体，收率:96.6 %。LC-MS(APCI):m/z = 299.1 (M+1)。
[0099] 步骤6:1-((二甲基氨）甲基)-4-径基-7-(2,4,6-d3-苯氧基)-哇嘟基-3-簇酸甲醋 (化合物20)的合成。
[0100] 室溫下，将N，N，N'，N'-四甲基甲二胺(830mg，7.80mmol)缓慢滴加到4-径基-7-(2， 4，6-d3-苯氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲醋（2. OOg，6.70mmol)的乙酸(4mU溶液中，反应升溫 至55°C揽拌反应6小时。冷却至室溫，直接用于下一步反应。LC-MS(APCI):m/z = 356.2(M+ Do
[0101] 步骤7:l-((乙酷氧基甲基）甲基)-4-?基-7-((2,4,6-d3-苯氧基)-异哇嘟基-3- 簇酸甲醋(化合物21)的合成
[0102] 室溫下，将醋酸酢（1.80g，16.50mmol)缓慢滴加到上述的反应中，此间保持溫度不 超过50°C。滴加完毕后，反应液升溫至100°C揽拌反应过夜。冷却至60°C，缓慢加入25mL的水 后，降溫至室溫，固体过滤，用水洗涂滤饼。将滤饼溶于25mL的二氯甲烧和12mL的水，揽拌5 分钟，分出有机相。将吗啡嘟(〇.90g)在冰浴下加入到有机相中，揽拌反应2小时。减压浓缩 反应液，加入丙酬(2mL)和甲醇（2mL)混合溶剂中，冰浴下析出固体，固体过滤，用甲醇(冷， ImL)洗涂，真空干燥得至 ljl.20g 白色固体，收率:55.9%DLC-MS(APCI):m/z = 370.1(M+l)。
[0103] 步骤8:4-?基-1-甲基-7-(苯-2,4,6-d3-氧基）-异哇嘟基-3-簇酸甲醋（化合物 22)的合成
[0104] 将1-((乙酷氧基甲基）甲基)-4-径基-7-(苯-2,4,6-d3-氧基)-异哇嘟基-3-簇酸 甲醋（300mg,0.81mmol)溶于无水乙酸乙醋（6mL)中，加入碳酸钢（53mg，0.40mmol)和Pd/C (10%，45mg)，反应液在氨气下80°C下揽拌过夜。冷却至室溫，娃藻±过滤，滤液减压浓缩。 粗品进行柱分离得到220mg白色固体，收率:86.90 %。LC-MS(APCI):m/z = 313.1 (M+1)。
[0105] 步骤9:N-[(4-^基-1-甲基-7-(苯-2,4,6-d3-氧基)--3-异哇嘟基)幾基]甘氨酸 (化合物23)的合成
[0106] 室溫下，将甲醇钢(383.8g，7. lOmmo 1)加入到4-径基-1-甲基-7-(苯-2，4，6-d3-氧 基-异哇嘟基-3-簇酸甲醋(220mg，0.70mmol)和気代甘氨酸-ds (169.2mg，2.12mmol)的気代 甲醇-d (4.8mU溶液，反应液封管110 °C反应过夜。反应液冷却至室溫，固体过滤，甲醇(冷， 3mL)洗涂，固体干燥。固体溶于3mL的水中，用乙酸乙醋（3mL)萃取。水相用乙酸将抑至调至 酸性，悬浊液在室溫下揽拌至有大量固体析出，过滤。滤饼分别用水(3x 2mL)，丙酬(冷，2x 2血)洗涂，真空干燥得至Ijl26mg 白色固体，收率:49.7%，LC-MS(APCI):m/z = 356.2(M+l);iH NMR(300MHz，DMS0-d6)(S/ppm)13.：M(s，lH)，9.07(s，lH)，8.29(d，J = 9.0Hz，lH)，7.62(d，J = 2.3Hz，lH)，7.53(dd J = 9.0,2.4Hz，lH)，7.48(d J = 4.0Hz，2H)，4.04(d J = 6.1Hz，2H), 2.70(s，3H)。
[ο…7]实施例4制备Ν-[(4-径基-1-甲基-7-(d5-苯氧基)-3-异哇嘟基)幾基]甘氨酸 [010 引
[0109] 步骤l:ds-苯酪(化合物24)的合成。
[0110] 室溫下将5%Pt/C(600mg)加入到苯酪(3.00邑，31.90111111〇1)的重水（100血）中，也置 换反应体系的空气，封管室溫反应48小时。娃藻±过滤，滤液用乙酸乙醋（lOOmL)萃取，有机 层用饱和的食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩得到3.Og栋色油状物，不纯化直接用于 下一步反应。1〇]?5^口口）：111八=98.1(]\1-1);4醒1?(3001化，〔0(：13)(8/卵111)7.26(3,0.0細， 97%D)，6.94(s，0.03H，97%D)，6.86(s，0.06H，97%D)，5.58(s，lH)。
[0川]步骤2:2-甲基-4-(d5-苯氧基)-苯甲酸甲醋(化合物化）的合成。
[0112] 氮气保护下，将1,4-二氧六环（50mL)加入到4-漠-2-甲基-苯甲酸甲醋（7.60g, 33.3mmol)，d日-苯酪（3 . OOg, 30.3mmol)，CS2CO3 (29.60g, lOOmmol)，舰化亚铜（1.30g， 6.66mmol)，N,N-二甲基甘氨酸（1.70g, 16.50mmol)的混合中，反应液在100°C下揽拌反应过 夜。冷却至室溫，过滤，减压浓缩。浓缩液用乙酸乙醋（1 OOmL)和水(60mL)，有机层用饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离得到4.30g栋色油状物，收率： 68.7%。
[OW]步骤3:2-(漠甲基)-4-(苯-ds-氧基)-苯甲酸甲醋(化合物26)的合成。
[0114] 氮气保护下将过氧化苯甲酯(8口0,296111邑，1.23111111〇1)加入到2-甲基-4-((1日-苯氧 基)-苯甲酸甲醋(4.30g, 17.50mmol)和N-漠代下二酷亚胺(NBS,3.27g, 18.30mmol)的四氯 化碳(75mL)溶液中，反应回流揽拌过夜。冷却至室溫，过滤，滤液分别用饱和碳酸氨钢水溶 液，饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩液进行柱分离得到4. lOg栋色油状 物，收率:71.8%。
[0115] 步骤4:2-( ((N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-甲基苯基)横酷氨）甲基)-4-(苯-ds-氧 基)-苯甲酸甲醋(化合物27)的合成。
[0116] 室溫下将舰化钢（2.80g, 18.90mmol),碳酸钟（2.60g, 18.90mmol)加入到2-(漠甲 基)-4-(苯-ds-氧基）-苯甲酸甲醋（4.1 Og，12.60mmo 1)和对甲苯横酷甘氨酸甲醋（3.37g， 13.90mmo 1)的N，N-二甲基甲酯胺(35血），反应在室溫下反应过夜。加水巧0血)泽灭反应，用 乙酸乙醋（50mL X 3)萃取，有机相分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL X 2)洗涂，无水硫 酸钢干燥。减压浓缩，浓缩液进行柱分离得到5.4g黄色固体，收率:87.7 %。LC-MS(APCI): m/ z = 489.1(M+l)。
[0117] 步骤5:4-径基-7-(苯-ds-氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲醋(化合物28)的合成。
[0118] 冰浴下，将甲醇钢（3.90g. 71.90mmol)的甲醇（1 ImL)溶液滴加到2-2-( ((N-(2-甲 氧基-2-氧乙基）-4-甲基苯基）横酷氨）甲基）-4-(苯-ds-氧基）-苯甲酸甲醋（5.40g, 11. Immol)的二甲亚讽(23mL)溶液中，滴加完毕后，反应液在室溫下揽拌化rs。减压除去甲 醇，加水(50mL)稀释浓缩液，用1N的稀盐酸将抑值调至抑=10左右。乙酸乙醋（50血X 3)萃 取，有机层用分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩 液进行柱分离(淋洗剂:石油酸/乙酸乙醋(乂八）=3:1)，得到3.00邑白色固体，收率:90.2%。 LC-MS(APCI):m/z = 301.1(M+l)。
[0119] 步骤6:1-((二甲基氨）甲基)-4-?基-7-(苯-ds-氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲醋(化 合物29)的合成。
[0120] 室溫下，将N，N，N'，N'-四甲基甲二胺（1.23g，12.00mmol)缓慢滴加到4-径基-7- (ds-苯氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲醋（3 . OOg，10 . OOmmo 1)的乙酸（5mU溶液中，反应升溫至 55°C揽拌反应6小时。冷却至室溫，直接用于下一步反应。LC-MS(APCI):m/z = 358.1(M+l)。
[0121] 步骤7:1-((乙酷氧基甲基）甲基)-4-?基-7-(苯-ds-氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲 醋(化合物30)的合成。
[0122] 室溫下，将醋酸酢(2.50g，24.60mmol)缓慢滴加到上述的反应中，此间保持溫度不 超过50°C。滴加完毕后，反应液升溫至100°C揽拌反应过夜。冷却至60°C，缓慢加入25mL的水 后，降溫至室溫，固体过滤，用水洗涂滤饼。将滤饼溶于25mL的二氯甲烧和12mL的水，揽拌5 分钟，分出有机相。将吗啡嘟(〇.90g)在冰浴下加入到有机相中，揽拌反应2小时。减压浓缩 反应液，加入丙酬(2mL)和甲醇（2mL)混合溶剂中，冰浴下析出固体，固体过滤，用甲醇(冷， ImL)洗涂，真空干燥得到 2.08g 白色固体，收率:55.9%DLC-MS(APCI):m/z = 372.1(M+l)。
[0123] 步骤8:4-?基-1-甲基-7-(苯-ds-氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲醋（化合物31)的合 成。
[0124] 将1-((乙酷氧基甲基）甲基）-4-径基-7-(ds-苯氧基）-异哇嘟基-3-簇酸甲醋 (500mg, 1.34mmol)溶于无水乙酸乙醋（lOmL)中，加入碳酸钢（75mg，0.70mmol)和Pd/C (10%，75mg)，反应液在氨气下80°C下揽拌过夜。冷却至室溫，娃藻±过滤，滤液减压浓缩。 粗品进行柱分离得到400mg白色固体，收率:94.70%DLC-MS(APCI):m/z = 315.1(M+l)。
[0125] 步骤9:N-[(4-^基-1-甲基-7-(ds-苯氧基)--3-异哇嘟基)幾基]甘氨酸（化合物 32)的合成。
[0126] 室溫下，将甲醇钢（1.05邑，19.4111111〇1)加入到4-径基-1-甲基-7-(苯-(15-氧基)-异 哇口林基-3-簇酸甲醋（200mg，0.64mmo 1)和気代甘氨酸-ds (154mg, 1.92mmol)的気代甲醇-d (4.5mL)溶液，反应液封管110 °C反应过夜。反应液冷却至室溫，固体过滤，甲醇(冷，5mL)洗 涂，固体干燥。固体溶于5mL的水中，用乙酸乙醋(5mL)萃取。水相用乙酸将抑至调至酸性，悬 浊液在室溫下揽拌至有大量固体析出，过滤。滤饼分别用水(3x 2mL)，丙酬(冷，2x 2mL)洗 涂，真空干燥得至Ij 150mg 白色固体，收率：65.2 %，LC-MS(APCI): m/z = 358.1 (M+1); 1h 醒R (300MHz,DMS0-d6)(5/ppm)13.33(s,lH),12.88(s,lH),9.08(s,lH),8.29(d J = 9.0Hz, lH)，7.61(d J = 2.0Hz，lH)，7.52(dd J = 9.0,2.2Hz，lH)，4.04(d J = 6.1Hz，2H)，2.70(s, 抓)。
[0127] 实施例5制备N-[(4-%基-1-(d-甲基)-7-苯氧基-3-异哇嘟基)幾基]-2,2-d2-甘 氨酸
[012 引
[0129] 室溫下，将甲醇钢（243mg，4.5mmol)加入到4-径基-1-(d-甲基)-7-苯氧基异哇嘟 基-3-簇酸甲醋（130mg，0.42mmol)和気代d日-甘氨酸（108mg，1.35mmol)的気代甲醇-d (3血） 溶液，反应液封管ll〇°C反应过夜。反应液冷却至室溫，固体过滤，甲醇(冷，ImL)洗涂，固体 干燥。固体溶于3mL的水中，用乙酸乙醋（3mL)萃取。水相用乙酸将抑至调至酸性，悬浊液在 室溫下揽拌至有大量固体析出，过滤。滤饼分别用水(3xlmL)，丙酬(冷，2x0.5mL)洗涂，真空 干燥得到66mg米白色固体，收率:41.2 %，LC-MS(APCI):m/z = 356.2(M+1); 1h NMR(300MHz， DMS0-d6)(S/ppm)13.35(s，lH)，9.07(s，lH)，8.29(m，lH)，7.62(d，J=1.9Hz，lH)，7.51(m， 3H),7.25(t J = 7.4Hz,lH),7.17(d J = 7.7Hz,2H),2.69(d J = 5.2Hz,2H)〇 [0"0] 实施例6制备N-[(4-%基-1-(d3-甲基)-7-苯氧基-3-异哇嘟基)幾基]-2,2-d2-甘 氨酸(化合物36)
[0131]
[0132] 步骤l:N-[(4-^基-1-甲基-7-苯氧基-3-异哇嘟基)幾基]甘氨酸(化合物35)的合 成。
[0133] 室溫下，将甲醇钢（1. 〇5g，19.4mmol)加入到4-径基-1-甲基-7-苯氧基异哇嘟基- 3-簇酸甲醋（600mg，1.94mmo 1)和甘氨酸(437mg，5.80mmo 1)的甲醇（4mL)溶液，反应液封管 1 l〇°C反应过夜。反应液冷却至室溫，固体过滤，甲醇(冷，5mL)洗涂，固体干燥。固体溶于5mL 的水中，用乙酸乙醋（5mL)萃取。水相用乙酸将pH至调至酸性，悬浊液在室溫下揽拌至有大 量固体析出，过滤。滤饼分别用水(3x2血），丙酬(冷，2x 2mL)洗涂，真空干燥得到125mg白色 固体，收率：18.3 %，LC-MS(APCI):m/z = 353.1 (M+1); 1h NMR(500MHz，DMSO-ds) (δ/卵m) 13.31(s，lH)，9.09(s，lH)，8.29(d，J = 9.0Hz，lH)，7.61(d，J = 2.2Hz，lH)，7.53(dd，J = 9.0,2.2Hz，lH)，7.47(t，J = 7.9Hz，2H)，7.25(t J = 7.4Hz，lH)，7.17(d，J = 7.9Hz，2H), 4.03(d，J = 6.1Hz，2H)，2.70(s，3H)。
[0134] 步骤2:化合物n-[(4-^基-1-(cb-甲基)-7-苯氧基-3-异哇嘟基)幾基]-2,2-cb-甘 氨酸(化合物36)的合成。
[0135] 将40%気氧化钢的重水溶液(0.20mL)加入到N-[(4-^基-1-甲基-7-苯氧基-3-异 哇嘟基)幾基]甘氨酸（1 OOmg，0.25mmo 1)的重水(3mL)，氮气保护下封管140°C反应化rS。冷 却至室溫，用3N的盐酸溶液将体系的pH调至4左右，用乙酸乙醋萃取(20mLx 4)，有机相用饱 和食盐水（15mL)洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩，浓缩液进行制备薄层色谱分离得到灰色 固体15mg，收率30. ο %，LC-MS (APCI): m/z = 358.2 (M+1); 1η NMR( 300MHz，DMSO-ds) (δ/ppm) 13.43(s,lH),9.01(s,lH),8.30(d J = 9.0Hz,lH),7.62(d J = 2.2Hz,lH),7.52(m,3H), 7.26(t J = 7.4Hz,lH),7.18(d J = 7.7Hz,2H)〇
[0側实施例7制备N-[(4-%基-1-甲基-7-(3-d-苯氧基)-3-异哇嘟基)幾基]甘氨酸(化 合物46)
[0137]
[013引步骤1:3-d-苯酪(化合物38)的合成。
[0139] 室溫下Pd/C(50%in D2〇，1.00g)加入到间漠苯酪（3.50g，20.00mmol)的気代甲 醇-d(20mU中，置换空气，気气气球下反应过夜。娃藻±过滤，滤液减压浓缩，浓缩液进行 柱分离得到 2.8g 栋色油状物，收率：52.0%，LC-MS(APCI) :m/z = 94. l(M-l) ;iH NMR (300MHz，CDCl3) (S/ppm)7.26(s，2H), 6.85(s，lH)。
[0140] 步骤2:2-甲基-4-(3-d-苯氧基)-苯甲酸甲醋(化合物39)的合成。
[0141] 氮气保护下，将1,4-二氧六环（35mL)加入到4-漠-2-甲基-苯甲酸甲醋（4.50g, 19.80mmol)，苯-3-d-酪（1.80g, 18.90mmol)，Cs2C〇3(19.40g,59.4mmol)，舰化亚铜（754mg， 3.96mmo 1)，N,N-二甲基甘氨酸（815mg, 7.90mmo 1)的混合中，反应液在100°C下揽拌反应过 夜。冷却至室溫，过滤，减压浓缩。浓缩液用乙酸乙醋（1 OOmL)和水(60mL)，有机层用饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离得到2 . Mg栋色油状物，收率： 58.9%。
[0142] 步骤3:2-(漠甲基)-4-(3-d-苯氧基)-苯甲酸甲醋(化合物40)的合成。
[0143] 氮气保护下将过氧化苯甲酯(BP0,170.8mg, 0.70mmo 1)加入到2-甲基-4-(苯-3-d- 氧基)-苯甲酸甲醋(2.40g，10.0 Ommo 1)和N-漠代下二酷亚胺(NBS，1.87g，10.5mmol)的四氯 化碳(43mL)溶液中，反应回流揽拌过夜。冷却至室溫，过滤，滤液分别用饱和碳酸氨钢水溶 液，饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩液进行柱分离，得到2.OOg栋色油状 物，收率:62.1%。
[0144] 步骤4:2-(((N-(2-甲氧基-2-氧乙基）-4-甲基苯基)横酷氨）甲基)-4-(3-d-苯氧 基)-苯甲酸甲醋(化合物41)的合成。
[0145] 室溫下将舰化钢（1.39g ,9.30mmol),碳酸钟（1.28g ,9.30mmol)加入到2-(漠甲 基）-4- (3-d-苯氧基）-苯甲酸甲醋（2 . OOg，6.20mmol)和对甲苯横酷甘氨酸甲醋（1.66g， 6.80mmo 1)的N,N-二甲基甲酯胺（16血），反应在室溫下反应4hrs。加水（50mL)泽灭反应，用 乙酸乙醋（50mL X 3)萃取，有机相分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL X 2)洗涂，无水硫 酸钢干燥。减压浓缩得到3.70g黄色固体，不纯化直接用于下一步反应，收率：100 %，LC-MS (APCI):m/z = 485.1(M+l)。
[0146] 步骤5:4-径基-7-(3-d-苯氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲醋(化合物42)的合成。
[0147] 冰浴下，将甲醇钢(4. lOg. 76. OOmmo 1)的甲醇-d(8血)溶液滴加到2-(((N-(2-甲氧 基-2-氧乙基）-4-甲基苯基）横酷氨）甲基）-4-(3-d-苯氧基）-苯甲酸甲醋（3.70g, 7.60mmo 1)的二甲亚讽（16mL)溶液中，滴加完毕后，反应液在室溫下揽拌1小时。减压除去甲 醇，加水(50mL)稀释浓缩液，用1N的稀盐酸将抑值调至抑=10左右。乙酸乙醋（50血X 3)萃 取，有机层用分别用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涂，无水硫酸钢干燥。减压浓缩，浓缩 液进行柱分离得到1.1 Og白色固体，两步收率:59.9 %。LC-MS(APCI):m/z = 297.1 (M+1)。
[014引步骤6:1-((二甲基氨）甲基)-4-径基-7-(3-d-苯氧基)-哇嘟基-3-簇酸甲醋(化合 物43)的合成。
[0149] 室溫下，将N，N，N'，N'-四甲基甲二胺（460mg，4.50mmo 1)缓慢滴加到4-径基-7- (苯-3-d-氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲醋（1.10g，3.70mmol)的乙酸(2血)溶液中，反应升溫至 55°C揽拌反应6小时。冷却至室溫，直接用于下一步反应。LC-MS(APCI):m/z = 354.2(M+l)。
[0150] 步骤7:1-((乙酷氧基甲基）甲基)-4-?基-7-(苯-3-d-氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲 醋(化合物44)的合成。
[0151] 室溫下，将醋酸酢（1.10g，10.4mmol)缓慢滴加到上述的反应中，此间保持溫度不 超过50°C。滴加完毕后，反应液升溫至100°C揽拌反应过夜。冷却至60°C，缓慢加入1 OmL的水 后，降溫至室溫，固体过滤，用水洗涂滤饼。将滤饼溶于lOmL的二氯甲烧和5mL的水，揽拌5分 钟，分出有机相。将吗啡嘟(322mg，3.70mmol)在冰浴下加入到有机相中，揽拌反应2小时。减 压浓缩反应液，加入丙酬（ImL)和甲醇（ImL)混合溶剂中，冰浴下析出固体，固体过滤，用甲 醇(冷，ImL)洗涂，真空干燥得到920mg白色固体，收率:67.6% eLC-MS(APCI) :m/z = 368.1 (M +1)。
[0152] 步骤8:4-?基-1-甲基-7-(3-d苯-氧基)-异哇嘟基-3-簇酸甲醋(化合物45)的合 成
[0153] 将1-((乙酷氧基甲基）甲基）-4-径基-7-(3-d-苯氧基）-异哇嘟基-3-簇酸甲醋 (920111邑，2.50111111〇1)溶于无水乙酸乙醋（18111〇中，加入碳酸钢（132111邑，1.25111111〇1)和？(1八 (10%，140mg)，反应液在氨气下80°C下揽拌过夜。冷却至室溫，娃藻±过滤，滤液减压浓缩。 粗品进行柱分离得到570mg白色固体，收率:73.50% dLC-MS(APCI) :m/z = : 311.1 (M+1)。
[0154] 步骤9:N-[(4-^基-1-甲基-7-(3-d-苯氧基)-3-异哇嘟基)幾基]甘氨酸(化合物 46)的合成
[01巧]室溫下，将甲醇钢(351g，6.50mmol)加入到4-径基-1-甲基-7-(3-d-苯氧基)-异哇 嘟基-3-簇酸甲醋（200mg，0.65mmol)和甘氨酸（17〇111邑，2.12111111〇1)的気代甲醇-(1(4.5血)溶 液，反应液封管ll〇°C反应过夜。反应液冷却至室溫，固体过滤，甲醇(冷，3mL)洗涂，固体干 燥。固体溶于2mL的水中，用乙酸乙醋（3mL)萃取。水相用乙酸将pH至调至酸性，悬浊液在室 溫下揽拌至有大量固体析出，过滤。滤饼分别用水(3x 2mL)，丙酬(冷，2x ImL)洗涂，真空干 燥得到 137mg 白色固体，收率：59.6 %，LC-MS(APCI): m/z = 355.2(M+1); 1h NMR( 300MHz， DMS0-d6)(δ/卵m)13.31(s，lH)，12.83(s，lH)，9.10(t，J = 5.細z，lH)，8.29(d，J = 9.0Hz， lH)，7.61(s，lH)，7.56-7.44(m，2H)，4.03(d J = 6.1Hz，2H)，2.70(s，3H)。
[015W 实施例8制备N-[(4-%基-1-甲基-7-(2,4,6-d3-苯氧基））--3-异哇嘟基)幾基]- 2,2-cb-甘氨酸（化合物47)
[0157]
[0158] 合成方法与实施例3类似，不同之处在于用気代甘氨酸替代甘氨酸，気代甲醇替代 甲醇，得最终产物化合物47。LC-MS(APCI): m/z = 358.4(M+1); 1h NMR( 300MHz，DMSO-ds) (δ/ ppm)13.：M(s，lH)，9.07(s，lH)，8.29(d，J = 9.0Hz，lH)，7.62(d，J = 2.3Hz，lH)，7.53(dd，J = 9.0,2.4Hz，lH)，7.48(d J = 4.0Hz，2H)，2.70(s，3H)。
[0159] 实施例9制备N-[(4-%基-1-甲基-7-(d5-苯氧基））--3-异哇嘟基)幾基]-2,2-d2- 甘氨酸(化合物48)
[0160]
[0161]合成方法与实施例4类似，不同之处在于用気代甘氨酸替代甘氨酸，気代甲醇替代 甲醇，得最终产物化合物48。LC-MS(APCI): m/z = 360.1 (M+1); 1h NMR( 300MHz，DMSO-ds) (δ/ ppm)13.33(s,lH),12.88(s,lH),9.08(s,lH),8.29(d J = 9.0Hz,lH),7.61(d J = 2.0Hz, lH)，7.52(dd，J = 9.0,2.2Hz，lH)，2.70(s，3H)。
[016。实施例10制备N-[(4-%基-1-甲基-7-(3-d-苯氧基)-3-异哇嘟基)幾基]-2,2-d2- 甘氨酸(化合物49)
[0163]
[0164] 合成方法与实施例7类似，不同之处在于用気代甘氨酸替代甘氨酸，気代甲醇替代 甲醇，得最终产物化合物49。
[01 化]LC-MS(APCI):m/z = 355.2(M+1);1h NMR(300MHz，DMSO-ds) (δ/ppm)13.31(S，1H)， 12.83(s，lH) ,9.10(t，J = 5.細z，lH),8.29(d，J = 9.0Hz，IH),7.61 (s，lH) ,7.56-7.44(m, 2H),2.70(s,3H)〇
[0166] 生物活性测试。
[0167] 代谢稳定性评价。
[0168] 微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech ;大鼠肝微粒体：0.5mg/mL， Xenotech;辅酶(NADPH/NADH): lmM，Sigma Life Science;氯化儀:5mM，lOOmM憐酸盐缓冲剂 (抑为7.4)。
[0169] 储备液的配制：精密称取一定量的化合物实施例1-7粉末，并用DMS0分别溶解至 5mM〇
[0170] 憐酸盐缓冲液（10OmM，pH7.4)的配制：取预先配好的0.5M憐酸二氨钟15OmL和 700mL的0.5M憐酸氨二钟溶液混合，再用0.5M憐酸氨二钟溶液调节混合液抑值至7.4，使用 前用超纯水稀释5倍，加入氯化儀，得到憐酸盐缓冲液（lOOmM)，其中含lOOmM憐酸钟，3.3mM 氯化儀，抑为7.4。
[0171] 配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM 氯化儀），使用前置于湿冰上。
[0172] 配制终止液:含有50ng/mL盐酸普糞洛尔和2(K)ng/mL甲苯横下脈（内标）的乙腊溶 液。取25057.化L憐酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离屯、管中，分别加入812.化L人肝微粒体，混 匀，得到蛋白浓度为〇.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.化L憐酸盐缓冲液(PH7.4)至 50血离屯、管中，分别加入812.扣L SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝 微粒体稀释液。
[0173] 样品的解育：用含70 %乙腊的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM， 作为工作液，备用。分别取39祉L的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔解育板中 (N=2)，分别加入化L0.25mM的的工作液中，混匀。
[0174] 代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入30化L预冷的终止液，并置于冰 上，作为终止板。将96孔解育板和NADPH再生系统置于37 °C水浴箱中，100转/分钟震荡，预解 5min。从解育板每孔取出80化解育液加入终止板，混匀，补充20yLNADPH再生系统溶液，作为 Omin样品。再向解育板每孔加入80化的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合 物的反应浓度为ΙμΜ，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μΙ反应液， 加入终止板中，满旋3min终止反应。将终止板于5000 Xg，4°C条件下离屯、lOmin。取10化L上 清液至预先加入10化L蒸馈水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
[0175] 数据分析:通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内 标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据W下 公式计算tl/2和化int，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
[0176]
[0177] 实验结果如下表2所示，同FG4592相比，本发明化合物在人肝微粒体与大鼠肝微粒 体实验中都表现出优异的代谢稳定性。
[0178] 表1实施例1 -10化合物的肝微粒代谢评价
[0179]
[0180] 大鼠中的药代动力学评价。
[0181 ] 6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或 口服单个剂量的化合物(经静脉3mg/kg，口服lOmg/kg)，比较其药代动力学差异。
[0182] 大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚 讽溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4 小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
[0183] 大鼠吸入乙酸后短暂麻醉，眼眶采集3(Κ)化血样于试管。试管内有30化1%肝素盐 溶液。使用前，试管于60°C烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙酸麻醉 后处死。
[0184] 血样采集后，立即溫和地颠倒试管至5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4°C 50(K)rpm离屯、5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出1(Κ)化血浆到干净的塑料离屯、管 中，表明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80°C。用LC-MS/MS测定血浆中 本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
[0185] 实验结果如下表3所示，相对于对照化合物FG-4592,本发明化合物11、化合物32、 化合物49的口服利用率大幅度提高，说明其在动物体内具有更好的药物动力学，因而具有 更好的药效学和治疗效果。
[0186]表2大鼠药代动力学实验
[0187]
[0188] 应理解，运些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，实施例中未 注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说 明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
[0189] W上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定 本发明的具体实施只局限于运些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在 不脱离本发明构思的前提下，还可W做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的 保护犯i围。
【主权项】
1. 一种取代的杂芳基化合物，其特征在于:如式（I)所示的杂芳基化合物，或其晶型、药 学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，1?1、护、护、於、护、护、护、护、护、1?"、护、护、护各自独立地为氨、気、面素； 附加条件是1?1、护、护、於、护、护、护、护、护、3"、护、护和护中至少一个是気代的或気。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:Ri和R2各自独立地为気或氨。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:R3、R4和R5各自独立地为気或氨。4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:R6、R7、R8各自独立地为気或氨。5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:护、1?1*\1?11、1?12和1?13各自独立地为気或 氨。6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述化合物选自下组化合物或其药学上 可接受的盐：7. -种药物组合物，其特征在于:其含有药学上可接受的载体和如权利要求1~6任意 一项所述的取代的杂芳基化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立体 异构体、前药或同位素变体的药物组合物。8. -种如权利要求1所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合 物的用途，其特征在于：制备预防和治疗慢性疾病性贫血、葡萄糖耐受不良和/或肾病相关 贫血，W及癌症贫血或血细胞相关病症药物中的用途。
【文档编号】A61P1/16GK106083720SQ201610538562
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月11日
【发明人】王义汉, 任兴业
【申请人】深圳市塔吉瑞生物医药有限公司