含2?吡啶酮环侧链的2?氨基吡啶衍生物及制备和应用

含2?吡啶酮环侧链的2?氨基吡啶衍生物及制备和应用
【专利摘要】本发明提供一种含2?吡啶酮环侧链的2?氨基吡啶衍生物或其对映异构体，主要是以2?氨基吡啶为母核，通过与4?溴代?2?吡啶酮环偶联得到目标化合物。实验证明，在细胞水平对与ALK酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞Karpas299(NPM?ALK阳性细胞株)、NCI?H2228(EML4?ALK阳性细胞株)、SKN?BE2(ALK基因扩增细胞株)以及SH?SY5Y(ALK F1174突变细胞株)具有显著的增殖抑制作用，可制备相应抗肿瘤细胞药物。结构通式I为：。
【专利说明】
含2-P比暗酬环侧链的2-氨基P比暗衍生物及制备和应用
技术领域
[0001] 本发明属于制药领域，具体设及一种含2-化晚酬环侧链的2-氨基化晚衍生物，W 及制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] Anaplastic lymphoma kinase(ALK)，即间变性淋己瘤激酶，是一种隶属于膜岛素 受体超家族的受体酪氨酸激酶。1994年由Morris和化iota等从间变性大细胞淋己瘤 (Anaplastic la;rge cell lymphoma,A1XL)中 W -种激活的融合癌基因的形式(NPM-ALK) 发现了 ALK，随后连续的研究在多种癌症中发现了多种ALK的融合形式，其中包括非小细胞 肺癌、炎性肌纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞性淋己瘤等。完整的ALK基因具有典型的受体酪氨 酸激酶的特征，包含一个胞外区，一个疏水的跨膜区域和一个胞内的激酶区。ALK与细胞生 长、增殖、迁移息息相关。最近几年，ALK抑制剂在肿瘤治疗中得到了快速发展，然而早期上 市的药物如Pfizer研发的化izotinA，最初治疗有效的患者在6-12个月会出现耐药现象， 结果显示患者耐药大部分是由于ALK上的位点突变影响了药物分子和ALK酪氨酸激酶的结 合亲和力。因此，国内外众多制药公司加快了新型ALK抑制剂的研发步伐。Novadis公司研 发的〔61'；[1:;[]1化和化11邑曰;[/1?0(3116公司研发的416(31:;[]1化先后于2014年4月和2014年7月被批 准上市，为新型ALK抑制剂的研发起了一个很好的推动作用。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的是提供一种含2-化晚酬环侧链的2-氨基化晚衍生物或其对映异构 体，具有W下结构通式I:
[0004]
[0005] 其中：
[0006] Rl选自氨、Cl~C6烷基、C3~C6醋基、C2~C6链氨基、Cl~C2烷基取代的C2~C6链氨基、 叔下氧幾基取代的C2~C6链氨基；
[0007] R2为氨、甲基；
[000引R3为取代或者未取代的苯基W及取代或未取代的杂芳基，所述的取代为被Cl~C6 烷基、面素、Cl~C6烷基氧基、氯基、Ξ氣甲基中的一种或多种所取代；
[0009] X取自氨、氧、硫或酷胺。
[0010] 本发明所述的含2-化晚酬环侧链的2-氨基化晚衍生物或其对应异构体为如下任 一化合物：
[0011] 6-氨基-[3,4'_二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 1);
[001^ 6-氨基-Γ-甲基-[3,4，-二邮晚]-2，（ΓΗ)-酬（化合物 2);
[OOU] 6-氨基-Γ-苄基-[3,4，-二邮晚]-2，（ΓΗ)-酬（化合物 3);
[0014] 6-氨基-Γ-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物4);
[0015] 6-氨基-5-(节氧基)-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物5);
[0016] 6-氨基-5-(节氧基)-Γ-甲基-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物6);
[0017] 6-氨基-5-(节氧基)-Γ-苄基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物7);
[0018] 6-氨基-5-(节氧基)-1'-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化 合物8);
[0019] 6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物9);
[0020] 6-氨基-5-( (2,6-二氣苄基)氧代)-Γ-甲基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 10);
[0021] 6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-Γ-苄基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 11);
[0022] 6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-Γ-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]- 2'（ΓH)-酬(化合物12);
[0023] 6-氨基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物13);
[0024] 6-氨基-Γ-甲基-5-( 1-苯基乙氧基)-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物14);
[0025] 6-氨基-5-(1-(对甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物15);
[00%] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(对甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合 物 16);
[0027] 6-氨基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物17);
[00%] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬(化合物 18);
[0029] 6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合 物 19);
[0030] 6-氨基-Γ-甲基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)- 酬(化合物20);
[0031] 6-氨基-Γ-苄基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)- 酬(化合物21);
[0032] 6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-1 '-(2-(二甲基氨基）乙氧基)-[3, 4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬(化合物22);
[0033] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-2-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬(化合物 23) ;
[0034] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-3-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬(化合物 24) ;
[0035] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-4-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬(化合物 25) ;
[0036] (R)-6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬 (化合物26);
[0037] (R)-6-氨基-1'-甲基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-H)-酬(化合物27);
[003引 （R)-6-氨基-Γ-苄基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-H)-酬(化合物28);
[0039] (R)-6-氨基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-Γ-(2-(二甲基氨基）乙氧基)- [3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬(化合物29);
[0040] (R)-6-氨基-1'-乙基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-H)-酬(化合物30);
[0041] 乙基-(R)-2-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2'-氧基-[3,4'-二化 晚]-Γ(2'Η)-基）乙酸醋(化合物31);
[0042] (R)-6-氨基-1'-丙基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-H)-酬(化合物32);
[0043] 6-氨基-N-苄基-2 '-氧基-Γ，2 '-二氨-[3，4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物33);
[0044] 6-氨基-N-苄基-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合 物34);
[0045] 6-氨基-Ν，Γ二苄基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺（化合物 35);
[0046] 6-氨基-Ν-(2,6-二氣苄基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺（化 合物36);
[0047] 6-氨基-Ν-(4-甲氧基苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化 合物37);
[004引6-氨基-2 ' -氧基-Ν-苯基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺(化合物38);
[0049] 6-氨基-Ν-(4-氣苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物 39);
[0050] 6-氨基-2'-氧基-Ν-α-苯基乙基二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合 物 40);
[0051] 6-氨基-Γ-甲基-2'-氧基-(1-苯基乙基二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺 (化合物41);
[0化2] 6-氨基-Γ-苄基-2'-氧基-Ν-(1-苯基乙基二氨-[3,4'_二化晚]-5-甲酯 胺(化合物42);
[0化3] 6-氨基-Ν-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）-2 '-氧基-1' , 2 '-二氨-[3,4 '-二R比 晚]-5-甲酯胺(化合物43);
[0054] 6-氨基-Ν-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3， 4 ' -二化晚]-5-甲酯胺(化合物44);
[0055] 6-氨基-1 苄基-Ν-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）-2'-氧基-1 '，2'-二氨-[3, 4 ' -二化晚]-5-甲酯胺(化合物45);
[0056] (R)-6-氨基-5-((l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)- 酬(化合物46);
[0057] (R)-6-氨基-5-((l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-Γ-甲基[3,4'-二化晚]- 2'（ΓH)-酬(化合物47);
[005引（R)-6-氨基-1'-苄基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-[3,4'-二化晚]- 2'（ΓΗ)-酬(化合物48);
[0059] (R)-6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-1 '-(2-(二甲基氨基）乙 基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 49);
[0060] 乙基(R)-2-(6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-2'-氧基-[3,4'- 化晚]-Γ (2'H)-基）乙酸醋(化合物50);
[0061] (R)-6-氨基-5-((l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-Γ-乙基-[3,4'-二化晚]- 2'（ΓH)-酬(化合物51);
[0062] 叔下基-(r)-(2-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2'-氧-[3,4'-二 化晚]-Γ(2'Η)-基）乙基)簇酸醋(化合物52);
[0063] (R)-6-氨基-1 '-(2-氨基乙基)-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二 R比 晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物53)。
[0064] 本发明的另一个目的是提供所述的含2-化晚酬环侧链的2-氨基化晚衍生物或其 对应异构体的制备方法，通过W下步骤实现：
[0065] (1)化合物A制备:在冰浴条件下，原料2-氨基化晚I和醋酸锭在乙腊中揽拌lOmin， 然后分批加入NBS(N-漠代班巧酷亚胺），待NBS加完后在相同条件下再揽拌半小时，便得到 了漠代产物5-漠-2-氨基化晚II。在无水无氧操作条件下，5-漠-2-氨基化晚II与联棚酸频 那醇醋和醋酸钟在钮催化剂催化作用下发生棚酸化作用生成了（6-氨基化晚-3-基）棚酸， 该产物可W不用分离，液质联用仪化C-MS)监测反应结束后，采用"一锅法"，直接向反应体 系投入中间体含取代基的2-化晚酬III和适量钮催化剂W及碳酸飽，110°C揽拌过夜，最终 得到了目标化合物A。反应式：
[0066]
[0067] 其中取代基的定义同结构通式I，试剂和反应条件:a)乙腊，0°(：，0.5}1;6)1，4-二氧 六环，80°C ;c)l ,4-二氧六环，110°C，10h;
[0068] (2)化合物B制备：W苯乙酬IV为起始原料，W甲醇为溶剂，冰浴条件下少量多次分 批加入棚氨化钢，然后逐渐恢复至室溫，反应化后生成1-苯乙醇V。在冰浴条件下，将1-苯乙 醇V溶于干燥的四氨巧喃中，随后加入2-径基-3-硝基化晚VI和Ξ苯基麟，然后进行氮气保 护，偶氮二异下腊化EAD)逐滴缓慢加入到反应体系中，滴加完毕后室溫揽拌过夜，得到2-硝 基-3-(1-乙氧苯基）化晚VII。2-硝基-3-(1-乙氧苯基川比晚VII经铁粉还原得到3-(1-乙氧 苯基)化晚-2-胺νΠΚ3-(1-乙氧苯基)化晚-2-胺VIII经NBS(N-漠代班巧酷亚胺)漠代生成 5-漠-3-(1-乙氧苯基川比晚-2-胺IX。在无水无氧操作条件下，5-漠-3-(1-乙氧苯基川比晚- 2-胺IX与联棚酸频那醇醋和醋酸钟在钮催化剂催化作用下发生棚酸化作用生成了（6-氨 基-5-(1-乙氧苯基川比晚-3-基)棚酸，该产物可W不用分离，待LC-MS监测反应结束后，我们 采用"一锅法"，直接向反应体系投入含取代基的2-化晚酬ΙΠ 和适量钮催化剂W及碳酸飽， 110°C揽拌过夜，最终得到了目标化合物B。反应式：
[0069] '> '、
[0070] 其中取代基的定义同结构通式I，试剂和反应条件:a)甲醇，(TC-室溫，2h;b)四氨 巧喃，〇°C，4h;c)乙醇，回流ah，d)乙腊，0°C，15min;e)l，4-二氧六环，110°C，8h;f)l，4-二 氧六环，110°C，10h。
[0071] (3)化合物C制备：在冰浴条件下，1-苯乙醇V和Ξ乙胺溶于干燥的二氯甲烧中，甲 横酷氯逐滴加入，待甲横酷氯滴加完毕后逐步恢复至室溫，然后揽拌过夜得到1-苯乙基甲 横酸醋xa-苯乙基甲横酸醋X经叠氮化得到（1-叠氮乙基）苯XI。（1-叠氮乙基）苯XI在锋粉 作用下发生还原得到1-苯乙胺XIK1-苯乙胺ΧΠ 与2-氨基-5-漠烟酸在2-(7-氧化苯并Ξ氮 挫）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋（HATU)和N，N-二异丙基乙胺(DI阳A)作用下，在N，N- 二甲基甲酯胺(DMF)中发生缩合反应生成2-氨基-5-漠-Ν-α-苯乙基)烟酷胺XIII。在无水 无氧条件下，2-氨基-5-漠-Ν-α-苯乙基)烟酷胺XIII、醋酸钟与联棚酸频那醇醋在钮催化 剂催化作用下发生棚酸化反应，生成了（6-氨基-5-((1-苯乙基）氨基甲酯）化晚-3-基）棚 酸，该产物可W不用分离，我们采用"一锅法'，待LC-MS监测反应完成后，直接向反应体系投 入中间体2-化晚酬III和适量钮催化剂W及碳酸飽，110°C揽拌过夜，最终得到了目标化合 物C。反应式：
[0072]
[0073] 其中取代基的定义同结构通式I，试剂和反应条件:a)二氯甲烧，0°C-室溫，1化;b) N，N-二甲基甲酯胺，50°C，她;C)体积比为3:1的乙醇/水，室溫，3h，d)N，N-二甲基甲酯胺，0 °C，室溫，她;e) 1，4-二氧六环，80 °C，她;f) 1，4-二氧六环，100 °C，1 Oh。
[0074] (4)化合物D制备:在室溫条件下，2-硝基-3-?基化晚VI与二甲氨基硫代甲酯氯在 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧(DABC0)的作用下生成0-(2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨 基甲酸醋XIV。W二苯酸作溶剂，160°C高溫条件下0-(2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基 甲酸醋XIV变成S-( 2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基甲酸醋XV。S-( 2-硝基化晚-3-基)- 二甲基硫代氨基甲酸醋XV在1-苯乙醇作用下发生取代反应生成2-硝基-3-((1-苯乙基)硫 代)化晚XVI。2-硝基-3-( (1-苯乙基)硫代川比晚XVI经过铁粉还原生成3-( (1-苯乙基)硫代） 化晚-2-胺XVII，3-( (1-苯乙基)硫代)邮晚-2-胺XVII经过漠代生成5-漠-3-( (1-苯乙基)硫 代川比晚-2-胺XVIII。在无水无氧条件下5-漠-3-((1-苯乙基)硫代)化晚-2-胺XVIII、醋酸 钟与联棚酸频那醇醋在钮催化剂催化作用下发生棚酸化反应，生成了（6-氨基-5-((1-苯乙 基)硫代)邮晚-3-基)棚酸，该产物可W不用分离，我们采用"一锅法"，待LC-MS监测反应完 成后，直接向反应体系投入中间体2-化晚酬III和适量钮催化剂W及碳酸飽，110°C揽拌过 夜，最终得到了目标化合物D。反应式：
[0075]
[0076] 试剂和反应条件:a)N，N-二甲基甲酯胺，室溫，24h;b) 160°C，3h;c)氨氧化钟，体积 比为2:1:1的甲醇/四氨巧喃/水，0°C-室溫;d)乙醇，回流;e)漠素，碳酸钟，二氯甲烧，0°C; f) 1，4-二氧六环，80°C，她;g) 1，4-二氧六环，110°C，1 Oh。其中取代基的定义同结构通式I。
[0077] 本发明制备方法中所设及的原料或中间体，可直接购买，或按照实施例部分提及 的文献方法制备。
[0078] 本发明制备方法中所述的式I化合物，可W用有机合成和药物化学领域及技术人 员熟知的多种方法制备，可W使用上面所描述的方法来制备本发明的化合物，将理解的是 当给出典型的或优选的工艺操作条件（即反应溫度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等 等），还可W使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可W随所用的具体反应 物或溶剂而变化，但运些条件可W由本领域技术人员通过常规最佳化过程加 W确定。通常， 可W使用如上所述的反应路线及工艺制备本发明化合物，但并不限于反应条件中的试剂和 溶剂。
[0079] 本发明的再一个目的是提供所述的含2-化晚酬环侧链的2-氨基化晚衍生物及其 对映异构体在制备抗肿瘤细胞药物中的应用。所述肿瘤细胞是指在细胞水平对与ALK酪氨 酸激酶活性相关的肿瘤细胞Ka巧as299(NPM-ALK阳性细胞株）、NCI-H2228化ML4-ALK阳性细 胞株）、SKN-邸2 (ALK基因扩增细胞株）W及細-SY5Y(ALK F1174突变细胞株）。实验证明，在 细胞水平对与ALK酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞Karpas299(NPM-ALK阳性细胞株）、NCI- 肥228化ML4-ALK阳性细胞株）、SKN-BE2(ALK基因扩增细胞株）W及甜-SY5Y(ALK F1174突变 细胞株)具有显著的增殖抑制作用，可制备相应抗肿瘤细胞药物。
[0080] 本发明提供了一类全新的2-氨基化晚衍生物，其药效学实施例实验数据显示，在 细胞水平对与ALK酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞化arpas299、NCI-H2228、SKN-BE2W及 SH-SY5Y)具有显著的增殖抑制作用，特别是对细胞株Karpas299有较好的抑制效果，为设计 新型ALK抑制剂提供了可能。
【具体实施方式】
[0081] 下面结合实施例进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范 围之中，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明 书选择。
[0082] 实施例1:6-氨基-[3，4 ' -二化晚]-2 '（ ΓH)-酬(化合物1):
[0083]
试鄉和校协:糸件：a) CHsCN, 0。。0.5 h; b) Dtoxane,孤。C,献:C) D虹xane,110。。10氏
[0084] 步骤；
[0085] 5-漠-2-氨基R比晚（10.0 mmol)与联棚酸频那醇醋（11. Ommol)和醋酸钟（15. Ommol) 溶于20血无水二氧六环中，然后加入?(1((19时)(：12(0.5111111〇1)，氮气置换，80°(：加热8}1，1(：-18 监测反应待原料消失。待反应自然冷却，不分离，直接再向反应体系中加入碳酸飽 (15. Ommol)、Pd(dppf )Cl2(0.5mmol)和4-漠化晚-2( 1H)-酬（11. Ommol)，然后再加入0.5mL 水，110°C揽拌过夜。待反应结束，反应体系用娃藻±过滤，滤液旋干，再用DCM进行萃取。合 并有机相，然后无水化2S化干燥，过滤，旋蒸，粗产物硅胶柱层析分离(DCM:Me0H = 20:1)，得 到6-氨基-[3,4'-二化晚]-2'（l'H)-酬，黄色固体，产率72%。m.p.l87-189°C;lHNMR (500MHz，DMS0)Sll.45(s，lH)，8.31(d，J=1.8Hz，lH)，7.74(dd，J = 8.7,2.3Hz，lH)，7.36 (d，J = 6.7Hz，lH)，6.49(dd，J=14.9,8.7Hz，3H)，6.36(s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for CioH曲30[M+H] + : 188.0818，化 und: 188.0816.
[00化]实施例2:6-氨基-Γ -甲基-[3，4 ' -二化晚]-2 '（ ΓΗ)-酬
[0087]参照实施例1的方法，只是将原料4-漠化晚-2(1Η)-酬换成4-漠-1-甲基-2( 1Η)- 酬，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=10:l)得到黄色固体， 收率为68 %。
[008引 m.p.233-236°C;iH NMR(500MHz，DMS0)S8.32(d，J = 2.3Hz，lH)，7.74(dd，J = 8.7， 2.細z，lH)，7.66(dJ = 7.1Hz，lH)，6.55(dJ=1.9Hz，lH)，6.52(ddJ = 7.1，2.1Hz，lH), 6.50-6.45(m，lH)，6.36(s，2H)，3.39(s，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for CiiHii化0[M+扣+ : 202.0975,Found:202.0976.m.p.>250°C ；
[0089] 实施例3:6-氨基-Γ -苄基-[3，4 ' -二化晚]-2 '（ ΓH)-酬
[0090] 参照实施例1的方法，只是将原料4-漠化晚酬换成1-苄基-4-漠 酬，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=10:l)得到白色固体， 收率为60 %。
[0091] m.p.207-209°C;iH NMR(500MHz，DMS0)S8.33(s，lH)，7.75(dd，J=10.2,4.5Hz, 2H),7.38-7.20(m,5H),6.65-6.54(m,2H) ,6.48(d J = 8.7Hz , IH), 6.38(s , 2H), 5.08(s , 2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Ci7Hi5N3〇[M+H] + :278.1288,化und:278.1288.
[0092] 实施例4:6-氨基-r-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]酬
[0093] 参照实施例1的方法，只是将原料4-漠化晚酬换成4-漠-1-(2-(二甲基氨 基）乙基川比晚酬，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH= 10:1)得到黄色固体，收率为57%。
[0094] m.p.219-22(TC;iH NMR(500MHz，DMS0)S8.31(d，J = 2.3Hz，lH)，7.75(dd，J = 8.5， 2.細z，lH)，7.66(dJ = 7.1Hz，lH)，6.55(dJ=1.9Hz，lH)，6.53(ddJ = 7.1，2.1Hz，lH), 6.52-6.43(m，lH)，6.35(s，2H) ,3.98( t，J = 6.2Hz，2H), 2.61 (t，J = 6.2Hz，2H)，2.28(s, 細）；HRMS(ESI):m/z calcd for CwHi8N4〇[M+扣+ :259.1553，Found:259.1563.
[OOM] 实施例5:6-氨基-5-(节氧基)-[3,4'-二化晚]酬
[0096] 3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺（10.0 mmol)与联棚酸频那醇醋（10.0 mmol)和醋酸钟 (15. Ommo 1)溶于20mL无水二氧六环中，然后加入Pd(dppf)C12(0.5mmo 1)，氮气置换，80°C加 热化，LC-MS监测反应待原料消失。待反应自然冷却，不分离，直接再向反应体系中加入碳酸 飽（15.0111111〇1)、？(1((199門(：12(0.5111111〇1)和4-漠化晚-2(^)-酬（11.0111111〇1)，然后再加入 0.5mL水，110°C揽拌过夜。待反应结束，反应体系用娃藻±过滤，滤液旋干，再用DCM进行萃 取。合并有机相，然后无水化2S化干燥，过滤，旋蒸，粗产物硅胶柱层析分离(DCM: Me0H = 20: 1)，得到白色固体，产率76%。
[0097] m. P . 231-2：M°C ; 1h NMR(500MHz，DMS0) δ11.40(S，1H)，7.94(d，J= 1.5Hz，1H)， 7.52(d，J = 7.3Hz，2H)，7.45-7.36(m，3H)，7.36-7.26(m，2H)，6.54(d，J=1.4Hz，lH)，6.49 (ddJ = 6.9，1.7Hz，lH)，6.18(s，2H)，5.25(s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl讯化化02[M +H] + :294.1237Jound:294.1228.
[009引实施例6:6-氨基-5-(节氧基)-r-甲基-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0099] 参照实施例5的方法，只是将4-漠化晚-2(1Η)-酬换成4-漠-1-甲基-2(1Η)-酬，反 应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20:l)得到淡白色固体，收率 为 70%。
[0100] m.p.215-216°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.96(d，J=1.6Hz，lH)，7.66(d，J = 7.1Hz，lH)，7.52(d J = 7.3Hz，2H)，7.43(d J=l.細z，lH)，7.38(t J = 7.5Hz，2H)，7.31(t, J = 7.3Hz，lH)，6.63(d，J=1.8Hz，lH)，6.56(dd，J = 7.1，2.0Hz，lH)，6.18(s，2H)，5.25(s， 2H)，3.39(s，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i7N3〇2[M+Hr:308.1394，Found: 308.1394.
[0101] 实施例7:6-氨基-5-(节氧基)-r-苄基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0102] 参照实施例5的方法，只是将4-漠化晚-2( 1H)-酬换成1-苄基-4-漠-2( 1H)-酬，反 应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20:l)得到淡白色固体，收率 为 58%。
[0103] m.p. 174-176°c ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.97(d，J=1.8Hz，lH)，7.76(d，J = 7.2Hz，lH)，7.52(dJ = 7.3Hz，2H)，7.45(dJ=1.7Hz，lH)，7.38(tJ = 7.5Hz，2H)，7.35- 7.16(m，6H)，6.68(d，J=1.9Hz，lH)，6.61(dd，J = 7.2,2.0Hz，lH)，6.22(s，2H)，5.25(s, 2H)，5.09(s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for C24H2iN3〇2[M+Hr:384.1707，Found: 384.1709.
[0104] 实施例8:6-氨基-5-(节氧基)-Γ-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（Γ Η)-酬
[0105] 参照实施例5的方法，只是将4-漠化晚-2(1Η)-酬换成4-漠-1-(2-(二甲基氨基）乙 基)化晚酬，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20:l) 得到黄色固体，收率为52%。
[0106] m.p. 154-157°c ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.98(d，J=1.6Hz，lH)，7.65(d，J = 7.1Hz，lH)，7.51(d J = 7.3Hz，2H)，7.42(d J=l.細z，lH)，7.36(tJ = 7.5Hz，2H)，7.32(t, J = 7.3Hz，lH)，6.65(d，J=1.8Hz，lH)，6.55(dd，J = 7.1，2.0Hz，lH)，6.18(s，2H)，5.25(s， 2H)，3.96(t，J = 6.2Hz，2H)，2.63(tJ = 6.2Hz，2H)，2.27(s，W);HRMS(ESI):m/zcalcd for C21 出4N402[M+H] + :365.1972'Found:365.1968.
[0107] 实施例9:6-氨基-5-( (2，6-二氣苄基)氧代)-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0108] 参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-((2,6-二氣 苄基)氧）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20: 1)得到白色固体，收率为66%。
[0109] m.p.214-216°C;iHMlR(500MHz，DMS0)Sll.41(s，lH)，7.97(d，J=1.9Hz，lH)， 7.64-7.47(m，2H)，7.35(d，J = 6.9Hz，lH)，7.18(t，J = 8.0Hz，2H)，6.60(d，J=l.細z，lH)， 6.54(dd，J=7.0，1.8Hz，lH)，6.04(s，2H)，5.23(s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl 讯 13F2 化 02[M+H] + : 330.1049，Found: 330.1044.
[0110] 实施例10:6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-r-甲基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0111] 参照实施例6的方法，只是将只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-((2, 6-二氣苄基)氧)化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH = 20:1)得到黑色固体，收率为70 %。
[0112] m.p. 174-176°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S8.00(d，J=1.7Hz，lH)，7.68(d，J = 7.1Hz，lH)，7.59-7.48(m，2H)，7.18(t，J = 8.0Hz，2H)，6.69(d，J=1.9Hz，lH)，6.60(dd，J = 7.2,2.0Hz，lH)，6.05(s，2H)，5.24(s，2H)，3.41(s，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl 抽 15F2 化 02[M+H] + : 344.1205，Found: 344.1208.
[011引实施例11:6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-r-苄基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0114] 参照实施例7的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-((2,6-二氣 苄基)氧）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20: 1)得到黄色固体，收率为50%。
[0115] m.p.l69-172°C;iHMffi(500MHz，DMS0)S8.01(d，J=1.8Hz，lH)，7.78(d，J = 7.2Hz，lH)，7.58(d，J=1.9Hz，lH)，7.56-7.46(m，lH)，7.38-7.24(m，5H)，7.22-7.12(m, 2H)，6.73(d，J = 2.0Hz，lH)，6.65(dd，J = 7.2,2.1Hz，lH)，6.07(s，2H)，5.23(s，2H)，5.10 (s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for C24H19F2化02[M+H] + :420.1518,化und:420.1518.
[0116] 实施例12:6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-r-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'- 二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0117]参照实施例8的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-((2,6-二氣 苄基)氧）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20: 1)得到黄色固体，收率为47%。
[011 引 m.p.69-7rC;iH 醒R(500MHz，DMS0)S8.00(s，lH)，7.62(d，J = 7.2Hz，lH)，7.57 (d，J=l.甜z，lH)，7.52(ddd，J=15.1，8.3,6.8Hz，lH)，7.18(t，J = 8.0Hz，2H)，6.67(d，J = 1.8Hz，lH)，6.59(dd，J = 7.2,2.0Hz，lH)，6.05(s，2H)，5.23(s，2H)，3.97(t，J = 6.3Hz，2H)， 2.54(t，J = 5.7Hz，2H)，2.21(s，6H);HRMS(ESI):m/z calcd for C21 出2F2N402[M+H] + : 401.1784,Found:401.1782.
[0119] 实施例13:6-氨基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0120] 参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-(1-苯基乙 氧基川比晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化化CM/MeOH= 20:1)得 到灰色固体，收率为71 %。
[01 別]m.p.231-233。C;lH匪R(500MHz，DMS0)δll.39(s，lH)，7.85(d，J=l.細z，lH)， 7.48(d，J = 7.4Hz，2H)，7.32(dd，J=15.4,7.6Hz，3H)，7.22(dd，J=15.3,4.4Hz，2H)，6.37 (d，J = 4.細z，2H)，6.24(s，2H)，5.73(q，J = 6.2Hz，lH)，1.57(d，J = 6.3Hz，3H);HRMS(ESI): m/z calcd for Cl抽i7N3〇2[M+扣+ :308.1394,Found:308.1394.
[0122] 实施例14:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0123] 参照实施例6的方法，只是将只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-(1- 苯基乙氧基）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH = 20:1)得到黑色固体，收率为65 %。
[0124] m.p.205-207°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.87(d，J= 1.3Hz，1H) ,7.61 (d，J = 7.1Hz，lH)，7.48(d J = 7.4Hz，2H) ,7.32( tJ = 7.5Hz, 2H), 7.23(ddJ = 8.1,4.5Hz，2H), 6.47(d，J=1.5Hz，lH)，6.46-6.37(m，lH)，6.25(s，2H)，5.74(q，J = 6.2Hz，lH)，3.35(s, 3H)，1.57(d，J = 6.3Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl油ι9Ν3〇2[Μ+ΗΓ:322.1550, Found:322.1554.
[01巧]实施例15:6-氨基-5-(1-(对甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬 [01%]参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-α-对甲基 苯基乙氧基）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH = 20:1)得到黄色固体，收率为71%。
[0127] m.p.l78.1-179.2°C;iH NMR(500MHz，DMS0)Sll.40(s，lH)，7.88(s，lH)，7.55(d，J = 8.2Hz，2H)，7.40(d，J = 8.2Hz，2H)，7.33(d，J = 6.細z，lH)，7.26(s，lH)，6.47-6.38(m， 2H),6.28(s,2H),5.84-5.74(m,lH),2.32(s,3H),1.57(d J = 6.3Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i9N3〇2[M+H] +:322.1550,Found:322.1552.
[012引实施例16:6-氨基-1'-甲基-5-(1-(对甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（1' H)-酬
[0129] 参照实施例6的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-(1-对甲基 苯基乙氧基）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H = 20:1)得到黄色固体，收率为76 %。
[0130] m.p.l86-187°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)S7.84(s，lH)，7.24(t J = 7.1Hz，3H)，7.16 (d J = 7.9Hz,2H),6.95(d J=1.3Hz,lH),6.52(d J=1.5Hz,lH),6.24(d J = 7.0Hz,lH), 5.33(q J = 6.4Hz,lH),5.26(s,2H),3.52(s,3H),2.32(s,3H),1.67(d J = 6.4Hz,3H)；HRMS (ESI) :m/z calcd for C20出iN3〇2[M+扣+ :336.1707'Found:336.1702.
[0131] 实施例17:6-氨基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0132] 参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-(1-(4-氯苯 基）乙氧基）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH = 20:1)得到黑色固体，收率为62 %。
[013引 m.p.l89-192°C;iH NMR(500MHz，DMS0)Sll.41(s，lH)，7.89(s，lH)，7.54(d，J = 8.3Hz，2H)，7.41(d，J = 8.3Hz，2H)，7.33(d，J = 6.細z，lH)，7.26(s，lH)，6.47-6.38(m，2H)， 6.28(s，2H),5.84-5.74(m，lH),1.57(d，J=6.3Hz,3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl 抽 16CI 化化[M+H] +: 342.1004，Found: 342.1001.
[0134] 实施例18:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0135] 参照实施例6的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-(1-(4-氯苯 基）乙氧基）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH = 20:1)得到灰色固体，收率为67 %。
[0136] m.p.257-259°C;iHMffi(500MHz，CDCl3)S7.85(d，J=l.lHz，lH)，7.33(dd，J = 20.9,8.5Hz,4H),7.27(d J = 7.1Hz,lH),6.92(d J=1.3Hz,lH),6.55(d J=1.5Hz,lH), 6.26(dd，J = 7.0，1.7Hz，lH) ,5.36(dd，J= 12.6,6.1Hz，3H) ,3.55(s，3H)，1.69(d，J = 6.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐isC1N3〇2[M+扣+ :356.1160，Found:356.1157.
[0137] 实施例19:6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化晚]-2'（Γ H)-酬
[0138] 参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-(1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙氧基川比晚-2-胺反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/ MeOH=20:1)得到黄色固体，收率为71 %。
[0139] m.p.250-252°C;iHMlR(500MHz，DMS0)Sll.43(s，lH)，7.92(d，J=l.Wz，lH)， 7.57(dd J = 9.0,4.9Hz，1H) ,7.46(tJ = 8.7Hz，lH) ,7. ：M(dJ = 6.9Hz，lH) ,6.94(dJ = 1.6Hz，lH)，6.32(dd，J = 6.9，1.7Hz，lH)，6.27(d，J=1.5Hz，lH)，6.21(s，2H)，6.16(t，J = 6.6Hz，lH)，1.81(d，J = 6.6Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C18出4Cl2FN3〇2[M+H] + : 394.0520,Found:394.0516.
[0140] 实施例20:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化 晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0141] 参照实施例6的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-(1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙氧基）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/Me0H=20:1)得到黄色固体，收率为78 %。
[0142] m.p.l30-133°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)S7.92(d J=1.7Hz，lH)，7.35(dd J = 8.9, 4.8Hz，lH)，7.09(dd J = 8.8,8.0Hz，lH)，6.99(d J=l.細z，lH)，6.60(dJ = 2.0Hz，lH), 6.27(dd J = 7.1，2.1Hz，lH)，6.13(q J = 6.7Hz，lH)，5.07(d J = 23.9Hz，2H)，3.56(s，3H), 1.88(dJ = 6.7Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl曲 16CI2F化02[M+H] + :408.0676,化und: 408.0672.
[0143] 实施例21:6-氨基-Γ-苄基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化 晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0144] 参照实施例7的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-(1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙氧基）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/MeOH=20:1)得到黄色固体，收率为62 %。
[0145] m.p.89-9rC;iH NMR(500MHz，CDCl3)S7.93(d J= 1.8Hz，1H) ,7.36( ttj = 8.5， 6.0Hz，6H)，7.27(d，J = 7.2Hz，lH)，7.09(dd，J = 8.8,8.0Hz，lH)，6.99(d，J=l.Wz，lH)， 6.64(d J = 2.0Hz,lH),6.28(dd J = 7.2,2.1Hz,lH),6.13(q J = 6.7Hz,lH),5.17(s,2H), 5.06(s，2H)，1.88(d，J = 6.7Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2出2〇Cl2FN3〇2[M+H] + : 484.0989,Found :484.0992.
[0146] 实施例22:6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-r-(2-(二甲基氨基）乙 氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0147] 参照实施例8的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-(1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙氧基）化晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/MeOH=20:1)得到黑色固体，收率为57 %。
[014引 m.p.224-227°C;iH NMR巧00MHz，DMS0)S7.94(s，lH)，7.66-7.56(m，2H)，7.43(t，J =8.細z，lH)，6.92(s，lH)，6.35(dd，J = 23.1，16.1Hz，2H)，6.21(s，2H)，6.17(dd，J=12.9， 6.3Hz，lH)，3.92(t，J = 5.9Hz，2H)，2.48(d，J = 6.1Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.82(d，J = 6.甜z， 3H);HRMS化SI):m/z calcd for C2抽23Cl2FN402[M+H] + :465.1255,化und:465.1249.
[0149] 实施例23:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-2-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0150] 参照实施例6的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-( 1-川比晚- 2- 基）乙氧基川比晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH= 20:1)得到黑色固体，收率为46 %。
[0151] m.p.204-207°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S8.53(d，J = 4.2Hz，lH)，7.89(d，J = 1.8Hz，lH)，7.78(td J = 7.7，l.細z，lH)，7.62(dJ = 7.0Hz，lH)，7.53(dJ = 7.9Hz，lH), 7.28(dd J = 6.6,4.9Hz,lH),7.20(d J=1.7Hz,lH),6.49-6.35(m,2H),6.27(s,2H),5.68 (q，J = 6.4Hz，lH) ,3.37( s，3H) ,1.61 (d，J = 6.4Hz, 3H) ;HRMS(ESI) :m/z calcd for Cl 抽 i8N4〇2[M+H] + : 323.1503 'Found: 323.1507.
[0152] 实施例24:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-3-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚] 酬
[0153] 参照实施例6的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-( 1-川比晚- 3- 基）乙氧基川比晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H= 20:1)得到黑色固体，收率为41 %。
[0154] m.p.203-205°C;iH 醒R(500MHz，DMS0)S8.72(s，lH)，8.54-8.38(m，lH)，7.92 (ddd，J = 8.6,5.2，1.9Hz，2H) ,7.63 (d，J = 7.1Hz，1H) ,7.42-7.32(m，2H)，6.54(d，J = 2.0Hz，lH)，6.48(dd，J = 7.2,2.1Hz，lH)，6.31(s，2H)，5.86(q，J = 6.3Hz，lH)，3.39(d，J = 10.3Hz，3H)，1.59(d，J = 6.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i8N4〇2[M+H] + : 323.1503,Found:323.1510.
[0155] 实施例25:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-4-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0156] 参照实施例6的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成5-漠-3-( 1-川比晚- 4-基）乙氧基川比晚-2-胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH= 20:1)得到黄色油状物，收率为38 %。
[0157] 1h NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，J = 5.細z，2H)，7.91(d，J=l.細z，lH)，7.28(d，J = 5.9Hz,2H),7.25(d J = 7.2Hz,lH),6.85(d J=1.5Hz,lH),6.52(d J=1.7Hz,lH),6.22 (dd，J = 7.1，1.9Hz，IH)，5.36(q，J = 6.4Hz，IH) ,5.09( s，2H) ,3.53( s，3H) ,1.71 (d，J = 6.甜z，3H);HRMS(ESI):m/zcalcdforCl抽l8N402[M+扣 + :323.1503，Found:323.1500.
[015引实施例26:(R)-6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-Η)-酬参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/MeOH=20:1)得到黄色固体，收率为71 %。
[0159] m.P，265-267°C；^H NMR(500MHz ,DMS0)5ll.44(s , IH),7.92(s , IH),7.57(dd J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.45(t，J = 8.7Hz，lH)，7.35(d，J = 6.9Hz，lH)，6.94(s，lH)，6.35-6.30(m， lH)，6.28(s，lH)，6.22(s，2H)，6.15(q，J = 6.甜z，lH)，1.81(d，J = 6.6Hz，3H);HRMS(ESI): m/z calcd for Cl抽 14CI2F化〇2[M+H] + :394.0520Jound:394.0527.
[0160] 实施例 27:(R)-6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0161] 参照实施例6的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/MeOH=20:1)得到黄色固体，收率为75 %。
[0162] m.p.l09-lirC;iH NMR巧00MHz，DMS0)δ7.94(s，lH)，7.66(d，J = 6.細z，lH)，7.57 (dd，J = 8.8,4.細z，lH)，7.46(t，J = 8.6Hz，lH)，6.95(s，lH)，6.37(d，J = 6.5Hz，2H)，6.21 (s，2H)，6.18-6.01(m，lH)，3.39(s，3H)，1.81(d，J = 6.甜z，3H);HRMS(ESI):m/zcalcdfor Cl 姐 i6Cl2FN3〇2[M+H] +: 408.0676，Found: 408.0672.
[0163] 实施例28: (R)-6-氨基-Γ-苄基-5-( 1-(2，6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3，4二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0164] 参照实施例7的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/MeOH=20:1)得到黄色固体，收率为65 %。
[01 化]m.p.ll2-114°C;iH NMR巧00MHz，DMS0)S7.96(s，lH)，7.77(d，J = 7.1Hz，lH)，7.57 (dd，J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.45(t，J = 8.7Hz，lH)，7.37-7.27(m，5H)，6.97(s，lH)，6.43(d，J = 7.2Hz，lH)，6.40(s，lH)，6.25(s，2H)，6.16(q，J = 6.5Hz，lH)，5.07(s，2H)，1.81(d，J = 6.6Hz，3H).i3c 匪R(125MHz，DMS0)5161.9，152.7，148.8，139.3，139.0，138.7，138.0, 137.1,131.0,129.2,129.0,128.2,128.0,120.4,118.0,117.9,114.6,113.0,103.7,72.6, 56.5,51.1,19.l;HRMS(ESI):m/z calcd for C2出2〇Cl2ra3〇2[M+H] + :484.0989,Found: 484.0987.
[0166] 实施例29:(R)-6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-1'-(2-(二甲基氨 基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬
[0167] 参照实施例8的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/MeOH=20:1)得到黄色固体，收率为53 %。
[016引 m.p.l98-20rC;iH NMR巧00MHz，DMS0)S7.95(s，lH)，7.65-7.54(m，2H)，7.45(t，J =8.細z，lH)，6.95(s，lH)，6.37(dd，J = 23.1，16.1Hz，2H)，6.22(s，2H)，6.15(dd，J=12.9， 6.3Hz，lH)，3.93(t，J = 5.9Hz，2H)，2.49(d，J = 6.1Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.81(d，J = 6.甜z， 3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2抽23Cl2FN402[M+H] + :465.1255,化und:465.1258.
[0169] 实施例 3〇:(R)-6-氨基-1'-乙基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0170] 参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基川比晚-2-胺，将4-漠化晚-2( 1H)-酬换成4-漠-1-乙基-2( 1H)-酬 反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20:l)得到白色固体，收率 为 66 %。
[0171] m.p.l84-186°C;iH 匪R(500MHz，DMS0)S7.91(dJ=1.9Hz，lH)，7.69-7.62(m, lH)，7.55(dd，J = 9.0,4.9Hz，lH)，7.44(t，J = 8.7Hz，lH)，6.92(d，J=1.9Hz，lH)，6.36(dd， J = 7.2,2.1Hz，lH)，6.32(d，J = 2.0Hz，lH)，6.21(s，2H)，6.13(q，J = 6.6Hz，lH)，3.85(q，J = 7.1Hz，2H)，1.18(t，J = 7.1Hz，3H);WMSWSI):m/zcalcdforC2〇&8Cl2F^〇2[M+H] + : 422.0833,Found:422.0831.
[0172] 实施例31:乙基-(R)-2-(6-氨基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2'-氧基- [3,4'-二化晚]-Γ(2'H)-基）乙酸醋
[0173] 参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）R比晚-2-胺，将4-漠 R比晚-2( 1H)-酬换成乙基2-(4-漠-2-氧基[1比 晚-U2H)-基）乙酸醋，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20: 1)得到黄色固体，收率为57%。
[0174] m.p. 142-145°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.95(d，J=1.7Hz，lH)，7.63(d，J = 7.2Hz，lH)，7.55(dd J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.43(t J = 8.7Hz，lH)，6.94(d J=1.5Hz，lH), 6.43(dd J = 7.2，1.9Hz，lH)，6.36(d J=l.細z，lH)，6.26(s，2H)，6.14(qJ = 6.細z，lH)， 4.63(s，2H)，4.12(q J = 7.1Hz，2H)，1.79(d J = 6.細z，3H)，1.19(tJ = 7.1Hz，3H);HRMS (ESI) :m/z calcd for C22出〇C12FN3〇4[M+H] +:480.0888'Found:480.0882.
[01巧]实施例32: (R)-6-氨基-1 丙基-5-( 1-(2，6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3，4二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0176] 参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺，将4-漠化晚-2( 1H)-酬换成4-漠-1-丙基-2( 1H)-酬 反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20:l)得到黄色固体，收率 为 68 %。
[0177] m.p. 157-159°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.92(d，J= 1.8Hz，1H) ,7.62(d，J = 7.1Hz，lH)，7.54(dd J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.42(t J = 8.7Hz，lH)，6.92(d J=l.細z，lH), 6.38-6.30(m，2H)，6.21(s，2H)，6.12(q，J = 6.Wz，lH)，3.81-3.70(m，2H)，1.78(d，J = 6.6Hz，3H)，1.61(dt，J=14.6,7.3Hz，2H)，0.83(t，J = 7.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C21 出0CI2FN3O2[M+H] +: 436.0989，化und: 436.0989.
[017引实施例33:叔下基-(R)-(2-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣）乙氧基)-2'-氧-[3， 4'-二化晚]-Γ(2'Η)-基）乙基)簇酸醋
[0179] 参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)邮晚-2-胺，将4-漠 R比晚-2 (1H)-酬换成叔下基(2-(4-漠-2-氧基 化晚-U2H)-基）乙基）簇酸醋，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/ MeOH=20:1)得到黄色固体，收率为56 %。
[0180] 1h 醒R(500MHz，CDCl3)S7.88(s，lH)，7.32(dd，J = 8.9,4.8Hz，lH)，7.24(d，J = 7.0Hz，lH)，7.12-7.03(m，lH)，6.95(s，lH)，6.53(dd，J = 21.6，1.8Hz，lH)，6.26(d，J = 6.5Hz，lH)，6.10(q，J = 6.7Hz，lH)，5.16(s，2H)，5.11(s，lH)，4.08(t，J = 5.8Hz，2H)，3.47 (q,J = 5.9Hz,2H) ,1.86(d,J = 6.7Hz,3H) ,1,42(s,9H) ；HRMS(ESI) :m/z calcd for C2 出 27Cl2FN4〇4[M+H] +: 537.1466，化 und: 537.1466.
[0181] 实施例34: (R)-6-氨基-r-(2-氨基乙基)-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)- [3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬
[0182] 参照实施例5的方法，只是将3-(节氧基)-5-漠化晚-2-胺换成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)R比晚-2-胺，将4-漠 R比晚-2 (1H)-酬换成1-(2-氨基乙基)-4-漠 R比 晚-2 (1H)-酬，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH= 20:1)得到 黄色液体，收率为47 %。
[0183] 1h 醒R(500MHz，DMS0)S7.93(d，J=1.7Hz，lH)，7.60(d，J = 7.1Hz，lH)，7.55(dd，J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.44(t，J = 8.7Hz，lH)，6.92(d，J=1.4Hz，lH)，6.39(dd，J = 7.2，1.9Hz， lH)，6.：M(t J = 5.7Hz，lH)，6.23(s，2H)，6.13(q J = 6.5Hz，lH)，3.90(t J = 6.1Hz，2H), 2.89(tJ = 6.1Hz，2H)，1.79(dJ = 6.細z，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2地21CI2FN4O2 [M+扣 +:437.0942，Found:437.0940.
[0184] 实施例35:6-氨基-N-苄基-2 ' -氧基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺
[0185] 2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺与联棚酸频那醇醋（ll.Ommol)和醋酸钟（15.0mmol) 溶于20血无水二氧六环中，然后加入?(1((19时)(：12(0.5111111〇1)，氮气置换，80°(：加热8}1，1(：-18 监测反应待原料消失。待反应自然冷却，不分离，直接再向反应体系中加入碳酸飽 (15. Ommol)、Pd(dppf )Cl2(0.5mmol)和4-漠化晚-2( 1H)-酬（11. Ommol)，然后再加入0.5mL 水，110°C揽拌过夜。待反应结束，反应体系用娃藻±过滤，滤液旋干，再用DCM进行萃取。合 并有机相，然后无水化2S化干燥，过滤，旋蒸，粗产物硅胶柱层析分离(DCM:Me0H = 20:1)，得 到6-氨基-N-苄基-2 ' -氧基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺，白色固体，产率75%。
[0186] m.p.253-255°C;iHMlR(500MHz，DMS0)Sll.48(s，lH)，9.02(d，J = 7.Wz，lH)， 8.50(d J = 2.3Hz，lH)，8.32(d J = 2.3Hz，lH)，7.40(dd J=14.2,7.1Hz，5H)，7.33(t J = 7.7Hz，2H)，7.26(t J = 7.3Hz，lH)，6.78(d J=1.6Hz，lH)，6.65(dd J = 6.9，l.細z，lH), 4.51(dJ = 5.8Hz，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i6N4〇2[M+H]+:321.1346，Found: 321.1:348.
[0187] 实施例36:6-氨基-N-苄基-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲 酷胺
[018引参照实施例35的方法，只是将4-漠化晚酬换成4-漠-1-甲基酬，反 应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20:l)得到栋色固体，收率为 67%。
[0189] m.p.240-243°C ;咕匪 R( 500MHz，DMS0)S9.22(t，J = 5.8Hz，1H) ,8.52( d，J = 2.2Hz，lH)，8.36(d J = 2.2Hz，lH)，7.72(d J = 7.2Hz，lH)，7.53(s，2H)，7.33(d J = 4.4Hz, 4H)，7.24(dd J = 8.7,4.4Hz，lH)，6.79(d，J=1.8Hz，lH)，6.65(dd，J = 7.1，2.0Hz，lH)， 4.48(d，J = 5.細z，2H)，3.41(s，3H);HRMS(ESI):m/zcalcdforCl油l8N402[M+HΓ: 335.1503,Found :335.1508.
[0190] 实施例37:6-氨基-N，Γ二苄基-2 ' -氧基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺
[0191] 参照实施例35的方法，只是将4-漠化晚酬换成1-苄基-4-漠酬，反 应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20:l)得到黄色固体，收率为 58%。
[0192] m.p. 199-2〇rC ;1h 匪R(500MHz，DMS0)S9.22(t，J = 5.8Hz，lH)，8.55(d，J = 2.3Hz,lH) ,8.39(d,J = 2.3Hz,lH) ,7.85(d,J = 7.2Hz,lH),7.55(s,2H) ,7.41-7.04(m, 10H)，6.85(d，J = 2.0Hz，lH)，6.72(dd，J = 7.2,2.1Hz，lH)，5.09(d，J = 35.5Hz，2H)，4.50 (d，J = 5.8Hz，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for C25H22N4〇2[M+Hr:411.1816，Found: 411.1809.
[0193] 实施例38:6-氨基-N-(2,6-二氣苄基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5- 甲酯胺
[0194] 参照实施例35的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-氨基-5-漠-N- (2,6-二氣苄基)烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH = 20:1)得到白色固体，收率为52%。
[0195] m.p.290-292°C;iH 匪R(500MHz，DMS0)Sl 1.47(s，lH) ,9.07(t，J = 4.細z，lH), 8.49(d J = 2.1Hz,lH),8.26(d J = 2.0Hz,lH),7.48(s,2H),7.45-7.36(m,2H),7.12(t J = 7.9Hz，2H)，6.69(s，lH)，6.57(d，J = 6.9Hz，lH)，4.53(d J = 4.9Hz，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl抽i4F2N4〇2[M+H] +:357.1158,化und:357.1150.
[0196] 实施例39:6-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5- 甲酯胺参照实施例35的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-胺-5-漠-N-(4-甲 氧基苯基)烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/MeOH = 20:1) 得到白色固体，收率为60 %。
[0197] m.p.272-274°C；^H NMR(500MHz ,DMS0)5ll.48(s , 1H), 10.19(s , 1H) ,8.51 (d J = 2.2Hz，lH)，8.36(d，J = 2.2Hz，lH)，7.56(d，J = 9.0Hz，2H)，7.44-7.26(m，3H)，6.93(d，J = 9.0Hz，2H)，6.73(d，J=1.5Hz，lH)，6.62(dd，J = 6.9，l.細z，lH)，3.74(s，3H);HRMS(ESI): m/zcalcdforCwHi6N4〇2[M+W + :337.1295，Found:337.1298.
[019引实施例40:6-氨基-2 ' -氧基-N-苯基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺 [0199]参照实施例35的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-氨基-5-漠-N-苯 基烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化化CM/MeOH= 20:1)得到黄色 固体，收率为70 %。
[0200] m.p.256-257°C；^H NMR(500MHz ,DMS0)5ll. 50(s , IH), 10.30(s , IH) ,8.53(d J = 2.3Hz，lH)，8.37(d J = 2.3Hz, IH) ,7.73-7.61 (m，2H),7.41 (dJ = 6.9Hz, IH),7.36(ddJ = 9.6,6.2Hz，4H)，7.12(t，J = 7.4Hz，lH)，6.74(d，J=1.6Hz，lH)，6.62(dd，J = 6.9，l.Wz， lH);HRMS(ESI):m/z calcd for Ci7Hi4N4〇2[M+扣+ :307.1190，Found:307.1195.
[0201] 实施例4l:6-氨基-N-(4-氣苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯 胺
[0202] 参照实施例35的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-氨基-5-漠-N- (4-氣苯基)烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(DCM/Me0H=20:l) 得到黄色固体，收率为70%。
[020：3] m.p.259-26rC;iH NMR(500MHz，DMS0)Sll.50(s，lH)，10.35(s，lH)，8.53(d，J = 2.3Hz，lH)，8.37(d，J = 2.3Hz，lH)，7.73-7.65(m，2H)，7.41(d，J = 6.9Hz，lH)，7.37(s，2H)， 7.20(dd，J = 15.1，6.2Hz，2H)，6.73(d，J=1.5Hz，lH)，6.62(dd，J = 6.9，1.7Hz，lH);HRMS (ESI):m/zcalcdforCi7Hi3FN4〇2[M+W + :325.1095，Found:3^.1093.
[0204] 实施例42:6-氨基-2氧基-N-( 1-苯基乙基）-1 '，2二氨-[3，4二化晚]-5-甲 酷胺
[0205] 参照实施例35的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-氨基-5-漠-Ν? α-苯基乙基) 烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/Me0H=20: 1)得到灰色固体，收率为61%。
[0206] m.p.252-253°C;iHMlR(500MHz，DMS0)Sll.50(s，lH)，8.98(d，J = 7.Wz，lH)， 8.50(d J = 2.3Hz，lH)，8.37(d J = 2.3Hz，lH)，7.42(dd J=14.2,7.1Hz，5H)，7.35(t J = 7.7Hz，2H)，7.24(t J = 7.3Hz，lH)，6.77(d J=1.6Hz，lH)，6.62(dd J = 6.9，l.細z，lH), 5.35-4.97(m，lH)，1.51(d，J = 7.1Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i8N4〇2[M+H] + : 335.1503,Found :335.1508.
[0207] 实施例43:6-氨基-1'-甲基-2'-氧基-(1-苯基乙基）-r，2'-二氨-[3,4'-二化 晚]-5-甲酯胺
[020引参照实施例36的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-氨基-5-漠-Ν? α-苯基乙基) 烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/Me0H=20: 1)得到黑色固体，收率为66 %。
[0209] m.p. lOO-lOrC ;咕匪R(500MHz，DMS0)S8.96(t，J = 9.3Hz，lH)，8.53(d，J = 2.3Hz,lH),8.39(d J = 2.3Hz,lH),7.75(d J = 7.1Hz,lH),7.45(s,2H),7.41(d J = 7.4Hz, 2H)，7.35(t J = 7.7Hz，2H)，7.24(t J = 7.2Hz，lH)，6.87(d J=1.9Hz，lH)，6.69(dd J = 7.1，2.0Hz，lH)，5.19(p J = 7.1Hz，lH)，3.45(s，3H)，1.52(d J = 7.1Hz，3H);HRMS(ESI):m/ z calcd for C2地2〇N4〇2[M+H] +::349.1659'Found:349.1659.
[0210] 实施例44:6-氨基-Γ-苄基-2'-氧基-N-(l-苯基乙基)-r，2'-二氨-[3,4'-二化 晚]-5-甲酯胺
[021。 参照实施例37的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-氨基-5-漠-Ν? α-苯基乙基) 烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化 (DCM/Me0H=20: 1)得到白色固体，收率为59%。
[0^2] m.p.267-270°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S8.95(d，J = 7.8Hz，lH)，8.53(d，J = 2.3Hz，lH)，8.39(d J = 2.3Hz，lH)，7.86(d J = 7.2Hz，lH)，7.46(s，2H)，7.40(d J = 7.甜z, 2H)，7.33(tdd，J=11.8,7.6,4.3Hz，7H)，7.24(t J = 7.3Hz，lH)，6.89(d J = 2.0Hz，lH), 6.73(ddJ = 7.2,2.1Hz，lH)，5.14(s，2H)，1.51(dJ = 7.1Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C26出4N4O2[M+H] +: 425.1972，Found: 4化.1972.
[0213]实施例 45:6-氨基-N-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）-2'-氧基-r，2'-二氨-[3， 4'-二化晚]-5-甲酯胺
[0214]参照实施例35的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-氨基-5-漠-N- (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯 化(DCM/MeOH=20:1)得到灰色固体，收率为69 %。
[0^5] m.p.288-29(TC;iHMffi(500MHz，DMS0)Sll.52(s，lH)，9.23(d，J = 5.0Hz，lH)， 8.48(s，lH)，8.40(d，J=13.0Hz，lH)，7.50-7.45(m，lH)，7.42(d，J = 6.細z，lH)，7.：M(dd，J = 17.3,8.6Hz，3H)，6.75(s，lH)，6.59(d，J = 6.5Hz，lH)，5.69-5.54(m，lH)，1.60(d，J = 7.3Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i5Cl2FN4〇2[M+H] + :421.0629,化und:421.0627.
[0216] 实施例46:6-氨基-N-( 1-(2，6-二氯-3-氣苯基）乙基)-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'- 二氨-[3，4二化晚]-5-甲酯胺
[0217]参照实施例36的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-氨基-5-漠 -N- (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯 化(DCM/MeOH=20:1)得到黄色固体，收率为74 %。
[0別引 m.p.290-293°C ;1h 匪R(500MHz，DMS0)S9.23(d，J = 5.3Hz，lH)，8.52(d，J = 2.3Hz，lH)，8.42(d J = 2.3Hz，lH)，7.76(d J = 7.1Hz，lH)，7.48(dd J = 8.9,5.0Hz，lH), 7.36(dd，J=15.0,6.1Hz，3H)，6.87(d，J=1.9Hz，lH)，6.68(dd，J = 7.1，2.0Hz，lH)，5.71- 5.58(m，lH)，3.45(s，3H)，1.63(d，J=7.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2 地 i7Cl2FN402[M+H] +: 435.0785，化 und: 435.0783.
[0219] 实施例47:6-氨基-Γ-苄基-N-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-2'-氧基-r，2'- 二氨-[3，4二化晚]-5-甲酯胺
[0220] 参照实施例37的方法，只是将2-氨基-N-苄基-5-漠烟酷胺换成2-氨基-5-漠 -N- (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)烟酷胺，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯 化(DCM/MeOH=20:1)得到白色固体，收率为62 %。
[02別]m.p.275-277°C;iH NMR(500MHz，DMS0)S9.20(d，J = 5.2Hz，lH)，8.51(dd，J = 9.1， 2.1Hz，lH)，8.42(t，J = 6.7Hz，lH)，7.85(d，J = 7.2Hz，lH)，7.52-7.42(m，lH)，7.31(tt，J = 19.6,7.9Hz，8H)，6.88(t，J=4.7Hz，lH)，6.75-6.64(m，lH)，5.67-5.54(m，lH)，5.12(s， 2H)，1.60(dJ = 7.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2姐2iCl2FN4〇2[M+H] + :511.1098， Found :511.1098.
[0222] 实施例48:(R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-[3,4'-二化 晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0223] (R)-5-漠-3-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基川比晚-2-胺与联棚酸频那醇醋 (11. Ommol)和醋酸钟（15 . Ommol)溶于20mL无水二氧六环中，然后加入Pd(dppf )Cl2 (0.5mmo 1)，氮气置换，80°C加热化，LC-MS监测反应待原料消失。待反应自然冷却，不分离， 直接再向反应体系中加入碳酸飽（15 . Ommol)、Pd(dppf )Cl2(0.5mmol)和4-漠化晚-2( 1H)- 酬（ll.Ommol)，然后再加入0.5mL水，110°C揽拌过夜。待反应结束，反应体系用娃藻±过滤， 滤液旋干，再用DCM进行萃取。合并有机相，然后无水化2S化干燥，过滤，旋蒸，粗产物硅胶柱 层析分罔（PE:EA= 10:1)，得到(R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-[3, 4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬，黄色固体，产率75%。
[0224] m.p.230-233°C；^H NMR(500MHz ,DMS0)5ll.44(s , 1H) ,8.32(s , 1H),7.46(dd J = 17.6,2.0Hz，lH)，7.38-7.32(m，2H)，6.64(d，J = 5.0Hz，2H)，6.39-6.14(m，2H)，5.07(d，J = 7.2Hz，lH)，2.09-1.64(m，3H);HRMSUSI):m/zcalcdforCi8Hi4Cl2FN3〇S[M+Hr: 410.0291,Found:410.0296.
[0225] 实施例49: (R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-r-甲基[3,4'- 二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0226] 参照实施例48的方法，只是将4-漠化晚-2(1Η)-酬换成4-漠-1-甲基-2(1Η)-酬，反 应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(ΡΕ/ΕΑ = 5:1)得到黄色固体，收率为 77%。
[0227] m.p.l94-197°C;iH NMR(500MHz，DMS0)δ8.：M(dd，J = 3.6,2.甜z，lH)，7.67(d，J = 7.1Hz，lH)，7.50(dd，J=15.7,2.4Hz，lH)，7.36(dt，J = 9.6,2.9Hz，lH)，6.65(s，2H)，6.37 (ddd，J = 8.3,7.3，1.6Hz，2H)，5.12-5.01(m，lH)，3.40(d，J = 0.9Hz，3H)，1.81(dd，J = 7.4， 1.9Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i6CbFN3〇S[M+扣+ :424.0448，Found:424.0446. [02%]实施例50: (R)-6-氨基-1 苄基-5-( (1-(2，6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-[3， 4'-二化晚]-2' (1 'Η)-酬
[0229] 参照实施例48的方法，只是将4-漠化晚-2(1Η)-酬换成1-苄基-4-漠-2(1Η)-酬，反 应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(ΡΕ/ΕΑ = 5:1)得到黄色固体，收率为 67%。
[0230] m.p.64-68°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)S8.28(t J = 2.2Hz，lH)，7.64(d J = 2.3Hz, lH)，7.38-7.30(m，6H)，7.02(dd，J = 8.8,8.0Hz，lH)，6.63(dd，J = 9.3，1.9Hz，lH)，6.26 (td，J = 7.1，2.1Hz，lH)，5.48(d，J = 5.0Hz，2H)，5.17(s，2H)，5.06(ddt，J = 8.8,7.4, 4.4Hz，lH)，1.86(dd，J = 7.3,4.細z，3H);HRMS(ESI):m/zcalcdforC25出oCl2FN30S[M+H ]+:500.0761，化und:500.0758.
[0231] 实施例51:(R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-1'-(2-(二甲基 氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬
[0232] 参照实施例48的方法，只是将4-漠化晚酬换成4-漠-1-(2-(二甲基氨基） 乙基川比晚酬，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(PE/EA = 5:1)得 到黑色固体，收率为61%。
[0233] m.p.l92-195°C;iH NMR(500MHz，DMS0)δ8.：M(dd，J = 3.6,2.甜z，lH)，7.61(d，J = 7.1Hz，lH)，7.50(dd，J=13.3,2.4Hz，lH)，7.43-7.23(m，2H)，6.63(s，2H)，6.40-6.28(m， 2H)，5.12-5.01(m，lH)，3.95(t，J=6.2Hz，2H)，2.55-2.51(m，2H)，2.20(s，6H)，1.81(dd，J = 7.4,2.3Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C22H23Cl2FN4〇S[M+H]+:481.1026，Found: 481.1020.
[0234] 实施例52:乙基(R)-2-(6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-2'-氧 基-[3,4'-化晚]-Γ(2'Η)-基）乙酸醋
[0235] 参照实施例48的方法，只是将4-漠化晚-2( IH)-酬换成乙基2-(4-漠-2-氧化晚-1 (2H)-基）乙酸醋，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(PE/EA = 5:1)得到黄 色固体，收率为57 %。
[0236] m.p.66-69°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S8.28(s，lH),7.66-7.63(m，lH,),7.54-7.48 (m，lH)，7.48-7.43(m，lH)，7.24(d J = 6.6Hz，lH)，7.18(dd J = 8.9,5.0Hz，lH)，7.01(t，J = 8.4Hz，lH)，6.58(d，J = 8.1Hz，lH)，6.30(t，J = 7.2Hz，lH)，5.47(s，2H)，5.09-5.01(m， lH)，4.66(s，2H)，4.26(q，J = 7.1Hz，2H)，1.85(dd，J = 7.2,5.7Hz，3H)，1.33-1.31(m，3H); HRMS化SI):m/z calcd for C22出oCl2FN3〇3S[M+H] + :496.0659Jound:496.0662.
[0237] 实施例53: (R)-6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基）-1 乙基-[3 , 4'-二[1比晚]-2'(1^)-酬
[023引参照实施例48的方法，只是将4-漠化晚酬换成4-漠-1-乙基化晚 酬，反应结束后，减压浓缩至干得到粗品，经柱层析纯化(PE/EA = 5:1)得到黄色固体，收率 为 69 %。
[0239] m.p.l45-148°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)S8.26(s，lH)，7.63(d J = 2.3Hz，lH)，7.31 (dd，J = 9.6,4.3Hz，lH)，7.26(s，lH)，7.04-6.98(m，lH)，6.57(dd，J = 9.9，1.9Hz，lH)，6.27 (td J = 7.6,2.0Hz,lH),5.39(s,2H),5.09-5.01(m,lH),4.12(q J = 7.1Hz,lH),4.00(q J = 7.2Hz，2H)，1.85(dd J = 7.3,5.0Hz，2H) ,1.38(tJ = 7.2Hz，3H) ;HRMS(ESI):m/z calcd for C20H18CI2FN3OS[M+H] +: 438.0604，Found: 438.0601.
[0240] 实施例54化合物对Ka巧as299、NCI-H2228、SKN-BE2W及甜-SY5Y细胞增殖抑制活 性测定
[0241] 本例用于测定本发明化合物对于ALK高表达细胞株Karpas299(NPM-ALK阳性细胞 株）、NCI-H2228化ML4-ALK阳性细胞株）、SKN-邸2 (ALK基因扩增细胞株）W及甜-SY5Y( ALK F1174突变细胞株)的增殖抑制活性，化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度IC50来 表示。试验方案如下:ALK高表达细胞株Karpas299(NPM-ALK阳性细胞株）、NCI-肥228化ML4- ALK阳性细胞株）、SKN-BE2 (ALK基因扩增细胞株）W及甜-SY5Y(ALK F1174突变细胞株)均购 于ATCC，W适宜的细胞浓度(20000个细胞/ml培养基)将细胞接种于白色不透明的384孔培 养板上;之后将细胞放置于37°C，5%C02的环境中进行培养，24小时后，向培养的细胞培养 基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个浓度，之后将细胞放回原培养环境中继续 培养48小时，之后按照CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay的方法，测定 受试化合物对Ka巧as299、NCI-H2228、SKN-肥及甜-SY5Y细胞增殖的影响，并计算不同浓 度的化合物对细胞增殖的抑制活性，CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay 检测试剂购自Promega。之后对不同浓度的化合物下Ka巧as299、NCI-H2228、SKN-邸及 SH-SY5Y细胞增殖抑制活性进行四参数拟合，受试化合物的IC50数据见下表1、表2。
[0242] 表 1
[0243]

[0247]
[024引
[0249] 结论：在运一系列本发明的化合物中，部分化合物在体外肿瘤细胞Karpas299 (NPM-ALK阳性细胞株KNCI-H2228化ML4-ALK阳性细胞株）、SKN-BE2(ALK基因扩增细胞株） W及SH-SY5Y(ALK F1174突变细胞株)的细胞增殖抑制实验中与阳性化izotinib相当。
[0250] 本发明化合物结构上具有新颖性，是首次提出的新型化合物骨架，同时体外生物 活性评价结果显示，本发明的化合物对过表达ALK的Ka巧as299(NPM-ALK阳性细胞株）、NCI- 肥228化ML4-ALK阳性细胞株）、SKN-BE2(ALK基因扩增细胞株）W及甜-SY5Y(ALK F1174突变 细胞株)具有明显的增殖抑制活性，部分化合物与阳性Crizotinib相当，为设计新型ALK抑 制剂提供了设计思路。
【主权项】
1. 一种含2-化晚酬环侧链的2-氨基化晚衍生物或其对映异构体，其特征在于，结构通 式巧日下所示：其中： 化选自氨、Cl~C6烷基、C3~C6醋基、C2~C6链氨基、Cl~C2烷基取代的C2~C6链氨基、叔下 氧幾基取代的C2~C6链氨基； 化为氨、甲基； R3为取代或者未取代的苯基W及取代或未取代的杂芳基，所述的取代为被Cl~C6烷基、 面素、Cl~C6烷基氧基、氯基、Ξ氣甲基中的一种或多种所取代； X取自氨、氧、硫或酷胺。2. 根据权利要求1所述的一种含2-化晚酬环的2-氨基化晚衍生物或其对映异构体，其 特征在于:所述的式I化合物为如下任一化合物： 6-氨基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物1); 6-氨基-Γ-甲基-[3，4'-二化晚]-2 '（ΓΗ)-酬(化合物2); 6-氨基-Γ -苄基-[3，4 ' -二化晚]-2 '（ Γ Η)-酬(化合物3); 6-氨基-Γ-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3，4'-二化晚]-2 '（ΓΗ)-酬(化合物4); 6-氨基-5-(节氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物5); 6-氨基-5-(节氧基)-Γ-甲基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物6); 6-氨基-5-(节氧基)-Γ-苄基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物7); 6-氨基-5-(节氧基)-1'-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 8); 6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物9); 6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-Γ-甲基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物10); 6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-Γ-苄基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物11); 6-氨基-5-((2,6-二氣苄基)氧代)-1 '-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二R比晚]-2'（1 ' H)-酬(化合物12); 6-氨基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物13); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物14); 6-氨基-5-(1-(对甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物15); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(对甲基苯基）乙氧基）-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬（化合物 16); 6-氨基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物17); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物18); 6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4 二R比晚]-2 '（ 1 'Η)-酬（化合物 19); 6-氨基-Γ-甲基-5-α-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬 (化合物20); 6-氨基-1 苄基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二R比晚]-2'（1 'H)-酬 (化合物21); 6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-1 '-(2-(二甲基氨基）乙氧基)-[3,4'-二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物22); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-2-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物23); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-3-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物24); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-4-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物25); (R)-6-氨基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二R比晚]-2'（l'H)-酬(化合 物 26); (R)-6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)- 酬(化合物27); (R)-6-氨基-1 苄基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二R比晚]-2'（1 'Η)- 酬(化合物28); (R)-6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-1 '-(2-(二甲基氨基）乙氧基)-[3, 4 ' -二化晚]-2 '（ Γ H)-酬(化合物29); (R)-6-氨基-1 乙基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二R比晚]-2'（1 'H)- 酬(化合物30); 乙基-(R)-2-( 6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2 氧基-[3,4'-二R比晚]- Γ(2'H)-基）乙酸醋(化合物31); (R)-6-氨基-Γ-丙基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3，4二化晚]-2 '（ ΓΗ)- 酬(化合物32); 6-氨基-N-苄基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物33); 6-氨基-Ν-苄基-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺（化合物 34); 6-氨基-Ν，Γ二苄基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物35); 6-氨基-Ν-(2,6-二氣苄基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物 36) ; 6-氨基-Ν-(4-甲氧基苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物 37) ; 6-氨基-2'-氧基-Ν-苯基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物38); 6-氨基-Ν- (4-氣苯基)-2 ' -氧基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺(化合物39); 6-氨基-2'-氧基-Ν-(1-苯基乙基二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺（化合物 40); 6-氨基-Γ-甲基-2'-氧基-(1-苯基乙基二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化 合物41); 6-氨基-Γ-苄基-2'-氧基-N-(l-苯基乙基）-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺 (化合物42); 6-氨基-Ν-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-2 氧基-1 '，2 二氨-[3,4'-二R比晚]-5- 甲酯胺(化合物43); 6-氨基-N-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-l'-甲基-2'-氧基-l'，2'-二氨-[3,4'-二 化晚]-5-甲酯胺(化合物44); 6-氨基-l'-苄基-N-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-2'-氧基-l'，2'-二氨-[3,4'-二 化晚]-5-甲酯胺(化合物45); (R)-6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-[3,4'-二R比晚]-2 '（ 1 'Η)-酬 (化合物46); (R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-1 甲基[3,4'-二R比晚]-2'（1 ' H)-酬(化合物47); (R)-6-氨基-1 苄基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-[3,4二R比晚]-2' 0-H)-酬(化合物48); (1〇-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基)-1'-(2-(二甲基氨基）乙基）- [3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 49); 乙基（R)-2-(6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-2 氧基-[3,4'-R比 晚]-Γ (2'H)-基）乙酸醋(化合物50); (R)-6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-1 乙基-[3,4 二R比晚]-2 ' 0-Η)-酬(化合物51); 叔下基-(R)-(2-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2 氧-[3,4 二R比 晚]-Γ (2'H)-基）乙基)簇酸醋(化合物52); (R)-6-氨基-1 '-(2-氨基乙基)-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二R比晚]- 2'（ΓΗ)-酬(化合物53)。3.根据权利要求1或2所述的含2-化晚酬环的2-氨基化晚衍生物或其对映异构体的制 备方法，其特征在于，通过W下步骤实现： (1)化合物Α:在冰浴条件下，原料2-氨基化晚I和醋酸锭在乙腊中揽拌lOmin，然后分批 加入N-漠代班巧酷亚胺，待N-漠代班巧酷亚胺加完后在相同条件下再揽拌半小时，得到漠 代产物5-漠-2-氨基化晚II，在无水无氧操作条件下，5-漠-2-氨基化晚II与联棚酸频那醇 醋和醋酸钟在钮催化剂催化作用下发生棚酸化作用生成(6-氨基化晚-3-基)棚酸，LC-MS监 测反应结束后，采用"一锅法"，直接向反应体系投入中间体含取代基的2-化晚酬ΙΠ 和适量 钮催化剂W及碳酸飽，110 °C揽拌过夜，最终得到目标化合物A;反应式：其中取代基的定义同权利要求1，试剂和反应条件:a)乙腊，0°(：，0.5}1;6)1，4-二氧六 环，80°(：;(3)1，4-二氧六环，1101：，1化； (2) 化合物B:W苯乙酬IV为起始原料，W甲醇为溶剂，冰浴条件下少量多次分批加入棚 氨化钢，然后逐渐恢复至室溫，反应化后生成1-苯乙醇V。在冰浴条件下，将1-苯乙醇V溶于 干燥的四氨巧喃中，随后加入2-径基-3-硝基化晚VI和Ξ苯基麟，然后进行氮气保护，DEAD 逐滴缓慢加入到反应体系中，滴加完毕后室溫揽拌过夜，得到2-硝基-3-(1-乙氧苯基川比晚 VII ,2-硝基-3-(1-乙氧苯基川比晚VII经铁粉还原得到3-(1-乙氧苯基）化晚-2-胺VIII ,3- (1-乙氧苯基川比晚-2-胺VIII经NBS(N-漠代班巧酷亚胺)漠代生成5-漠-3-(1-乙氧苯基川比 晚-2-胺IX，在无水无氧操作条件下，5-漠-3-(1-乙氧苯基)化晚-2-胺IX与联棚酸频那醇醋 和醋酸钟在钮催化剂催化作用下发生棚酸化作用生成(6-氨基-5-(1-乙氧苯基）化晚-3- 基)棚酸，待LC-MS监测反应结束后，采用"一锅法"，直接向反应体系投入含取代基的2-化晚 酬ΠI和适量钮催化剂W及碳酸飽，11 (TC揽拌过夜，最终得到目标化合物B;反应式：其中取代基的定义同权利要求1，试剂和反应条件:a)甲醇，〇°C-rt，化;b)四氨巧喃，0 °(：，地;(3)乙醇，回流，化，(1)乙腊，01：，15111111;6)1，4-二氧六环，110°(：，她;門1，4-二氧六环， iioraoh; (3) 化合物C:在冰浴条件下，1-苯乙醇V和Ξ乙胺溶于干燥的二氯甲烧中，甲横酷氯逐 滴加入，待甲横酷氯滴加完毕后逐步恢复至室溫，然后揽拌过夜得到1-苯乙基甲横酸醋X， 1-苯乙基甲横酸醋X经叠氮化得到（1-叠氮乙基)苯XI，（1-叠氮乙基)苯XI在锋粉作用下发 生还原得到1-苯乙胺XII，1-苯乙胺XII与2-氨基-5-漠烟酸在HATU和DI阳A作用下，在DMF中 发生缩合反应生成2-氨基-5-漠-N-(l-苯乙基)烟酷胺XIII，在无水无氧条件下，2-氨基-5- 漠-Ν-α-苯乙基)烟酷胺XIII、醋酸钟与联棚酸频那醇醋在钮催化剂催化作用下发生棚酸 化反应，生成(6-氨基-5-((1-苯乙基)氨基甲酯川比晚-3-基)棚酸，，采用"一锅法"，待LC-MS 监测反应完成后，直接向反应体系投入中间体2-化晚酬ΙΠ 和适量钮催化剂W及碳酸飽， 110°C揽拌过夜，最终得到了目标化合物C;反应式：其中取代基的定义同权利要求1，试剂和反应条件:a)二氯甲烧，〇°C-室溫，1化;b)N，N- 二甲基甲酯胺，50°C，8h;c)体积比3:1的乙醇/水，室溫，3h，d)N，N-二甲基甲酯胺，0°C，室 溫，她;e) 1，4-二氧六环，80 °C，她;f) 1，4-二氧六环，100 °C，1 Oh; (4)化合物D:在室溫条件下，2-硝基-3-?基化晚VI与二甲氨基硫代甲酯氯在DABCO的 作用下生成0-(2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基甲酸醋XIV，W二苯酸作溶剂，160°C高 溫条件下〇-( 2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基甲酸醋XIV变成S-( 2-硝基化晚-3-基)-二 甲基硫代氨基甲酸醋XV，S-(2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基甲酸醋XV在1-苯乙醇作用 下发生取代反应生成2-硝基-3-( (1-苯乙基)硫代川比晚XVI ,2-硝基-3-( (1-苯乙基)硫代） 化晚XVI经过铁粉还原生成3-((1-苯乙基)硫代）化晚-2-胺XVII ,3-((1-苯乙基)硫代）化 晚-2-胺XVII经过漠代生成5-漠-3-((1-苯乙基)硫代)化晚-2-胺XVIII，在无水无氧条件下 5-漠-3-((1-苯乙基)硫代)化晚-2-胺XVIII、醋酸钟与联棚酸频那醇醋在钮催化剂催化作 用下发生棚酸化反应，生成了（6-氨基-5-((1-苯乙基）硫代）化晚-3-基）棚酸，采用"一锅 法"，待LC-MS监测反应完成后，直接向反应体系投入中间体2-化晚酬ΙΠ 和适量钮催化剂W 及碳酸飽，11 〇°C揽拌过夜，最终得到目标化合物D;反应式：其中取代基的定义同权利要求1，试剂和反应条件:a)N，N-二甲基甲酯胺，室溫，24h;b) 160°C，3h;c)氨氧化钟，体积比为2:1:1的甲醇/四氨巧喃/水，0°〇室溫;(1)乙醇，回流;6)漠 素，碳酸钟，二氯甲烧，〇°C ;f)l ,4-二氧六环，80°C，她;g)l ,4-二氧六环，110°C，1化。4.根据权利要求1或2所述的含2-化晚酬环的2-氨基化晚衍生物及对映异构体在制备 抗肿瘤细胞药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞是指ALK酪氨酸激酶活性相关的肿瘤 细胞:Karpas299NPM-ALK阳性细胞株、NCI-肥228EML4-ALK阳性细胞株、SKN-邸2ALK基因扩 增细胞株W及甜-SY5Y ALK F1174突变细胞株。
【文档编号】A61P35/00GK106083708SQ201610529002
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月30日
【发明人】郭晓, 陈文腾, 张璨, 刘星雨, 舒可, 邵加安, 俞永平
【申请人】浙江大学