一种多西拉敏杂质g的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种多西拉敏杂质G的制备方法，包括如下步骤：多西拉敏和氯甲酸苯酯反应得到中间产物；中间产物水解得到多西拉敏杂质G。本发明提出的多西拉敏杂质G的制备方法，通过多西拉敏与氯甲酸苯酯反应，将N原子上的甲基脱去得到多西拉敏杂质G，合成路线短，反应选择性高，原料易得，产物纯度高，反应条件温和，经济环保，操作简便。
【专利说明】
-种多西拉敏杂质G的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及医药化工技术领域，尤其设及一种多西拉敏杂质G的制备方法。
【背景技术】
[0002] 班巧酸多西拉敏（doxylamine succinate)，化学名：N，N-二甲基-2-[ 1-苯基-1- (2-化晚）乙氧基]乙胺班巧酸盐，CAS:562-10-7。班巧酸多西拉敏是一类乙醇胺类药物，具 有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静作用，其活性强而胃肠道副作用低等特点，适用于 多种过敏性皮肤病，枯草热，过敏性鼻炎，哮喘性支气管炎等。1978年10月FDA批准CHATTEM 公司的多西拉敏25mg片剂上市，用于帮助减轻入睡困难，1979年成为0TC，1996年9月批准和 2004年8月批准LNK公司的仿制药上市。2013年4月8日FDA批准Diclegis(班巧酸多西拉敏和 盐酸化唉醇)为口服缓释片，用于治疗对保守处理反应不佳的妊娠妇女经受恶屯、和呕吐。其 结构式如下：
[0003]
[0004] 班巧酸多西拉敏合成的关键主要在于杂质的控制，因此班巧酸多西拉敏杂质的合 成研究具有十分重要的意义，可W用于班巧酸多西拉敏生产中的杂质定性和定量分析，从 而可W提高班巧酸多西拉敏的质量标准。现文献指出班巧酸多西拉敏研究需要的杂质包 括：
[0005] 1、多西拉敏杂质A，化学名：N，N-二甲基-2-[l-苯基-1-(4-化晚）乙氧基]乙胺，结 构式如下：
[0006]
[0007] 2、多西拉敏杂质B，化学名：2-化晚基苯基甲基甲醇，结构式如下：
[000引
7
[0009] 3、多西拉敏杂质C，化学名：N，N-二甲基-2-[l-苯基-1-(4-化晚）甲氧基]乙胺，结 构式如下：
[0010]
[0011] 4、多西拉敏杂质D，化学名:2-苯甲酯基化晚，结构式如下：
[0012]
[OOU] 5、多西拉敏杂质G，化学名：N-甲基-2-[l-苯基-1-(2-邮晚）乙氧基化胺，结构式 如下：
[0014]
[0015] 目前国内外对于多西拉敏杂质的合成文献报道文献很少，尤其是对多西拉敏杂质 G的合成目前尚未见文献报道。
[0016] 《化学药物杂质研究的技术指导原则》(【H】GPII3-1，第6~7页)指出：有机杂质的 检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法（杂质 对照品法），外标法定量比较准确。
[0017] 多西拉敏杂质G是多西拉敏质量标准中所须重点关注的杂质，其对于多西拉敏杂 质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便高效制备高纯度的多西拉敏杂质G的方 法，对于多西拉敏杂质的相关研究意义重大。它可W用于多西拉敏生产中的杂质定性和定 量的分析，从而可W提高多西拉敏的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
【发明内容】
[0018] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种多西拉敏杂质G的制备方法，通 过多西拉敏与氯甲酸苯醋反应，将N原子上的甲基脱去得到多西拉敏杂质G，方法简便，反应 条件溫和，原料易得，污染物少，纯度高，经济环保。
[0019] 本发明提出的一种多西拉敏杂质G的制备方法，包括如下步骤：
[0020] S1、多西拉敏(I)和氯甲酸苯醋反应得到中间产物（Π );
[0021] S2、中间产物（Π )水解得到多西拉敏杂质G(虹）；
[0025]优选地，S1中，多西拉敏（I)在碱性条件下与氯甲酸苯醋反应，柱层析后得到中间 产物（Π )。
[00%]优选地，S1中，将多西拉敏（I)加入第一溶剂中混合均匀，接着加入第一强碱，再置 于冰浴中滴加氯甲酸苯醋，滴加完毕后升溫，保溫，洗涂，干燥，柱层析后得到中间产物 (Π)ο
[0027] 优选地，S1中，多西拉敏与氯甲酸苯醋的摩尔比为1:1~1.5,优选为1:1. 1。
[002引优选地，別中，多西拉敏与第一溶剂的质量体积比（g/mU为1:5~10,优选为1:6。 [00巧]优选地，S1中，第一溶剂为甲苯、二甲苯、二甲亚讽、正下醇、N，N-二甲基甲酯胺中 的一种或两种W上组合物，优选为甲苯。
[0030] 优选地，S1中，多西拉敏与第一强碱的摩尔比为1:2~4,优选为1:3。
[0031] 优选地，S1中，第一强碱为氨氧化钢、氨氧化钟、Ξ乙胺中的一种或两种W上组合 物，优选为Ξ乙胺。
[0032] 优选地，別中，滴加完毕后升溫至48~52°C，保溫4.5~5.化。
[0033] 优选地，別中，柱层析过程中，洗脱剂采用石油酸/乙酸乙醋体系。
[0034] 优选地，石油酸:乙酸乙醋的体积比为6~10:1，优选为8:1。
[0035] 优选地，S2中，中间产物（Π )在碱性条件下水解得到多西拉敏杂质G(m)。
[0036] 优选地，S2中，将中间产物（Π )加入第二溶剂中混合均匀，接着加入第二强碱，升 溫至回流，保溫回流，再降溫，抽滤，洗涂，干燥得到多西拉敏杂质G (m)。
[0037] 优选地，S2中，保溫回流时间为2~2.化。
[0038] 优选地，S2中，降溫至4~6 Γ。
[0039] 优选地，S2中，中间产物（Π )与第二强碱的摩尔比为1:5~15，优选为1:10。
[0040] 优选地，S2中，第二强碱为氨氧化钢、氨氧化钟、Ξ乙胺中的一种或两种W上组合 物，优选为氨氧化钟。
[OOW 优选地，S2中，中间产物（Π )与第二溶剂的质量体积比（g/mU为1:5~15，优选为 1:10。
[0042] 优选地，S2中，第二溶剂为甲苯、二甲苯、二甲亚讽、正下醇、N，N-二甲基甲酯胺中 的一种或两种W上组合物，优选为正下醇。
[0043] 本发明通过采用多西拉敏与氯甲酸苯醋反应，将N原子上的甲基脱去得到多西拉 敏杂质G，合成路线短，方法简便，反应选择性高，反应条件溫和，污染物少，纯度高，每步反 应收率高达80% W上，经济环保，可W用于班巧酸多西拉敏生产中的杂质定性和定量分析， 从而可W提高班巧酸多西拉敏的质量标准。
【附图说明】
[0044] 图1为本发明所得多西拉敏杂质G的核磁共振氨谱。
[0045] 图2为本发明所得多西拉敏杂质G的质谱图。
【具体实施方式】
[0046] 下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
[0047] 实施例1
[004引本发明提出的一种多西拉敏杂质G的制备方法，包括如下步骤：
[0049] S1、将多西拉敏加入甲苯中混合均匀，多西拉敏与甲苯的质量体积比（g/mU为1: 5,接着加入氨氧化钢，多西拉敏与氨氧化钢的摩尔比为1:4,再置于冰浴中滴加氯甲酸苯 醋，多西拉敏与氯甲酸苯醋的摩尔比为1:1.5,滴加完毕后升溫至52°C，保溫4.化，水洗1次， 饱和食盐水洗涂1次，有机相干燥，过滤，旋干，接着柱层析后得到中间产物，柱层析过程中， 洗脱剂采用石油酸/乙酸乙醋体系，石油酸:乙酸乙醋的体积比为10:1;
[0050] S2、将中间产物加入甲苯中混合均匀，中间产物与甲苯的质量体积比（g/mL)为1: 5,接着加入Ξ乙胺，中间产物与Ξ乙胺的摩尔比为1:15,升溫至回流，保溫回流化，再降溫 至6 °C，抽滤，滤液旋干，溶于二氯甲烧中，水洗至中性，加盐酸调节PH至2 ± 0.5，分层，水层 滴加氨氧化钢水溶液至PH值为12 W上，加入二氯甲烧萃取3次后，合并有机层，无水硫酸钢 干燥，过滤，滤液旋干，加入甲叔酸揽拌溶解后，抽滤，滤液旋干，得到多西拉敏杂质G。
[0化1]实施例2
[0052] 本发明提出的一种多西拉敏杂质G的制备方法，包括如下步骤：
[0053] S1、将多西拉敏加入二甲亚讽中混合均匀，多西拉敏与二甲亚讽的质量体积比（g/ mU为1:10,接着加入氨氧化钟，多西拉敏与氨氧化钟的摩尔比为1:2,再置于冰浴中滴加氯 甲酸苯醋，多西拉敏与氯甲酸苯醋的摩尔比为1:1.5,滴加完毕后升溫至48°C，保溫5.化，水 洗1次，饱和食盐水洗涂1次，有机相干燥，过滤，旋干，接着柱层析后得到中间产物，柱层析 过程中，洗脱剂采用石油酸/乙酸乙醋体系，石油酸:乙酸乙醋的体积比为6:1;
[0054] S2、将中间产物加入N，N-二甲基甲酯胺中混合均匀，中间产物与N，N-二甲基甲酯 胺的质量体积比（g/mU为1:15,接着加入氨氧化钢，中间产物与氨氧化钢的摩尔比为1:5， 升溫至回流，保溫回流2.化，再降溫至4°C，抽滤，滤液旋干，溶于二氯甲烧中，水洗至中性， 加盐酸调节PH至2 ± 0.5，分层，水层滴加氨氧化钢水溶液至PH值为12 W上，加入二氯甲烧萃 取3次后，合并有机层，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液旋干，加入甲叔酸揽拌溶解后，抽滤，滤 液旋干，得到多西拉敏杂质G。
[0化5] 实施例3
[0056] 本发明提出的一种多西拉敏杂质G的制备方法，包括如下步骤：
[0057] S1、将多西拉敏加入甲苯中混合均匀，多西拉敏与甲苯的质量体积比（g/mU为1: 6,接着加入Ξ乙胺，多西拉敏与Ξ乙胺的摩尔比为1:3,再置于冰浴中滴加氯甲酸苯醋，多 西拉敏与氯甲酸苯醋的摩尔比为1:1.1，滴加完毕后升溫至50°C，保溫化，水洗1次，饱和食 盐水洗涂1次，有机相干燥，过滤，旋干，接着柱层析后得到中间产物，柱层析过程中，洗脱剂 采用石油酸/乙酸乙醋体系，石油酸:乙酸乙醋的体积比为8:1;
[005引S2、将中间产物加入正下醇中混合均匀，中间产物与正下醇的质量体积比（g/mU 为1:10,接着加入氨氧化钟，中间产物与氨氧化钟的摩尔比为1:10,升溫至回流，保溫回流 2.2h，再降溫至5°C，抽滤，滤液旋干，溶于二氯甲烧中，水洗至中性，加盐酸调节PH至2± 0.5,分层，水层滴加氨氧化钢水溶液至PH值为12W上，加入二氯甲烧萃取3次后，合并有机 层，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液旋干，加入甲叔酸揽拌溶解后，抽滤，滤液旋干，得到多西拉 敏杂质G。
[0化9] 实施例4
[0060] 将35. Ig多西拉敏和210ml甲苯加入反应瓶中，加入39.5gS乙胺，冰浴降溫下滴加 22.4g氯甲酸苯醋，滴加完毕，升溫至50°C，保溫反应化，水洗1次，饱和食盐水洗涂1次，有机 相干燥，过滤，旋干，得到47.5g产物，过柱，石油酸：乙酸乙醋= 8:1冲洗，得到39.5g中间产 物，其收率为80.8%。
[0061 ] 将39.5g中间产物溶于395ml正下醇中，加入58g氨氧化钟，升溫至回流，回流化后， 降溫至5°C，抽滤，滤液旋干，溶于二氯甲烧中，水洗至中性，加盐酸调节PH至2,分层，水层加 氨氧化钢水溶液，调节PH至14,加入二氯甲烧萃取3次后，合并有机层，无水硫酸钢干燥，过 滤，滤液旋干，加入甲叔酸揽拌溶解后，抽滤，滤液旋干，得到2?白色固态的多西拉敏杂质 G，其收率达81.8%。
[0062]多西拉敏杂质G的HPLC纯度的测定方法为:取多西拉敏杂质G适量，精密称定，加流 动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含Img的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法（中 国药典2015年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;Ξ乙胺缓冲液(取 4mL憐酸、7mLS乙胺，加水稀释至lOOOmL，用Ξ乙胺调节抑值至3.5)和乙腊按体积比为80: 20混合作为流动相;流速为l.OmL/min;检测波长为262nm;柱溫为25°C。精密量取供试品溶 液lOyL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍，记录色谱图和结果。
[0063] 将实施例4所得多西拉敏杂质G进行分析，其结果如图1和图2所示，图1为本发明所 得多西拉敏杂质G的核磁共振氨谱，图2为本发明所得多西拉敏杂质G的质谱图。由图1和图2 可知多西拉敏杂质G的结构，与N-甲基-2-[l-苯基-1-(2-化晚）乙氧基]乙胺的理论结构基 本一致，证明本发明合成得到多西拉敏杂质G，且纯度很高。
[0064] W上所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明掲露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其 发明构思加 W等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 51、 多西拉敏(I)和氯甲酸苯醋反应得到中间产物（Π ); 52、 中间产物（Π )水解得到多西拉敏杂质G(虹）；2. 根据权利要求1所述多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，S1中，多西拉敏（I)在 碱性条件下与氯甲酸苯醋反应，柱层析后得到中间产物（Π )。3. 根据权利要求1或2所述多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，S1中，将多西拉敏 (I)加入第一溶剂中混合均匀，接着加入第一强碱，再置于冰浴中滴加氯甲酸苯醋，滴加完 毕后升溫，保溫，洗涂，干燥，柱层析后得到中间产物（Π )。4. 根据权利要求1-3任一项所述多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，S1中，多西拉 敏与氯甲酸苯醋的摩尔比为1:1~1.5,优选为1:1.1。5. 根据权利要求1-4任一项所述多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，S1中，多西拉 敏与第一溶剂的质量体积比(g/mU为1:5~10，优选为1:6;优选地，S1中，第一溶剂为甲苯、 二甲苯、二甲亚讽、正下醇、N，N-二甲基甲酯胺中的一种或两种W上组合物，优选为甲苯。6. 根据权利要求1-5任一项所述多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，S1中，多西拉 敏与第一强碱的摩尔比为1:2~4，优选为1:3;优选地，S1中，第一强碱为氨氧化钢、氨氧化 钟、Ξ乙胺中的一种或两种W上组合物，优选为Ξ乙胺。7. 根据权利要求1-6任一项所述多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，S1中，滴加完 毕后升溫至48~52°C，保溫4.5~5.化。8. 根据权利要求1-7任一项所述多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，S1中，柱层析 过程中，洗脱剂采用石油酸/乙酸乙醋体系;优选地，石油酸：乙酸乙醋的体积比为6~10:1， 优选为8:1。9. 根据权利要求1-8任一项所述多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，S2中，中间产 物（Π )在碱性条件下水解得到多西拉敏杂质G;优选地，S2中，将中间产物（Π )加入第二溶 剂中混合均匀，接着加入第二强碱，升溫至回流，保溫回流，再降溫，抽滤，洗涂，干燥得到多 西拉敏杂质G(虹）；优选地，S2中，保溫回流时间为2~2.化;优选地，S2中，降溫至4~6°C。10. 根据权利要求9所述多西拉敏杂质G的制备方法，其特征在于，S2中，中间产物（Π ) 与第二强碱的摩尔比为1:5~15,优选为1:10;优选地，S2中，第二强碱为氨氧化钢、氨氧化 钟、Ξ乙胺中的一种或两种W上组合物，优选为氨氧化钟;优选地，S2中，中间产物（Π )与第 二溶剂的质量体积比（g/mL)为1:5~15，优选为1:10;优选地，S2中，第二溶剂为甲苯、二甲 苯、二甲亚讽、正下醇、N，N-二甲基甲酯胺中的一种或两种W上组合物，优选为正下醇。
【文档编号】C07D213/30GK106083699SQ201610402541
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月1日
【发明人】曹明成
【申请人】合肥创新医药技术有限公司