S?马尼地平盐酸盐多晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种S?马尼地平盐酸盐多晶型及其制备方法。特别地，本发明涉及S?马尼地平盐酸盐的II、III、和IV晶型及其制备方法，以及含有其的药物组合物及其医药用途。本发明提供的S?马尼地平盐酸盐的II、III、和IV晶型具备优异的理化性质，稳定性好，适合制剂工艺过程和长期储存。以这些晶型的化合物为活性成分的药物组合物可用于治疗高血压等疾病。
【专利说明】
s-马尼地平盐酸盐多晶型及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及S-马尼地平盐酸盐的多晶型及其制备方法。特别地，本发明设及S-马 尼地平盐酸盐的Ii、m和IV晶型及其制备方法，W及含有其的药物组合物及其医药用途。
【背景技术】
[0002] S-马尼地平盐酸盐化学名为(4S)-1,4-二氨-2,6-二甲基-4-间硝基苯基-3,5-化 晚二簇酸甲醋2-(4-二苯甲基-1-赃嗦基）乙醋盐酸盐，其结构如下式（I)所示，
[0003]
[0004] 盐酸马尼地平是一种亲脂性的第Ξ代巧通道括抗剂，是日本武田药品工业株式会 社开发，1990年上市的二氨化晚类降压药。本品对血管具有高选择性，使外周血管舒张而降 压，但对屯、脏几乎无抑制作用。此外，对去甲肾上腺素水平无明显影响，提示本品不激活交 感神经系统。本品作用徐缓，维持时间长，为长效降压剂，而且能舒张入球和出球小动脉，对 肾功能有益。
[0005] 大量临床应用表明，轻至中度高血压患者每日口服一次马尼地平具有很好抗高血 压作用和良好耐受性，其踩关节水肿发生率等副反应明显低于氨氯地平，同时对高血压并 发2型糖尿病/肾病也有效。
[0006] 盐酸马尼地平含有一个手性中屯、，其S-和R-异构体可经过拆分制备，拆分方法经 过研究已经申请中国专利（申请号201510870914.8)。文献报道马尼地平对映异构体的药理 学效应是不同的，Kajino等人(化em.I^arm Bui.37(8)2225-2228( 1989))研究了马尼地平 对映体对自发性高血压大鼠的降压作用，发现(S)-对映体的降压效应是(R)-对映体的30 倍，是外消旋体的2倍。
[0007] 目前没有专利及文献报道S-马尼地平的晶型，因 S-马尼地平在体内溶解性低，属 于低溶高渗类药物，其溶出行为对药物在体内的作用有主要影响，因此其晶型的稳定性很 关键。本发明能够提供稳定性高的S-马尼地平盐酸盐新晶型及其制备方法
【发明内容】
[000引本发明一方面提供式(I)所示的s-马尼地平盐酸盐的II型结晶，
[0009]
[0010]其特征在于，使用Cu-Ka福射，得到W2目角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图 谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.86(15.07) ,8.56(15.07)， 9.20(9.61),9.88(8.95),11.75(7.53),13.52(6.55),14.25(6.21),15.61(5.68)，16.33 (5.43),16.96(5.23),17.20(5.16),18.46(4.81),18.80(4.72),19.55(4.54) ,19.85 (4.47),20.08(4.42),21.47(4.14),21.84(4.07),22.42(3.97),22.88(3.89),23.42 (3.80),24.27(3.67),24.75(3.60),25.95(3.43),26.48(3.37),27.23(3.28),27.40 (3.25) ,27.83(3.21)28.44(3.14),28.77(3.10),29.56(3.02),29.90(2.99),30.70(2.91) 处有特征峰。
[0011] 本发明另一方面提供式(I)所示的S-马尼地平盐酸盐的ΙΠ 型结晶，
[0012]
[OOK]其特征在于，使用Cu-Ka福射，得到W2目角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图 谱，所述结晶具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.49(16.10)，5.90(14.96)， 6.76(13.07),9.17(9.64),10.94(8.09),11.47(7.71),13.09(6.76),13.52(6.55),13.93 (6.36),14.44(6.13),15.16(5.84),15.78(5.62),16.98(5.22),18.40(4.82),19.25 (4.61),20.12(4.41),20.74(4.28),21.05(4.22),21.73(4.09),22.01(4.04),22.29 (3.99)，22.75(3.91)，23.04(3.86),23.56(3.78)，23.92(3.72),24.50(3.63),25.20 (3.53)25.95(3.43),26.47(3.37),27.70(3.22),28.12(3.17),29.11(3.07),30.28(2.95) 处有特征峰。
[0014] 本发明另一方面提供式(I)所示的S-马尼地平盐酸盐的IV型结晶，
[0015]
[0016] 其特征在于，使用化-Ka福射，得到W2目角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图 谱，所述结晶具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.49(16.10) ,8.94(9.89)， 10.99(8.05),12.77(6.93),13.56(6.53),14.78巧.99),15.33巧.78),16.32巧.43),17.94 (4.95),19.28(4.60),20.92(4.25),21.77(4.08),22.27(3.99),22.65(3.92 ),22.95 (3.88),23.44(3.79),23.76(3.75),24.82(3.59),25.50(3.49),26.39(3.38),27.86 (3.20) ,28.81 (3.10) ,29.12(2.97) ,30.95(2.89)处有特征峰。
[0017] 本发明进一步提供一种制备如上所述的S-马尼地平盐酸盐的II型结晶的方法，其 包括W下步骤：
[0018] 1)将S-马尼地平游离碱用溶剂溶解，所述溶剂选自碳原子数小于等于6的酬类、醋 类的任意一种，优选丙酬、甲乙酬、环戊酬、2-戊酬、3-戊酬、甲基异丙基酬、甲基异下基酬、 乙酸乙醋，乙酸甲醋、乙酸丙醋、乙酸异丙醋、甲酸乙醋更优选丙酬、甲基异下基酬、乙酸乙 醋；
[0019] 2)将盐酸加入至步骤1)得到的溶液中成盐；
[0020] 3)析晶，过滤，得到S-马尼地平盐酸盐的II型结晶。
[0021] 在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的II型结晶 的制备方法，其中，步骤1)中S-马尼地平游离碱与所用溶剂的比例为1:20~l:100(g/ml)。
[0022] 在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的II型结 晶的制备方法，其中，步骤2)中加入的盐酸为HC1/醇类溶液或直接通入HC1气体，所述醇类 优选C1~C4醇类，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、下醇，盐酸在溶液中的浓度优选50 %~60 % (v/v)〇
[0023] 在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的II型结 晶的制备方法，其中，步骤3)中析晶所用的溶剂选自碳原子数小于等于6的酬类、醋类的任 意一种，优选丙酬、甲乙酬、甲基异丙基酬、甲基异下基酬、乙酸乙醋，更优选丙酬、甲基异下 基酬、乙酸乙醋;所述析晶的溫度为-10~70°C，优选10~40°C，更优选室溫(20~30°C)。
[0024] 在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的II型结 晶的制备方法，其中，步骤3)中所用的析晶溶剂相对于S-马尼地平游离碱的量为lO-lOOml/ g，优选 10-50ml/g，更优选 10-30ml/g。
[0025] 本发明进一步提供一种制备如上所述的S-马尼地平盐酸盐的III型结晶的方法， 其包括W下步骤:将根据本发明的方法制得的S-马尼地平盐酸盐的II型结晶与水混合，揽 拌，过滤，得到S-马尼地平盐酸盐的ΠI型结晶。
[0026] 本发明进一步提供一种制备如上所述的S-马尼地平盐酸盐的IV型结晶的方法，其 包括W下步骤：
[0027] 1)将S-马尼地平游离碱用溶剂溶解，所述溶剂选自面代烧控溶剂，优选二氯甲烧、 二氯甲烧、1,2-二氯乙烧、1,3-二氯丙烷；
[0028] 2)将盐酸加入至步骤1)得到的溶液中成盐；
[0029] 3)析晶，过滤，得到S-马尼地平盐酸盐的II型结晶。
[0030] 在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的IV型结 晶的制备方法，其中，步骤1)中S-马尼地平游离碱与所用溶剂的比例为1:1~l:50(g/ml)， 优选1:5~l:50(g/ml)。
[0031] 在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的IV型结 晶的制备方法，其中，步骤2)中加入的盐酸为HC1/醇类溶液或直接通入HC1气体，所述醇类 优选C1~C4醇类，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、下醇。
[0032] 在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的IV型结 晶的制备方法，其中，步骤3)中析晶所用的溶剂选自面代烧控溶剂，优选二氯甲烧、Ξ氯甲 烧;所述析晶的溫度为-10~60°C，优选-10~30°C，更优选0~30°C。
[0033] 在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的IV型结 晶的制备方法，其中，步骤3)中所用的析晶溶剂的量为相对于S-马尼地平游离碱1-lOOml/ g，优选 3ml/g。
[0034] 本发明还提供一种药物组合物，其含有根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的II型、 III型或IV型结晶W及一种或多种药学上可接受的载体。
[0035] 本文所述的"药学上可接受的"是其有用于制备通常是安全、既无生物学上的毒性 又无其它不需要的毒性的，并且对于兽医使用和人类药物使用是可接受的药物组合物。
[0036] 本文所述的"载体"是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、或赋形剂。药学上可接 受的载体可W是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大 豆油、矿物油、菜巧油等。药学上可接受的载体也可W是生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉 糊、滑石粉、角蛋白、硅胶、尿素等。另外，还可W使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色 剂等。
[0037] 本领域技术人员能够理解，本发明的药物组合物可W根据具体的施用方式被配制 成各种本领域熟知的制剂形式，例如日服剂型(粉剂、片剂、胶囊、软胶囊、液体药物、糖浆、 馳丸、散剂、囊剂、粒剂），或局部施用制剂（乳膏、软膏、洗剂、凝胶、香脂、膏药、糊剂、喷雾 剂、气雾剂等等），或注射制剂(溶液、悬浮剂、乳剂）。在本发明的药物组合物中，尤其可W提 及的是适合于口服、胃肠外(静脉内或皮下）或鼻部给药的那些，例如，片剂或糖衣丸、舌下 片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用的混悬液等。
[0038] 根据本发明的药物组合物可W包含药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂，例如:填 充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂例如:淀粉、 预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、薦糖等;崩解剂例如:淀粉、预胶化淀粉、微 晶纤维素、簇甲基淀粉钢、交联聚乙締化咯、低取代径丙纤维素、交联簇甲基纤维素钢等;润 滑剂例如:硬脂酸儀、十二烷基硫酸钢、滑石粉、二氧化娃等;助悬剂例如:聚乙締化咯烧酬、 微晶纤维素、薦糖、琼脂、径丙基甲基纤维素等;粘合剂例如，淀粉浆、聚乙締化咯烧酬、径丙 基甲基纤维素等。本发明的组合物可W通过利用本领域任何已知方法制成，W使病人用药 后能提供快速、持久或缓慢释放的活性成分。
[0039] 本发明的药物组合物通过各种途径给药至个体动物如哺乳动物(大鼠、小鼠、驯化 动物或人类），所有的给药方式均是预期的，例如，给药可W是口服、局部、直肠给药或经静 脉、肌肉内、经皮、銷膜内、硬膜外或脑室内注射。
[0040] 本发明活性成分的给药剂量可W根据个体的情况和重量、病情的性质和严重程 度、药物形式、给药途径W及给药周期的不同而不同，其也可W由本领域技术人员进行选 择。剂量可W在1-lOOmg/天之间改变，可W每天单次给药或每天分多次给药。
[0041] 本发明进一步提供根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的II型、III型或IV型结晶或 含有其的药物组合物在制备治疗高血压的药物中的用途。
[0042] 本发明还提供根据本发明的S-马尼地平盐酸盐的II型、III型或IV型结晶或含有 其的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗高血压的各种临床情况如 冠屯、病、脑血管病、高血压屯、脏病、高血压脑病、慢性肾功能衰竭和高血压危象等。
[0043] 根据本发明制备的S-马尼地平盐酸盐的型结晶的晶型稳定性良好，能 够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定可重复可控，能够适应于工业化生产。
[0044] W下将结合附图和具体实施例进一步阐明本发明，但应理解其仅是举例说明的作 用，并不W任何方式限制本发明的范围。
【附图说明】
[0045] 图1为本发明S-马尼地平盐酸盐的II型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
[0046] 图2为本发明S-马尼地平盐酸盐的II型结晶的DSC图谱。
[0047] 图3为本发明S-马尼地平盐酸盐的ΙΠ 型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
[004引图4为本发明S-马尼地平盐酸盐的ΙΠ 型结晶的DSC图谱。
[0049] 图5为本发明S-马尼地平盐酸盐的IV型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
[0050] 图6为本发明S-马尼地平盐酸盐的IV型结晶的DSC图谱。
【具体实施方式】
[0051] W下将结合实施例详细地说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术 方案，并非限定本发明的实质和范围。
[0052] 实验所用的测试仪器 [0化3] 1、DSC 谱
[0化4] 仪器型号:TA Q200/2000差示扫描量热仪
[0055] 方法:线性升溫
[0056] 样品盘:侣盘，压盖
[0057] 溫度范围：25Γ--设置终点溫度
[0化引扫描速率rc/分钟）：10
[0059] 保护气体:氮气
[0060] 2、x-射线衍射谱
[0061] 仪器型号:CPE-135X射线粉末衍射分析仪
[0062] X 射线：Cu，ka，Κα? (Λ):1.540598 ;Κα 2(A); 1.544426 ;Κα2/Κα1 强度比例：〇. 50
[0063] X射线光管设定:4化V，40mA
[0064] 发散狭缝：自动 [00例单色器:无
[0066] 扫描模式:连续，
[0067] 扫描范围(°2目）：3°-40°
[006引扫描步长(°2目）：0.013
[0069] 实施例1
[0070] 将1克S-马尼地平游离碱(根据中国专利申请201510870914.8制备)和20ml丙酬混 合。然后，在揽拌下，加入30%的HC1/乙醇溶液5ml，继续揽拌直至溶解完全。将所得澄清溶 液在室溫静置析晶8小时，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐0.77g。经XRD检测，该结晶在约 5.86,8.56,9.20,9.88,11.75,13.52,14.25,15.61,16.33,16.96,17.20,18.46,18.80， 19.55,19.85,20.08,21.47,21.84,22.42,22.88,23.42,24.27,24.75,25.95,26.48, 27.23，27.40，27.83，28.44，28.77，29.56，29.90，30.70处有特征峰。其X射线衍射图谱见图 1，X射线衍射数据见下表1。其DS村普图见图2,在235.4°C有烙融吸热峰。将此晶型定义为II 晶型。
[0071] 表1:粉末X射线衍射数据
[0072]
[0073]
[0074]
[00巧]实施例2
[0076] 将1克S-马尼地平游离碱和20ml乙酸乙醋混合。然后，在揽拌下，加入30%的HC1/ 乙醇溶液5ml，继续揽拌直至溶解完全。将所得澄清溶液在室溫静置析晶8小时，然后过滤得 到S-马尼地平盐酸盐0.81 g。其XRD和DSC图谱经研究比对，确定产物为II晶型。
[0077] 实施例3
[0078] 将1克S-马尼地平游离碱和100ml甲基异下酬混合。然后，在揽拌下，加入30%的 肥1/乙醇溶液5ml，继续揽拌直至溶解完全。将所得澄清溶液在室溫静置析晶8小时，然后过 滤得到S-马尼地平盐酸盐0.67g。其XRD和DSC图谱经研究比对，确定产物为II晶型。
[0079] 实施例4
[0080] 将3克S-马尼地平游离碱和30ml乙酸乙醋混合。然后，在揽拌下，加热至回流溶清， 撤去热源，向其中通入氯化氨气体，调节溶液pH至1~2,然后停止通入气体，体系降溫至室 溫揽拌析晶过夜，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐3.2g。其XRD和DSC图谱经研究比对，确定 产物为II晶型。
[0081 ] 实施例5
[0082] 将3克S-马尼地平游离碱和30ml丙酬混合。然后，在揽拌下，加热至50°C溶清，撤去 热源，揽拌降至室溫后冰浴，向其中通入氯化氨气体，调节溶液pH至1~2,然后停止通入气 体，撤去冰浴，体系升溫至室溫揽拌析晶过夜，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐2.9g。其XRD 和DSC图谱经研究比对，确定产物为II晶型。
[0083] 实施例6
[0084] 将3克S-马尼地平游离碱和300ml乙酸乙醋混合。然后，在揽拌下，加热至回流溶 清，撤去热源，向其中通入氯化氨气体，调节溶液抑至1~2,然后停止通入气体，体系降溫至 室溫揽拌析晶过夜，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐2. Ig。其XRD和DSC图谱经研究比对，确 定产物为II晶型。
[0085] 实施例7
[0086] 将实施例1制得的1克S-马尼地平盐酸盐II晶型和20ml水混合，同时揽拌打浆，8小 时后过滤得到S-马尼地平盐酸盐0.85g。经XRD检测，该结晶在约5.49，5.90，6.76，9.17， 10.94,11.47,13.09,13.52,13.93,14.44,15.16,15.78,16.98,18.40,19.25,20.12， 20.74,21.05,21.73,22.01,22.29,22.75,23.04,23.56,23.92,24.50,25.20,25.95， 26.47，27.70，28.12，29.11，30.28处有特征峰。其X射线衍射图谱见图3，X射线衍射数据见 下表2。其DSC谱图见图4,在(100.8、126.1、208.2ΓC处有吸热峰。将此晶型定义为IΠ 晶型。
[0087]表2:粉末X射线衍射数据 [008引
[0089]
[0090] 实施例8
[0091] 将1克S-马尼地平游离碱和20ml二氯甲烧混合。然后，在揽拌下，加入30%的HCl/ 异丙醇溶液5ml，继续揽拌直至溶解完全。将所得澄清溶液在室溫静置析晶8小时，然后过滤 得到S-马尼地平盐酸盐0.61g。经XRD检测，该结晶在约5.49，8.94，10.99，12.77，13.56， 14.78,15.33,16.32,17.94,19.28,20.92,21.77,22.27,22.65,22.95,23.44,23.76, 24.82，25.50，26.39，27.86，28.81，29.12，30.95 处有特征峰。其X射线衍射图谱见图 5，X射 线衍射数据见下表3。其DS幻普图见图6，在（187.1、227.2 rC处有吸热峰。将此晶型定义为IV 晶型。
[0092] 表3:粉末X射线衍射数据
[0093]
[0094]
[00巧]实施例9
[0096] 将1克S-马尼地平游离碱和20mlS氯甲烧混合。然后，在揽拌下，加入30%的HC1/ 异丙醇溶液5ml，继续揽拌直至溶解完全。将所得澄清溶液在室溫静置析晶8小时，然后过滤 得到S-马尼地平盐酸盐0.53g。其XRD和DSC图谱经研究比对，确定产物为IV晶型。
[0097] 实施例10
[0098] 将3克S-马尼地平游离碱和15ml二氯甲烧混合。然后，在室溫下揽拌溶清，体系冰 浴，向其中通入氯化氨气体，调节溶液抑至1~2,然后停止通入气体，撤去冰浴，体系升溫至 室溫揽拌析晶过夜，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐2.8g。其XRD和DSC图谱经研究比对，确 定产物为IV晶型。
[0099] 实施例11
[0100] 将3克S-马尼地平游离碱和150mlS氯甲烧混合。然后，在室溫下揽拌溶清，体系冰 浴，向其中通入氯化氨气体，调节溶液抑至1~2,然后停止通入气体，撤去冰浴，体系升溫至 室溫揽拌析晶过夜，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐1.7g。其XRD和DSC图谱经研究比对，确 定产物为IV晶型。
[0101] 实施例12
[0102] 将3克S-马尼地平游离碱和60ml二氯甲烧混合。然后，在室溫揽拌下溶清，体系冰 浴，向其中通入氯化氨气体，调节溶液抑至1~2,然后停止通入气体，体系室溫揽拌析晶过 夜，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐2.6g。其XRD和DSC图谱经研究比对，确定产物为IV晶 型。
[0103] 实施例13
[0104] 将3克S-马尼地平游离碱和150ml二氯甲烧混合。然后，在室溫揽拌下溶清，于冷阱 中控制溫度在〇°C左右，向其中通入氯化氨气体，调节溶液pH至1~2,然后停止通入气体，体 系〇°C揽拌析晶过夜，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐2.2g。其X畑和DSC图谱经研究比对， 确定产物为IV晶型。
[0105] 实施例14
[0106] 将3克S-马尼地平游离碱和9ml二氯甲烧混合。然后，在室溫揽拌下溶清，体系冰 浴，向其中通入氯化氨气体，调节溶液抑至1~2,然后停止通入气体，体系室溫揽拌析晶过 夜，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐3. Og。其XRD和DSC图谱经研究比对，确定产物为IV晶 型。
[0107] 实施例15
[0108] 将3克S-马尼地平游离碱和3ml二氯甲烧混合。然后，在室溫揽拌下溶清，于冷阱中 控制溫度在〇°C左右，向其中通入氯化氨气体，调节溶液抑至1~2,然后停止通入气体，体系 0°c揽拌析晶过夜，然后过滤得到s-马尼地平盐酸盐3. Ig。其XRD和DSC图谱经研究比对，确 定产物为IV晶型。
[0109] 实施例16
[0110] 将3克S-马尼地平游离碱和300ml二氯甲烧混合。然后，在室溫揽拌下溶清，于冷阱 中控制溫度在〇°C左右，向其中通入氯化氨气体，调节溶液pH至1~2,然后停止通入气体，体 系〇°C揽拌析晶过夜，然后过滤得到S-马尼地平盐酸盐2.2g。其X畑和DSC图谱经研究比对， 确定产物为IV晶型。
[0111] 实施例17S-马尼地平盐酸盐II晶型稳定性实验
[0112] 将根据实施例1制备的S-马尼地平盐酸盐晶型II样品按照中国药典要求进行稳定 性实验，包括高溫60°C，高湿RH92.5%，光照稳定性实验，其结果如下表4所示：
[0113] 表4 S-马尼地平盐酸盐II晶型稳定性实验结果
[0114]
[0115] 从上表4可知，本发明制备的S-马尼地平盐酸盐II晶型表现出良好的稳定性。
[0116] 实施例18S-马尼地平盐酸盐ΙΠ 晶型稳定性实验
[0117] 将根据实施例7制备的S-马尼地平盐酸盐晶型III样品按照中国药典要求进行稳 定性实验，包括高溫60°C，高湿RH92.5%，光照稳定性实验，其结果如下表5所示：
[0118] 表5 S-马尼地平盐酸盐ΙΠ 晶型稳定性实验结果
[0119]
[0120] 从上表5可知，本发明制备的S-马尼地平盐酸盐ΙΠ 晶型表现出良好的稳定性。
[0121] 实施例19S-马尼地平盐酸盐IV晶型稳定性实验
[0122] 将根据实施例8制备的S-马尼地平盐酸盐晶型IV样品按照中国药典要求进行稳定 性实验，包括高溫60°C，高湿RH92.5%，光照稳定性实验，其结果如下表6所示：
[0123]表6 S-马尼地平盐酸盐IV晶型稳定性实验结果 「01241
[0125] 从上表6可知，本发明制备的S-马尼地平盐酸盐IV晶型表现出良好的稳定性。
【主权项】
1. 式(I)所示的s-马尼地平盐酸盐的II型结晶，其特征在于，使用Cu-Ka福射，得到Κ2Θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱， 所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.86 (15.07 )，8.56 (15.07)， 9.20(9.61),9.88(8.95),11.75(7.53),13.52(6.55),14.25(6.21),15.61(5.68)，16.33 (5.43),16.96(5.23),17.20(5.16),18.46(4.81),18.80(4.72),19.55(4.54) ,19.85 (4.47),20.08(4.42),21.47(4.14),21.84(4.07),22.42(3.97),22.88(3.89),23.42 (3.80),24.27(3.67),24.75(3.60),25.95(3.43),26.48(3.37),27.23(3.28),27.40 (3.25) ,27.83(3.21)28.44(3.14),28.77(3.10),29.56(3.02),29.90(2.99),30.70(2.91) 处有特征峰。2. 式(I)所示的S-马尼地平盐酸盐的ΙΠ 型结晶，其特征在于，使用Cu-Ka福射，得到Κ2Θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱， 所述结晶具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.49 (16.10 )，5.90 (14.96)， 6.76(13.07),9.17(9.64),10.94(8.09),11.47(7.71),13.09(6.76),13.52(6.55),13.93 (6.36),14.44(6.13),15.16(5.84),15.78(5.62),16.98(5.22),18.40(4.82),19.25 (4.61),20.12(4.41),20.74(4.28),21.05(4.22),21.73(4.09),22.01(4.04),22.29 (3.99)，22.75(3.91)，23.04(3.86),23.56(3.78)，23.92(3.72),24.50(3.63),25.20 (3.53)25.95(3.43),26.47(3.37),27.70(3.22),28.12(3.17),29.11(3.07),30.28(2.95) 处有特征峰。3. 式(I)所示的S-马尼地平盐酸盐的IV型结晶，其特征在于，使用Cu-Ka福射，得到Κ2Θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱， 所述结晶具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.49(16.10) ,8.94(9.89)， 10.99(8.05),12.77(6.93),13.56(6.53),14.78巧.99),15.33巧.78),16.32巧.43),17.94 (4.95),19.28(4.60),20.92(4.25),21.77(4.08),22.27(3.99),22.65(3.92 ),22.95 (3.88),23.44(3.79),23.76(3.75),24.82(3.59),25.50(3.49),26.39(3.38),27.86 (3.20) ,28.81 (3.10) ,29.12(2.97) ,30.95(2.89)处有特征峰。4. 一种制备根据权利要求1所述的S-马尼地平盐酸盐的II型结晶的方法，其包括W下 步骤： 1) 将S-马尼地平游离碱用溶剂溶解，所述溶剂选自碳原子数小于等于6的酬类或醋类 溶剂的任意一种，优选丙酬、甲乙酬、环戊酬、2-戊酬、3-戊酬、甲基异丙基酬、甲基异下基 酬、乙酸乙醋，乙酸甲醋、乙酸丙醋、乙酸异丙醋、甲酸乙醋，更优选丙酬、甲基异下基酬、乙 酸乙醋； 2) 将盐酸加入至步骤1)得到的溶液中成盐； 3) 析晶，过滤，得到S-马尼地平盐酸盐的II型结晶。5. 根据权利要求4所述的方法，其中步骤1)中S-马尼地平游离碱与所用溶剂的比例为 1:20~1:lOOg/ml。6. 根据权利要求4或5所述的方法，其中步骤2)中加入的盐酸为HC1/醇类溶液或直接通 入肥1气体，所述醇类优选C1~C4醇类，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、下醇。7. 根据权利要求4~6中任一项所述的方法，其中步骤3)中析晶所用的溶剂选自碳原子 数小于等于6的酬类或醋类溶剂的任意一种，优选丙酬、甲乙酬、甲基异丙基酬、甲基异下基 酬、乙酸乙醋，更优选丙酬、甲基异下基酬、乙酸乙醋;所述析晶的溫度为-10~70°C，优选10 ~40°C，更优选20~30°C。8. 根据权利要求7所述的方法，其中所用的析晶溶剂相对于S-马尼地平游离碱的量为 10-100ml/g，优选 10-50ml/g，更优选 10-30ml/g。9. 一种制备根据权利要求2所述的S-马尼地平盐酸盐的III型结晶的方法，其包括W下 步骤： 将根据权利要求4所述的方法制得的S-马尼地平盐酸盐的II型结晶与水混合，揽拌，过 滤，得到S-马尼地平盐酸盐的ΙΠ 型结晶。10. -种制备根据权利要求3所述的S-马尼地平盐酸盐的IV型结晶的方法，其包括W下 步骤： 1) 将S-马尼地平游离碱用溶剂溶解，所述溶剂选自面代烧控溶剂，优选二氯甲烧、Ξ氯 甲烧、1,2-二氯乙烧、1,3-二氯丙烷； 2) 将盐酸加入至步骤1)得到的溶液中成盐； 3) 析晶，过滤，得到S-马尼地平盐酸盐的II型结晶。11. 根据权利要求10所述的方法，其中步骤1)中S-马尼地平游离碱与所用溶剂的比例 为1:1 ~1:50g/ml，优选1:5~1:50g/ml。12. 根据权利要求10或11所述的方法，其中步骤2)中加入的盐酸为HC1/醇类溶液或直 接通入肥1气体，所述醇类优选C1~C4醇类，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、下醇。13. 根据权利要求10~12中任一项所述的方法，其中步骤3)中析晶所用的溶剂选自面 代烧控溶剂，优选二氯甲烧、Ξ氯甲烧;所述析晶的溫度为-10~60°C，优选-10~30°C，更优 选0~30°C。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所用的析晶溶剂相对于S-马尼地平游离碱的量 为 1-lOOml/g，优选 3ml/g。15. -种药物组合物，其含有根据权利要求1所述的S-马尼地平盐酸盐的II型结晶或根 据权利要求2所述的S-马尼地平盐酸盐的III型结晶或根据权利要求3所述的S-马尼地平盐 酸盐的IV型结晶，W及一种或多种药学上可接受的载体。16. 根据权利要求1所述的S-马尼地平盐酸盐的II型结晶或根据权利要求2所述的S-马 尼地平盐酸盐的III型结晶或根据权利要求3所述的S-马尼地平盐酸盐的IV型结晶或根据 权利要求15所述的药物组合物在制备治疗高血压的药物中的用途。17. 根据权利要求1所述的S-马尼地平盐酸盐的II型结晶或根据权利要求2所述的S-马 尼地平盐酸盐的III型结晶或根据权利要求3所述的S-马尼地平盐酸盐的IV型结晶或根据 权利要求15所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗冠屯、病、脑 血管病、高血压屯、脏病、高血压脑病、慢性肾功能衰竭和高血压危象。
【文档编号】A61P9/12GK106083698SQ201610443992
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】刘玉海, 王建耀, 刘伟, 陈东, 袁峰泉, 刘文东
【申请人】扬子江药业集团北京海燕药业有限公司