专利名称：制备盐酸缬更昔洛韦无定形多晶型物的方法
技术领域：
本发明涉及盐酸缬更昔洛韦的晶型的制备方法。
背景技术：
盐酸缬更昔洛韦化学名为2-[(2_氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲 氧基]-3-羟基-1-丙基L-缬氨酸酯盐酸盐，其结构式如下
权利要求
制备盐酸缬更昔洛韦无定形多晶型物的方法，其特征在于，包括下述步骤(1)将原料盐酸缬更昔洛韦溶于大极性有机溶剂中；(2)将步骤(1)中得到的溶液加入小极性有机溶剂中，混合，或者将小极性有机溶剂加入至步骤(1)的溶液中，混合，然后晶析，再减压浓缩，然后冷却晶析，收集目标产物；所述大极性有机溶剂的极性为0.35～0.80，所述小极性有机溶剂极性为0～0.35，且大极性有机溶剂的极性为小极性有机溶剂极性的1.5～20倍。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的原料盐酸缬更昔洛韦选自晶体的 盐酸缬更昔洛韦、无定形的盐酸缬更昔洛韦及其它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的大极性有机溶剂选自醇类、乙腈、 N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜溶剂中的一种以 上；所说的醇类选自Cl C3的一元醇或二元醇；大极性有机溶剂中，原料盐酸缬更昔洛韦的含量为lg/2 200ml，即2 200毫升大极 性有机溶剂中，含有1克原料盐酸缬更昔洛韦。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述小极性有机溶剂选自酮类、醚类、酯 类、C5^ltl的直链或支链的烷烃、C5^ltl的环烷烃、芳香烃、卤代烃；所说的酮类选自丙酮、甲基乙基酮、丁酮、异丁酮或异戊酮；所说的醚类选自乙醚、异丙醚、环己醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1， 4-二氧六环中；所说的酯类选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙 酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸丙酯或碳酸异丙酯；所说的C5^ltl的直链或支链的烷烃选自戊烷、2-甲基戊烷、2-甲基丁烷、2，2_ 二甲基丁 烷、2，3_ 二甲基丁烷、正己烷、正庚烷、辛烷、壬烷或奎烷，优选正己烷或正庚烷；C5 1(l的环烷烃为环己烷；所说的芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯、Cb3的烷烃或卤素取代的甲苯或Cb3的烷烃或 卤素取代的二甲苯；所说的卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二溴甲烷、二溴乙烷或四氯化碳。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，原料盐酸缬更昔洛韦的含量 为lg/2 50ml，更优选的是lg/4 12ml。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，大极性有机溶剂为异丙醇，小极性有机溶 剂为乙酸异丙酯或者为异丙醚。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，将步骤⑴中得到的溶液加 入小极性有机溶剂中，混合，或者将小极性有机溶剂加入至步骤(1)的溶液中，混合，然后 晶析0. 5 2小时，再减压浓缩至原体积的20 40%，然后冷却至5°C 15°C晶析0. 3 3小时，收集目标产物。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，小极性有机溶剂分批与步骤 (1)中得到的溶液混合，每次混合后，将混合物减压浓缩至原体积的20 40%，然后再冷却 至5°C 15°C晶析0. 3 3小时，收集目标产物。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，分批加入的小极性有机溶剂的极性依次减小。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，大极性有机溶剂为甲醇，小极性有机溶 剂依次为乙酸乙酯和正庚烷；或者大极性有机溶剂为乙醇，小极性有机溶剂依次为丙酮和 正己烷；或者大极性有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺，小极性有机溶剂依次为乙酸乙酯和二 氯甲烷；或者大极性有机溶剂为甲醇，小极性有机溶剂依次为甲苯和环己烷。
全文摘要
本发明提供了一种制备盐酸缬更昔洛韦无定形多晶型物的方法，括下述步骤(1)将原料盐酸缬更昔洛韦溶于大极性有机溶剂中；(2)将步骤(1)中得到的溶液加入小极性有机溶剂中，混合，或者将小极性有机溶剂加入至步骤(1)的溶液中，混合，然后晶析，再减压浓缩，然后冷却晶析，收集目标产物，所述大极性有机溶剂的极性为0.35～0.80，所述小极性有机溶剂极性为0～0.35，且大极性有机溶剂的极性为小极性有机溶剂极性的1.5～20倍。本发明的方法通过结晶的方法直接制备盐酸缬更昔洛韦的无定形多晶型物，不需要特殊设备，操作简单，可控性强，能耗低，适合工业化大生产。
文档编号C07D473/18GK101987850SQ20091005609
公开日2011年3月23日 申请日期2009年8月7日 优先权日2009年8月7日
发明者李金亮, 王锰, 蔡志刚, 陈艳 申请人:上海迪赛诺医药发展有限公司;上海迪赛诺化学制药有限公司