一种3?甲基?1?对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种3?甲基?1?对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法，是在反应溶剂中，以非活化的烷基卤代烃为反应原料，在金属钯催化剂作用下，反应得到多取代的3?甲基?1?对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，反应操作简单，产率较高，为很多天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构，可以广泛适用于工业化规模生产。
【专利说明】
-种3-甲基-1-对甲苯横醜基四氨P比略类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明具体设及一种制备3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的合成方 法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
【背景技术】
[0002] 3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具 有非常高的应用价值。在很多药物和生物活性分子，如yuzurimine acid B，yuzu;rimine E， daphnilactone B，da地niglaucin C等，都具有3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨R比咯的骨架， 如下所示： 图1是含有3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯骨架的药物和生物活性分子的示例图
【发明内容】
[0003] 本发明克服W前技术的上空缺，首次创新地提出了一种简单高效制备3-甲基-1- 对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的方法，通过使用金属钮催化剂，可W高效地实现反应的 转化。
[0004] 图2是总反应方程式"式（1)"的示意图 如W上式（I)所示，本发明利用非活化的烷基面代控(底物1)作为起始原料，在金属钮 催化剂的作用下，在反应溶剂中进行反应，合成3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合 物。
[000引本发明中，r1、R2、R3是烷基、芳控。优选地，Ri、R2、R 3是烷基。本发明中，Ri、R2、R3 包括但不仅仅局限于上述基团。
[0006] 本发明中，所述钮催化剂是所述钮催化剂是Pd(dba)2、Pd2(dba)3畑3Cl、PdCl2 (dppf)、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4。优选地，所述钮催化剂是Pd2(化a)3C也Cl。所述催化剂的 用量为原料非活化的烷基面代控（底物1)的5-10 mo 1%。优选地，所述催化剂用量为10 mol〇/〇。
[0007] 本发明中，所述配体是所述配体是PPh3、二苯基环己基麟、Ξ(3-甲氧基苯基)麟、 Ξ环己基麟四氣棚酸盐。优选地，所述配体是二苯基环己基麟。所述配体用量为非活化的烧 基面代控(底物1)的20-40mo 1%。优选地，所述配体用量为30 mo 1%。
[000引本发明中，所述添加剂为苯棚酸、棚酸、水或LiCl。优选地，无添加剂。
[0009] 本发明中，所述碱为CS2〇)3。
[0010] 本发明中，所述反应溶剂是甲苯、氯苯、乙腊。所述反应溶剂包括但不局限于W上， 还可W是1,4-二氧六环、DMF，DMS0。
[0011] 本发明中，所述合成反应是在100-130 °C溫度下进行。优选地，是在130 °C溫度下 进行反应。
[0012] 具体地，本发明合成反应是在耐压螺纹试管中，将非活化的烷基面代控（底物1， X mmol)溶解在Z mL反应溶剂中，室溫下，依次加入催化剂Pd2(化a)3 C也C1(W mmol%)，配 体二苯基环己基麟（V mmol%)，碱Cs2C〇3 (S mmol%)。反应在100-130 °C下反应24个小时。 用化C检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物2。
[0013] 本发明合成反应的优点包括:本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工 业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各 种金属催化剂和配体也都是常用的商品化试剂，非常稳定。使用Pcb(化a)3 CH3C1为催化剂， 具有产率高、工艺简、污染少的特色，完全可适用于大规模生产。目前没有合成3-甲基-1-对 甲苯横酷基四氨化咯类化合物的传统的方法。本发明W容易制备的非活化的烷基面代控为 反应原料，在金属钮催化剂作用下，反应得到多取代的3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类 化合物。反应操作比较简单，反应条件溫和，产率较高，适合大规模工业化生产。本发明合 成的3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物是很多天然产物和活性药物分子的核屯、骨 架，本发明创新设计的反应路线为合成运类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。
【具体实施方式】
[0014] 结合W下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于W下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优 点都被包括在本发明中，并且W所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、 试剂、实验方法等，除W下专口提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发 明没有特别限制内容。W下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯 度通过核磁鉴定。
[001引实施例1 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图3是实施例1的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol, 75.9mg), Pd(clba)2 (0.02 mmol, 11.5mg)， PPh3(0.06 mmol, 15.7 mg), Cs2C03 (0.4mmol, 130.3mg)加到试管中，换化后加入 Toluene (3ml)。将反应体系加热到130°C，反应24小时。Τ化检测反应结束后，将体系冷却至 室溫。直接加硅胶，旋干柱层析（乙酸乙醋：石油酸=10:1)，得到黄色色固体2a，产率为 500/0eRf = 0.4 (乙酸乙醋：石油酸=10:1); 1h 醒R (400 MHz, CDCb): δ 7.71 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 7.31 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 3.32 (t, /= 4.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.54(t, /= 4.4 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H); "C 醒R (100 MHz, CDCb): δ 143.2, 134.1, 129.6, 127.5, 60.2, 47.0, 39.1, 38.6, 26.1, 21.6;MS 化I) m/z 253 (M+); HRMS 计算值为 C13H19NO2S 253.2236，实际值为 253.1138。
[0016] 实施例2 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图4是实施例2的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd(dba)2 (0.02mmol， 11.5mg)， P陆3(0.06mmol,15.7mg), Cs2C〇3(0.4mmol, 130.3mg),苯棚酸（0.6mmol, 73.2mg) 加到试管中，换化后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130°C，反应24小时。T化检测反 应结束后，将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率57%。分析数 据同实施例1。
[0017]实施例3 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图5是实施例3的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la(0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3C肥 13 (O.Olmmol, 10.38mg), P曲3(0.06mmol,15.7mg), CS2CO3 (0.4mmol,130.3mg),B(0H)3(0.6mmol, 37.1mg)加到试管中，换化后加入Toluene(3ml)。将反应体系加热到130°C，反应24小时。T化 检测反应结束后，将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率62%。 分析数据同实施例1。
[001引实施例4 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图6是实施例4的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3CHCl3(0.01mmol, 10.38mg) PF*h3(0.06mmol,15.7mg), Cs2C03(0.4mmol,130.3mg),出0(0.6mmol,37.1mg)加 到试管中，换化后加入Toluene(3ml)。将反应体系加热到130°C，反应24小时。T化检测反应结 束后，将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率54%，分析数据同 实施例1。
[0019] 实施例5 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图7是实施例5的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3CHCl3 (O.Olmmol, 10.38mg) PI%3(0.06mmol，15.7mg)，Cs2C〇3(0.4mmol，130.3mg)加到试管中，换化后加入 PhCl (3ml)。将反应体系加热到130°C，反应24小时。Τ化检测反应结束后，将体系冷却至室 溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率70%。分析数据同实施例1。
[0020] 实施例6 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图8是实施例6的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3CHCl3 (O.Olmmol, 10.38mg) PPh3 (0.06mmol，15.7mg)，CS2CO3 (0.4111111〇1，130.3111邑）；!^到试管中，换化后加入 C曲CN Uml)。将反应体系加热到130〇C，反应24小时。T化检测反应结束后，将体系冷却至室 溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率65%。分析数据同实施例1。
[0021 ] 实施例7 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图9是实施例7的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), PdCl2(d邮f) (0.02mmol, 14.6mg)，Cs2C〇3(0.4mmol，130.3mg)加到试管中，换化后加入Toluene (3ml)。将反应体系 加热到130°C，反应24小时。T化检测反应结束后，将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层 析，得到黄色固体2a，产率59%。分析数据同实施例1。
[0022] 实施例8 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图10是实施例8的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), PdCl2(PPh3)2 (0.02mmol, 14mg), CS2CO3 (0.4mmol, 130.3mg)加到试管中，换化后加入Toluene (3ml)。将反应体系加 热到130°C，反应24小时。Τ化检测反应结束后，将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层 析，得到黄色固体2a，产率68%。分析数据同实施例1。
[0023] 实施例9 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图11是实施例9的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd(PPh3)4(0.02mmol, 23.1111邑），〔32〇)3(〇.4臟〇1，13〇.3111邑)；!^到试管中，换化后加入1'〇1116110(31111)。将反应体系 加热到130°C，反应24小时。Τ化检测反应结束后，将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层 析，得到黄色固体2曰，产率73%。分析数据同实施例1。
[0024] 实施例10 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图12是实施例10的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3CHCl3(0.01mmol, 10.38mg),二苯基环己基麟（O.〇6mmol,l6.lmg), CS2CO3 (0.4mmol,l3〇.3mg)加到试管 中，换化后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130T，反应24小时。T化检测反应结束后， 将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2曰，产率92%。分析数据同实施 例1。
[0025] 实施例11 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图13是实施例11的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3CHCl3(0.01mmol, 10.38mg)^-(3-甲氧基苯基）麟(0.06mmol，21. Img)，Cs2C〇3(0.4mmol，130.3mg)加到试管 中，换化后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130T，反应24小时。Τ化检测反应结束后， 将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率76%。分析数据同实施 例1。
[0026] 实施例12 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图14是实施例12的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3CHCl3(0.01mmol, 10.38mg) ,Ξ环己基麟四氣棚酸盐（0.06mmol ,22. Img), CS2CO3 (0.4mmol, 130.3mg)加到试 管中，换化后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130°C，反应24小时。Τ化检测反应结束 后，将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2曰，产率73%。分析数据同实 施例1。
[0027] 实施例13 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图15是实施例13的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3CHCl3(0.01mmol, 10.38mg),二苯基环己基麟（Ο .06mmol, 16. Img), CS2CO3 (0.4mmol, 130.3mg)加到试管中， 换化后加入Toluene (2ml)。将反应体系加热到130°C，反应24小时。Τ化检测反应结束后，将 体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率78%。分析数据同实施例 1〇
[0028] 实施例14 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图16是实施例14的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3CHCl3(0.01mmol, 10.38mg)，二苯基环己基麟（0.04mmol，10.7mg)，CS2CO3 (0.4mmol，130.3mg)加到试管中， 换化后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130°C，反应24小时。Τ化检测反应结束后，将 体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率80%。分析数据同实施例 1〇
[0029] 实施例15 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图17是实施例15的反应方程式示意图 在25ml耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), Pd2(化a)3CHCl3(0.01mmol, 10.38mg)，二苯基环己基麟（0.0 Smmol，21.46mg)，Cs2C〇3(0.4mmol，130.3mg)加到试管中， 换化后加入化luene (3ml)。将反应体系加热到130°C，反应
24小时。T化检测反应结束后，将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色 固体2a，产率74%。分析数据同实施例1。
[0030] 实施例16 3.3- 二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图18是实施例16的反应方程式示意图 在25血耐压螺纹试管中，将底物la (0.2mmol，75.9mg), pd2(化a)3CHCl3 (O.Olmmol， 10.38mg),二苯基环己基麟（0.0 Smmol, 21.46mg) , Cs2C〇3(〇 . 4mmol, 130.3mg) , LiCl (0.4mmol, 16.96mg)加到试管中，换化后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130°C，反应 24小时。T化检测反应结束后，将体系冷却至室溫。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体 2a，产率79%。分析数据同实施例1。
[0031] 实施例17 2,4,4-Ξ甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图19是实施例17的反应方程式示意图 操作同实施例 10,产率为80%。1η NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.72 (d, / 二 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, / 二 8.4 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m,邮，3.17 (d, / 二 10.4 Hz, IH), 3.06 (d, / 二 10.4 Hz, IH), 2.42 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 0.90 (d, / 二 6 Hz, 3H), 1.03 (S, 3H), 0.54 (s, 3H). "C NMR (100 MHz, CDCb): δ 143.0，137.6， 129.3， 128.3， 57.8， 47.6， 43.8， 34.7， 26.6， 21.3， 17.9; MS 化I) m/z 267 (M+); HRMS 计算值为 Ci4出 1NO2S 267.1293，实际值为 267.1290。
[0032] 实施例18 4.4- 二甲基-2-苯基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图20是实施例18的反应方程式示意图 操作同实施例 10,产率为79%</H 醒R (400 MHz, CDC13): δ 7.54 (d, / 二 8 Hz, 2H), 7.42-7.27 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 4H), 4.70 (dd, / 二 9.2， 7.2 Hz, IH), 3.44 (dd, / 二10.4， 1.2 Hz, IH), 3.34 (d, / 二 10.4 Hz, IH), 2.40 (s, 3H), 2.04-1,99 (m, IH), 1.72 (dd, / 二 12.8， 9.6 Hz, IH), 1.05 (s, 3H), 0.75(s, 3H); 13c 醒R (100 MHz, CDCI3): δ 143.0， 142.9， 135.7， 129.3， 128.3， 127.4， 127.1， 126.5， 63.8， 61.9， 51.2， 38.1， 26.1， 25.7， 21.5. MS 化I) m/z 329 (M+); HRMS 计算值为 Cl姐23NO2S 329.1449，实际值为 329.1447。
[0033] 实施例19 3.4.4- Ξ甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图21是实施例19的反应方程式示意图 操作同实施例 10,产率为90%</Η 醒R (400 MHz, CDC13): δ 7.71 (d, / 二 8 Hz, 2H), 7.31 (d, / 二 8 Hz, 2H), 3.49-3.44 (m, IH), 3.16 (d, / 二 9.2 Hz, IH), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.76-1.67 (m, IH), 0.776 (d, / 二 7.2 Hz, 3H), 0.654 (s, 3H). 13c 醒R (100 MHz, CDCI3): δ 143.2，134.3，129.6，127.4， 61.0， 53.5， 42.4， 40.3， 24.8， 21.6， 20.0， 11.4. MS 化I) m/z 267 (M+); HRMS 计 算值为 Ci4出iN〇2S 267.1293，实际值为 267.1296。
[0034] 实施例20 2- 苄基-4,4-二甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图22是实施例20的反应方程式示意图 操作同实施例 10,产率为88%</H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.79 (d, / 二 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.23-7.22 (m, 3H), 3.82-3.74 (m, IH), 3.60-3.56 (m, IH), 3.12(s, 2H), 2.80-2.74(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.49-1.46 (m, 2H), 0.98(s, 3H), 0.44 (s, 3H). "C 匪R (100 MHz, CDCI3): δ 143.3，138.5，135.2，129.6， 129.5, 128.4, 127.5, 126.4, 61.6, 61.5, 45.7, 42.9, 37.2, 26.5, 25.8, 21.6. MS 化I) m/z 343 (M+); HRMS 计算值为 C20出sN〇2S 343.1606，实际值为 343.1604。
[0035] 实施例21 3- 正下基-3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图23是实施例21的反应方程式示意图 操作同实施例 10,产率为85%</H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.71 (d, / 二 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, / 二8 Hz, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 6H), 0.86-0.81(m, 6H). 1化 NMR (100 MHz, CDCb): δ 143.3， 137.6， 129.3， 128.3， 58.1， 55.8， 39.8， 38.3， 31.0， 26.8， 25.9，23.3，21.3，14.1; MS 化I) m/z 295 (M+); HRMS 计算值为 C16H25NO2S 295.1606，实际值为 295.1603。
[0036] 实施例22 3-已基-3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯的合成： 图24是实施例22的反应方程式示意图 操作同实施例 10,产率为80%</H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.71 (d, / 二 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, / 二8 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.27 (dd, / 二 9.6， 1.6. Hz, 2H), 0.82-0.77 (m, 6H). "C 醒R (100 MHz, CDCI3): δ 143.20，134.24，129.55，127.46，58.85，46.78， 42.16，37.36，31.92，22.64，21.53，9.15; MS 化I) m/z 267 (M+); HRMS 计算值为 C14H21NO2S 267.1293，实际值为 267.1295。
【主权项】
1. 一种3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的合成方法，其特征在于，w非活化 的烷基面代控为反应原料，在钮催化剂作用下，在反应溶剂中反应得到3-甲基-1-对甲苯横 酷基四氨化咯类化合物;反应过程如式(I)所示；其中，R1、R2、R3是烷基、芳控。2. 如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的合成方法，其特征 在于，所述钮催化剂是Pd(化 a)2、Pd2(化 a)3.C 也 Cl、PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4; 所述催化剂的用量为5-10%。3. 如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的合成方法，其特征 在于，所述配体是PPh3、二苯基环己基麟、Ξ(3-甲氧基苯基)麟、Ξ环己基麟四氣棚酸盐;所 述配体用量为20-40%。4. 如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的合成方法，其特征 在于，所述添加剂为苯棚酸、棚酸、水或LiCl。5. 如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的合成方法，其特征 在于，所述碱为CS2〇)3。6. 如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的合成方法，其特征 在于，所述反应溶剂是甲苯、氯苯、乙腊。7. 如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的合成方法，其特征 在于，所述合成反应在100-130 T进行。8. 如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯横酷基四氨化咯类化合物的合成方法。
【文档编号】C07D207/48GK106083688SQ201610455519
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】刘会, 韩颖, 董旭, 刘青, 董云会, 许正帅, 白占猛, 曹风亮
【申请人】山东理工大学