一种苯基吡拉西坦的制备方法
【专利摘要】一种苯基吡拉西坦的制备方法，属于化合物制备领域，所述方法包括以下步骤：在碱存在下，肉桂酸烷基酯和硝基甲烷进行加成反应，得到4?硝基?3?苯基丁酸烷基酯；用还原剂还原4?硝基?3?苯基丁酸烷基酯的硝基后，再与羰基环合，得到4?苯基?2?吡咯烷酮；在碱、卤乙酸烷基酯的存在下，与4?苯基?2?吡咯烷酮进行烷基化反应，得到4?苯基?2?吡咯烷酮?1?乙酸烷基酯；4?苯基?2?吡咯烷酮?1?乙酸烷基酯与氨气进行反应，得到苯基吡拉西坦；该方法具有反应步骤短、原子利用率高、更加环保、操作安全、反应收率及纯度高，利于实现工业化等特点。
【专利说明】
-种苯基P比拉西坦的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化合物制备领域，具体说的是一种苯基化拉西坦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯基化拉西坦，化学名4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酷胺，是化拉西坦的苯基衍生物， 1989年首次在俄罗斯上市，用于治疗脑血管相关疾病，W及有使航天员在太空保持清醒的 作用。该药在临床上用于神经系统用药，临床效果好、适应范围广泛，而且显示出多种治疗 潜力。
[0003] 对于该化合物的合成，目前已有一些相关报道。公开号为LV10710B的发明专利 《METHOD F0RPREPARATI0N OF GAMMA-AMINO-BETA-P肥NYLBUTIRIC ACID HYDROGEN CHLORIDE》介绍了苯基化拉西坦中间体的合成方法，该方法W苯甲醒为原料，采用两种方法 进行制备。一种是W苯甲醒为原料，经与丙二酸二乙醋加成，在与硝基甲烧加成，经还原制 得苯基化拉西坦的关键中间体4-苯基-2-化咯烧酬;另一种是W苯甲醒为原料，经与丙二酸 二乙醋加成，在与丙酬氯醇加成，经还原制得苯基化拉西坦的关键中间体4-苯基-2-化咯烧 酬。该方法分子利用率低，反应步骤长、操作复杂，因此该工艺没有市场竞争优势。
[0004] 另外公开号为CN102351726的发明专利也介绍了类似苯基化拉西坦中间体的合成 方法，该方法W对氯苯甲醒为原料，经加成和成醋反应后，在与硝基甲烧加成，水解，硝基再 经还原得到氨基，还需进一步还原到苯基化拉西坦的关键中间体4-苯基-2-化咯烧酬;该方 法与上面类似，也存在分子利用率低，反应步骤长、收率低的缺点。
[0005] 因此，研制开发一种反应步骤短、原子利用率高、更加环保、操作安全、反应收率及 纯度高的、适合工业化生产的苯基化拉西坦的制备方法是目前亟待解决的新课题。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种苯基化拉西坦的制备方法，该方法具有反应步骤短、 原子利用率高、更加环保、操作安全、反应收率及纯度高，利于实现工业化等特点。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案:一种苯基化拉西坦的制备方法，所述 方法包括W下步骤：
[0008] (1)在有机溶剂中，在碱存在下，式I所示的肉桂酸烷基醋和硝基甲烧进行加成反 应，得到式II所示的4-硝基-3-苯基下酸烷基醋，
[0009]
[0010] 其中，式巧p式II中的Ri选自C1-C5的烷基；
[0011] (2)在有机溶剂中，用还原剂还原式II所示的4-硝基-3-苯基下酸烷基醋的硝基 后，再与幾基环合，得到4-苯基-2-化咯烧酬；
[0012] (3化有机溶剂中，在碱、式III所示的面乙酸烷基醋的存在下，与4-苯基-2-邮咯 烧酬进行烷基化反应，得到式IV所示的4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酸烷基醋，
[0013]
[0014] 其中，式ΙΠ 和式IV中的R2选自C1-C5的烷基，式ΙΠ 中的化选自氯、氣、漠、舰；
[001引（4)在有机溶剂中，式IV所示的4-苯基-2-邮咯烧酬-1-乙酸烷基醋与氨气进行反 应，得到苯基化拉西坦；
[0016]在所述步骤（1)-(4)中，所述的有机溶剂选自面代烧，醇类，腊类，丙酬，四氨巧喃， N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基丙酷胺中的一种或几种;所述的醇类选 自C1-C4的一元醇，所述的腊类选自乙腊或丙腊，所述的面代烧选自二氯甲烧;在所述步骤 (3)中，所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、四氨巧喃、二氯甲烧； 所述的肉桂酸烷基醋选自肉桂酸甲醋、肉桂酸乙醋、肉桂酸丙醋、肉桂酸下醋、肉桂酸戊醋、 肉桂酸异丙醋、肉桂酸异下醋中的一种或几种;所述的面乙酸烷基醋选自氯乙酸甲醋、氯乙 酸乙醋、氯乙酸丙醋、氯乙酸下醋、氯乙酸戊醋、氯乙酸异丙醋、氯乙酸异下醋，氣乙酸甲醋、 漠乙酸甲醋、舰乙酸甲醋；在所述步骤（1)、（3)中，所述的碱选自无机碱或有机碱中的一种 或几种，所述的无机碱选自化0H、K0H、Na2C03、K2C03、化H中的一种或几种，所述的有机碱选 自1，8-二氮杂二环^^一碳-7-締(D脚）、四甲基脈、Ξ乙胺、化晚、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、 t-BuOK、C曲ONa、C曲0K、C出C出ONa、C出C出0K中的一种或几种；在所述步骤(2)中，所述用还原 剂还原式II所示的4-硝基-3-苯基下酸烷基醋的硝基的还原方法选自棚氨化钢还原法、棚 氨化钟还原法、催化氨化法、金属还原法、氨化裡侣法中的一种;所述的棚氨化钢还原法的 还原剂为棚氨化钢和六水合氯化儀;所述的棚氨化钟还原法的还原剂为棚氨化钟和六水合 氯化儀;所述的4-硝基-3-苯基下酸乙醋、六水合氯化儀、棚氨化钢的摩尔比为1:1-5:1-5， 优选的摩尔比为1:1-2:3-5，更优选的摩尔比为1:1-2:5;所述4-硝基-3-苯基下酸乙醋用所 述有机溶剂溶解后，一定溫度下缓慢加入六水合氯化儀和分批加入棚氨化钢，升溫后进行 计时揽拌反应，所述一定溫度下缓慢加入六水合氯化儀和分批加入棚氨化钢的溫度为-20 ~〇°C，所述计时揽拌反应的溫度为0-50°C，优选的所述计时揽拌反应的溫度为20-30°C ;在 所述步骤（1)中，所述的肉桂酸烷基醋、硝基甲烧、碱的摩尔比为1:1-5:1-5,优选的摩尔比 为1:1:1;所述加成反应的反应溫度为0-50°C，优选反应溫度为20-30°C ;在所述的步骤(3) 中，所述的4-苯基-2-化咯烧酬、面乙酸烷基醋、碱的摩尔比为1:1-5:1-5,优选摩尔比为1: 2: 2;所述的4-苯基-2-化咯烧酬、面乙酸烷基醋、碱的加料顺序为先加入4-苯基-2-化咯烧 酬，后分次加入碱，反应1-3小时，优选反应2-3小时，再加入面乙酸烷基醋，继续反应1-3小 时，优选继续反应2-3小时；加入所述碱和面乙酸烷基醋时的溫度为-20~0°C，加入所述碱 和面乙酸烷基醋后继续反应的溫度为-10~30°C，优选的加入所述碱和面乙酸烷基醋后继 续反应的溫度为-10~〇°C;在所述的步骤(4)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中 的一种或几种;所述的氨气为饱和氨气甲醇溶液;所述与氨气进行反应的溫度为0-40°C，优 选溫度为20-30 °C。
[0017] 本发明的要点在于一种苯基化拉西坦的制备方法。其原理是，（1)用叔下醇钟代替 氨钢进行烷基化反应没有氨气产生，操作安全。（2)用氯化儀/棚氨化钢体系还原硝基，替代 高压蓋催化氨化法，安全系数高，利于实现工业化。（3)终产品苯基化拉西坦纯度HPLC测定 含量在99% W上。
[0018] -种苯基化拉西坦的制备方法与现有技术相比，具有反应步骤短、原子利用率高、 更加环保、操作安全、反应收率及纯度高等特点，将广泛的应用于化学制药领域中。
【附图说明】
[0019] 下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
[0020] 图1是本发明制备方法流程图。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例有助于更好地理解本发明，但 本发明并不仅仅局限于下述实施例。
[0022] 实施例一
[0023] 4-硝基-3-苯基下酸乙醋的制备
[0024] (1)采用原料的不同摩尔比例对反应收率的影响：
[0025] 向Ξ 口瓶中加入200mL无水甲醇，肉桂酸乙醋，硝基甲烧，(TCW下缓慢滴加冷的 30 %化0H水溶液，所述原料的不同摩尔比例的选择情况见表1，20-30°C反应24h，得到反应 液;将反应液于40-50°C下减压浓缩蒸出有机溶剂，加 100ml水，分别用80ml二氯甲烧提取水 相两次，合并二氯甲烧层，用40ml 1N盐酸洗涂一次，再用40ml水洗涂一次后得到有机相提 取液;有机相提取液中加入8g无水硫酸儀干燥1-化后，过滤、减压蒸出溶剂，得到淡黄色油， 即4-硝基-3-苯基下酸乙醋，得量及收率情况见表1:
[0026] 表1:原料的不同摩尔比例的选择情况及4-硝基-3-苯基下酸乙醋的得量与收率
[0027]
[002引（2)采用不同的反应溫度对反应收率的影响：
[0029] 向Ξ 口瓶中加入200mL无水甲醇，17.6g(0.1mol)肉桂酸乙醋，6.1g(0.1mol)硝基 甲烧，0 °C W下缓慢滴加10.5血冷的30 % NaOH(0.1 mo 1)水溶液(知化0H/9.5g也0)，一定溫度 反应24h，得到反应液，所述一定溫度的选择情况见表2;将反应液于40-50°C下减压浓缩蒸 出有机溶剂，加100ml水，分别用80ml二氯甲烧提取水相两次，合并二氯甲烧层，用40ml 1N 盐酸洗涂一次，再用40ml水洗涂一次后得到有机相提取液;有机相提取液中加入8g无水硫 酸儀干燥1-化后，过滤、减压蒸出溶剂，得到淡黄色油，即4-硝基-3-苯基下酸乙醋，得量及 收率情况见表2:
[0030] 表2:反应溫度的选择情况及4-硝基-3-苯基下酸乙醋的得量与收率
[0031]
[0032] ~(3)采用不同的碱对反应收率的影响:
[0033] 向Ξ 口瓶中加入200mL无水甲醇，17.6g(0.1mol)肉桂酸乙醋，6.1g(0.1mol)硝基 甲烧，(TCW下缓慢滴加冷的碱溶液，20-30°C反应24h，得到反应液，所述碱的选择情况见表 3;将反应液于40-50°C下减压浓缩蒸出有机溶剂，加100ml水，分别用80ml二氯甲烧提取水 相两次，合并二氯甲烧层，用40ml 1N盐酸洗涂一次，再用40ml水洗涂一次后得到有机相提 取液;有机相提取液中加入8g无水硫酸儀干燥1-化后，过滤、减压蒸出溶剂，得到淡黄色油， 即4-硝基-3-苯基下酸乙醋，得量及收率情况见表3:
[0034] 表3:碱的选择情况及4-硝基-3-苯基下酸乙醋的得量与收率
[0035]
[0036] 实施例二
[0037] 4-苯基-2-化咯烧酬的制备
[0038] (1)采用不同的还原方法对反应收率的影响：
[0039] 将4-硝基-3-苯基下酸乙醋16.6g(0.07mol)用250mL二氯甲烧溶解，揽拌降溫至- 10°c，缓慢加入0.35mol还原剂，加毕，升至15-30°c，计时揽拌反应化，得到反应液，所述还 原剂的选择情况见表1;将反应液降溫至〇°C，加入550mL10%稀盐酸，550mL二氯甲烧，20-30 °C揽拌泽灭，澄清分层即可，用二氯甲烧90mL X 2萃取水层，合并二氯甲烧层，用20 %氯化钢 水溶液220mLX3洗Ξ次;有机相提取液中加入8g无水硫酸儀干燥1-化后，过滤、减压蒸除二 氯甲烧，得到米黄色固体4-苯基-2-化咯烧酬，得量及收率情况见表1:
[0040] 表1:还原剂的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬的得量与收率
[0041][0042]
[0043] (2)采用原料的不同摩尔比例对反应收率的影响：
[0044] 将4-硝基-3-苯基下酸乙醋用250mL二氯甲烧溶解，揽拌降溫至-10°C，加入六水合 氯化儀，揽拌降溫至-10°C，分批加入棚氨化钢，加毕，升至15-30°c，计时揽拌反应化，得到 反应液，所述原料的不同摩尔比例的选择情况见表2;将反应液降溫至0°C，加入550mL10% 稀盐酸，550mL二氯甲烧，20-30°C揽拌泽灭，澄清分层即可，用二氯甲烧90mL X 2萃取水层， 合并二氯甲烧层，用20 %氯化钢水溶液220mL X 3洗Ξ次;有机相提取液中加入8g无水硫酸 儀干燥1-化后，过滤、减压蒸除二氯甲烧，得到米黄色固体4-苯基-2-化咯烧酬，得量及收率 情况见表2:
[0045] 表2:原料的不同摩尔比例的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬的得量与收率
[0047] (3)采用不同的反应溫度对反应收率的影响： [004引将4-硝基-3-苯基下酸乙醋16.6g(0.07mol)用250血二氯甲烧溶解，一定溫度下缓 慢加入16.6g(0.07mol)六水合氯化儀和分批加入13.2g(0.35mol)棚氨化钢，加毕，升至15- 3(rC，计时揽拌反应化，得到反应液，所述一定溫度下缓慢加入和计时揽拌反应的溫度的选 择情况见表3;将反应液降溫至0°C，加入550mL10%稀盐酸，550mL二氯甲烧，20-30°C揽拌泽 灭，澄清分层即可，用二氯甲烧90mLX2萃取水层，合并二氯甲烧层，用20%氯化钢水溶液 220mLX 3洗Ξ次;有机相提取液中加入8g无水硫酸儀干燥1-化后，过滤、减压蒸除二氯甲 烧，得到米黄色固体4-苯基-2-化咯烧酬，得量及收率情况见表3:[0049]表3:反应溫度的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬的得量与收率
[(K)加 ]
[0化1 ] 实施例Ξ
[0化2] 4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酸甲醋的制备
[0053] (1)采用不同的有机溶剂对反应收率的影响：
[0化4] 将4-苯基-2-化咯烧酬9.6g(0.06mol)溶于lOOmL有机溶剂中，所述有机溶剂的选 择情况见表1，降溫至内溫-10°C，揽拌，分次加入13.5g(0.12mol)叔下醇钟，加毕于-10-0 °C继续揽拌化，降溫至内溫-10°C，滴加13. Og(0.12mol)氯乙酸甲醋，于-1 〇-(TC继续反应 化，反应结束，加入160血乙酸乙醋，65血饱和氯化锭/65mL水，揽拌静置分层，水层用80血X 2乙酸乙醋萃取2次，合并有机层，饱和氯化锭40mL X 2洗2次，40mL水洗1次，地无水硫酸儀干 燥30min，过滤，得淡黄色油状物，即4-苯基-2-化咯烧酬-1 -乙酸甲醋，得量及收率情况见表 1：
[0化5]表1:有机溶剂的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酸甲醋的得量与收率
[0058] (2)采用原料的不同摩尔比例对反应收率的影响：
[0化9] 将4-苯基-2-化咯烧酬溶于lOOmL DMF中，降溫至内溫-10°C，揽拌，分次加入叔下 醇钟，加毕于-10-0 °C继续揽拌化，降溫至内溫-10°C，滴加氯乙酸甲醋，所述原料的不同摩 尔比例的选择情况见表2;于-10-0°C继续反应化，反应结束，加入160mL乙酸乙醋，65mL饱 和氯化锭/65mL水，揽拌静置分层，水层用80mLX2乙酸乙醋萃取2次，合并有机层，饱和氯化 锭40mL X 2洗2次，40mL水洗1次，8g无水硫酸儀干燥30min，过滤，得淡黄色油状物，即4-苯 基-2-化咯烧酬-1 -乙酸甲醋，得量及收率情况见表2:
[0060]表2:原料的不同摩尔比例的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酸甲醋的得量 与收率
[0061]
[0062] (3)采用不同的加入叔下醇钟和氯乙酸甲醋的溫度(第一溫度）和反应溫度(第二 溫度)对反应收率的影响：
[0063] 将4-苯基-2-化咯烧酬9.6g(0.06mol)溶于lOOmL DMF中，揽拌，于第一溫度分次加 入13.5g(0.12mol)叔下醇钟，加毕于第二溫度继续揽拌反应化，降溫至内溫-10°C，于第一 溫度滴加13.0g(0.12mol)氯乙酸甲醋，于第二溫度继续反应化，所述第一溫度和第二溫度 的选择情况见表3 ;反应结束，加入160mL乙酸乙醋，65mL饱和氯化锭/65mL水，揽拌静置分 层，水层用80mL X 2乙酸乙醋萃取2次，合并有机层，饱和氯化锭40mL X 2洗2次，40mL水洗1 次，始无水硫酸儀干燥30min，过滤，得淡黄色油状物，即4-苯基-2-化咯烧酬，得量及收率情 况见表3:
[0064] 表3:第一溫度和第二溫度的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬的得量与收率
[00 化]
[0066] (4)采用不同的反应时间对反应收率的影响：
[0067] 将4-苯基-2-化咯烧酬9.6g(0.06mol)溶于lOOmL DMF中，降溫至内溫-10°C，揽拌， 分次加入13.5g(0.12mol)叔下醇钟，加毕于-5-0°C继续揽拌反应一定时间，降溫至内溫- 1 〇°C，滴加13. Og(0.12mo 1)氯乙酸甲醋，于-5-0°C继续反应一定时间，所述反应时间的选 择情况见表4;反应结束，加入160mL乙酸乙醋，65mL饱和氯化锭/65mL水，揽拌静置分层，水 层用80mL X 2乙酸乙醋萃取2次，合并有机层，饱和氯化锭40mL X 2洗2次，40mL水洗1次，始无 水硫酸儀干燥30min，过滤，得淡黄色油状物，即4-苯基-2-化咯烧酬，得量及收率情况见表 4:
[0068] 表4:反应时间的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬的得量与收率
[0069][0070]
[0071] (5)采用不同的面乙酸烷基醋对反应收率的影响：
[0072] 将4-苯基-2-化咯烧酬9.6g(0.06mo 1)溶于lOOmL DMF中，降溫至内溫-10°C，揽拌， 分次加入13.5g(0.12mol)叔下醇钟，加毕于-5-0°C继续揽拌化，降溫至内溫-10°C，滴加 (0.12mol)面乙酸醋，所述面乙酸醋的选择情况见表5;于-5-(TC继续反应1.化，反应结束， 加入160mL乙酸乙醋，65mL饱和氯化锭/65mL水，揽拌静置分层，水层用80mLX2乙酸乙醋萃 取2次，合并有机层，饱和氯化锭40mL X 2洗2次，40mL水洗1次，8g无水硫酸儀干燥30min，过 滤，得淡黄色油状物，即4-苯基-2-化咯烧酬，得量及收率情况见表5:
[0073] 表5:面乙酸醋的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬的得量与收率
[0074]
[0075] 实施例四
[0076] 苯基化拉西坦的制备
[0077] (1)采用不同的有机溶剂对反应收率的影响：
[007引将11.7邑(0.0511101)4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酸甲醋转移至5001^耐压反应瓶中， 加入250血溶剂，所述溶剂的选择情况见表1，通入氨气，达到饱和，20-30°C反应12h，打开反 应瓶塞，放出氨气，外浴40°C减压蒸除溶剂至无液滴流出，加入40mL溶剂带至无液滴流出， 所述溶剂的选择情况见表1，异丙醇精制得到白色固体4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酷胺，得量 及收率情况见表1:
[0079] 表1:有机溶剂的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酷胺的得量与收率
[0080]
[0081] (2)采用不同的氨气浓度对反应收率的影响：
[0082] 将11.7g(0.05mol)4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酸甲醋转移至500mL耐压反应瓶中， 加入250mL甲醇，通入氨气，达到一定浓度，所述氨气浓度的选择情况见表2，20-30°C反应 12h，打开反应瓶塞，放出氨气，外浴40°C减压蒸除甲醇至无液滴流出，加入40mL甲醇带至无 液滴流出，异丙醇精制得到白色固体4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酷胺，得量及收率情况见表 2:
[0083] 表2:氨气浓度的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酷胺的得量与收率
[0084]
[0085] (3)采用不同的反应溫度对反应收率的影响：
[0086] 将11.7邑(0.05111〇1)4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酸甲醋转移至5001^耐压反应瓶中， 加入250mL氨甲醇(饱和），一定溫度下反应12h，所述一定溫度的选择情况见表3，打开反应 瓶塞，放出氨气，外浴40°C减压蒸除甲醇至无液滴流出，加入40mL甲醇带至无液滴流出，异 丙醇精制得到白色固体4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酷胺，得量及收率情况见表3:
[0087] 表3: -定溫度的选择情况及4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酷胺的得量与收率 [008引
[0089] 图1中，R1选自C1~巧的烷基，R2选自C1~巧的烷基，R3选自氯、氣、漠、舰。
【主权项】
1. 一种苯基化拉西坦的制备方法，其特征在于，所述方法包括w下步骤： (1) 在有机溶剂中，在碱存在下，式I所示的肉桂酸烷基醋和硝基甲烧进行加成反应，得 到式II所示的4-硝基-3-苯基下酸烷基醋，其中，式巧P式II中的化选自C1-巧的烷基； (2) 在有机溶剂中，用还原剂还原式II所示的4-硝基-3-苯基下酸烷基醋的硝基后，再 与幾基环合，得到4-苯基-2-化咯烧酬； (3) 在有机溶剂中，在碱、式III所示的面乙酸烷基醋的存在下，与4-苯基-2-化咯烧酬 进行烷基化反应，得到式IV所示的4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酸烷基醋，其中，式ΙΠ 和式IV中的R2选自C1-C5的烷基，式ΙΠ 中的R3选自氯、氣、漠、舰； (4) 在有机溶剂中，式IV所示的4-苯基-2-化咯烧酬-1-乙酸烷基醋与氨气进行反应，得 到苯基化拉西坦。2. 根据权利要求1所述的一种苯基化拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1 )- (4)中，所述的有机溶剂选自面代烧，醇类，腊类，丙酬，四氨巧喃，N，N-二甲基甲酯胺、N，N- 二甲基乙酷胺、N，N-二甲基丙酷胺中的一种或几种;所述的醇类选自C1-C4的一元醇，所述 的腊类选自乙腊或丙腊，所述的面代烧选自二氯甲烧;在所述步骤(3)中，所述的有机溶剂 选自N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、四氨巧喃、二氯甲烧。3. 根据权利要求1所述的一种苯基化拉西坦的制备方法，其特征在于，所述的肉桂酸烧 基醋选自肉桂酸甲醋、肉桂酸乙醋、肉桂酸丙醋、肉桂酸下醋、肉桂酸戊醋、肉桂酸异丙醋、 肉桂酸异下醋中的一种或几种。4. 根据权利要求1所述的一种苯基化拉西坦的制备方法，其特征在于，所述的面乙酸烧 基醋选自氯乙酸甲醋、氯乙酸乙醋、氯乙酸丙醋、氯乙酸下醋、氯乙酸戊醋、氯乙酸异丙醋、 氯乙酸异下醋，氣乙酸甲醋、漠乙酸甲醋、舰乙酸甲醋。5. 根据权利要求1所述的一种苯基化拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1)、 (3)中，所述的碱选自无机碱或有机碱中的一种或几种，所述的无机碱选自化OH、KOH、 Na2α)3、K2α)3、化H中的一种或几种，所述的有机碱选自l，8-二氮杂二环^^一碳-7-締(D脚）、 四甲基脈、Ξ乙胺、化晚、N，N-二异丙基乙胺（DIEA)、t-BuOK、畑3〇化、細3〇Κ、C出C出0化、 C出C出0Κ中的一种或几种。6. 根据权利要求1所述的一种苯基化拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2) 中，所述用还原剂还原式II所示的4-硝基-3-苯基下酸烷基醋的硝基的还原方法选自棚氨 化钢还原法、棚氨化钟还原法、催化氨化法、金属还原法、氨化裡侣法中的一种;所述的棚氨 化钢还原法的还原剂为棚氨化钢和六水合氯化儀;所述的棚氨化钟还原法的还原剂为棚氨 化钟和六水合氯化儀;所述的4-硝基-3-苯基下酸乙醋、六水合氯化儀、棚氨化钢的摩尔比 为1:1-5:1-5，优选的摩尔比为1:1-2:3-5，更优选的摩尔比为1:1-2:5;所述4-硝基-3-苯基 下酸乙醋用所述有机溶剂溶解后，一定溫度下缓慢加入六水合氯化儀和分批加入棚氨化 钢，升溫后进行计时揽拌反应，所述一定溫度下缓慢加入六水合氯化儀和分批加入棚氨化 钢的溫度为-20~0°C，所述计时揽拌反应的溫度为0-50°C，优选的所述计时揽拌反应的溫 度为 20-30 °C。7. 根据权利要求1所述的一种苯基化拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1) 中，所述的肉桂酸烷基醋、硝基甲烧、碱的摩尔比为1:1-5:1-5,优选的摩尔比为1:1:1;所述 加成反应的反应溫度为0-50°C，优选反应溫度为20-30°C。8. 根据权利要求1所述的一种苯基化拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述的步骤 (3) 中，所述的4-苯基-2-化咯烧酬、面乙酸烷基醋、碱的摩尔比为1:1-5:1-5,优选摩尔比为 1: 2: 2;所述的4-苯基-2-化咯烧酬、面乙酸烷基醋、碱的加料顺序为先加入4-苯基-2-化咯 烧酬，后分次加入碱，反应1-3小时，优选反应2-3小时，再加入面乙酸烷基醋，继续反应1-3 小时，优选继续反应2-3小时；加入所述碱和面乙酸烷基醋时的溫度为-20~(TC，加入所述 碱和面乙酸烷基醋后继续反应的溫度为-10~30°C，优选的加入所述碱和面乙酸烷基醋后 继续反应的溫度为-10~〇°C。9. 根据权利要求1所述的一种苯基化拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述的步骤 (4) 中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种;所述的氨气为饱和氨气甲 醇溶液;所述与氨气进行反应的溫度为0-40°C，优选溫度为20-30°C。
【文档编号】C07D207/27GK106083685SQ201610438968
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月17日
【发明人】沈思思, 刘九知, 陶芳, 王卓, 张卫军
【申请人】东北制药集团股份有限公司