一种一苯基pmpa的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种式（1)所示的一苯基PMPA的制备方法，
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二、
【背景技术】
[0003] 替诺福韦艾拉酸胺（tenofoviralafenamide)的化学名称是： 9-{(R)_2-[((S)-{[(S)-l-(异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基氧膦基）甲氧基]丙基} 腺嘌呤，结构式如下：
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[0005] 替诺福韦艾拉酚胺为替诺福韦的前体药物，属于核苷逆转录酶抑制剂。在临床 试验中，该药已被证明在低于吉利德已上市药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯片， Viread，TDF)十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面 参数。
[0006] 目前报道的替诺福韦艾拉酚胺合成路线主要是吉利德公司专利W02002008241A2， 其合成路线如下所示：
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[0009] 该路线是以腺嘌呤为原料经三步反应合成PMPA，再与苯酚或亚磷酸三苯酯合成一 苯基PMPA，反应步骤多，需要用到大量的催化剂DMAP或酰化试剂二氯亚砜等。 三、
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种反应步骤短、收率高的式1所示的一苯基PMPA的制备方 法。
[0011] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0012] -种式1所示的一苯基PMPA的制备方法，包括：
[0013] A、式3所示的9-(2_羟丙基）腺嘌呤（HPA)、烃氧基镁和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二 苯酯反应得到化合物2 ;
[0014] B、化合物2水解得到式1所示的一苯基PMPA;
[0015] 反应式如下所示：
[0016]
[0017] 进一步，所述的烃氧基镁优选叔丁醇镁或异丙醇镁。
[0018] 进一步，步骤A中9_(2_羟丙基）腺嘌呤（HPA)、烃氧基镁和对甲苯磺酰氧甲基磷 酸二苯酯的投料摩尔比为1 :〇. 5~1. 0 :1. 0~1. 2。
[0019] 进一步，步骤A所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自DMF或DMS0。
[0020] 进一步，步骤A所述反应在50~90°C下进行，反应时间在3~6小时。
[0021 ] 进一步，步骤B中的水解反应在酸或者碱性化合物的作用下进行，所述碱性化合 物优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；所述酸优选为盐酸或氢溴酸。
[0022] 进一步，步骤B的水解反应在室温~100°C下进行，反应时间在3~12小时。
[0023] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：原料易得、反应步骤短、质量可控，提高 了收率。 四、【具体实施方式】：
[0024] 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限 于此：
[0025] 实施例1 :对甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯的合成：
[0026] 250ml三口瓶中投入50. 0g(0. 214摩尔）亚磷酸二苯酯、甲醛23. 0g(0. 767摩尔）、 60ml甲苯，搅拌降温至10°C，滴加1. 5g三乙胺，滴加完毕后室温反应30min，静置分层，水层 200ml氯仿萃取两次，合并氯仿层，减压蒸去溶剂得油状物50. 6g，纯度98. 2%。
[0027] 500ml三口瓶中投入50. 0g(0. 189摩尔）上步油状物、72.lg(0. 378摩尔）PTSC、 100ml二氯甲烷、三乙胺38. 2g(0. 378摩尔），回流3. 5h，冷至室温，150ml水洗三次，硫酸钠 干燥，浓缩得对甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯73. 5g，纯度98. 7%。
[0028] 实施例2
[0029] 250ml三口瓶中投入10.0g(0.052摩尔）（R)-9-(2-羟丙基）腺嘌呤（HPA)，加 入100mlDMF，7. 0g(0. 041摩尔）叔丁醇镁，对甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯23. 9g(0. 057摩 尔），升温至75°(：，保温反应311。减压蒸去溶剂，加入30%氢氧化钠10(^，90°(：搅拌反应 6h，降至室温，0. 1N盐酸调pH= 2. 5~3. 0,过滤，70°C鼓风烘干得10. 8g-苯基PMPA，纯度 98. 6%〇
[0030] 实施例3
[0031] 250ml三口瓶中投入10.0g(0.052摩尔）（R)-9-(2-羟丙基）腺嘌呤（HPA)，加 入100mlDMF，5. 2g(0. 037摩尔）异丙醇镁，对甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯23. 9g(0. 057摩 尔），升温至75°C，保温反应4h。减压蒸去溶剂，加入31 %的工业盐酸80g，70°C搅拌反应 7h，降至室温，30%氢氧化钠调pH= 2. 5~3. 0,过滤，70°C鼓风烘干得10. 6g-苯基PMPA， 纯度98. 5%。
[0032] 实施例4
[0033]250ml三口瓶中投入10. 0g(0. 052摩尔）（R)-9-(2-羟丙基）腺嘌呤（HPA)，加入 100mlDMS0,5. 2g(0. 037摩尔）异丙醇镁，对甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯23. 9g(0. 057摩 尔），升温至65°C，保温反应6h。减压蒸去溶剂，加入饱和碳酸钠水溶液120g，10(TC搅拌反 应12h，降至室温，0. 1N盐酸调pH= 2. 5~3. 0,过滤，70°C鼓风烘干得10. 2g-苯基PMPA， 纯度98. 9%。
【主权项】
1. 一种式1所示的一苯基PMPA的制备方法，包括： A、 式3所示的9-(2-羟丙基）腺嘌呤、烃氧基镁和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯反应 得到化合物2 ; B、 化合物2水解得到式1所示的一苯基PMPA ; 反应式如下所示：2. 如权利要求1所述的一苯基PMPA的制备方法，其特征在于：所述的烃氧基镁为叔丁 醇儀或异丙醇儀。3. 如权利要求1或2所述的一苯基PMPA的制备方法，其特征在于：步骤A中9-(2-羟 丙基）腺嘌呤、烃氧基镁和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯的投料摩尔比为1 :〇. 5~1.0 : 1.0 ~1. 2〇4. 如权利要求1或2所述的一苯基PMPA的制备方法，其特征在于：步骤A所述反应在 溶剂中进行，所述溶剂选自DMF或DMSO。5. 如权利要求4所述的一苯基PMPA的制备方法，其特征在于：步骤A所述反应在50~ 90°C下进行，反应时间在3~6小时。6. 如权利要求1或2所述的一苯基PMPA的制备方法，其特征在于：步骤B中的水解反 应在酸或者碱性化合物的作用下进行，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳 酸钾；所述酸为盐酸或氢溴酸。7. 如权利要求6所述的一苯基PMPA的制备方法，其特征在于：步骤B的水解反应在室 温~100°C下进行，反应时间在3~12小时。
【专利摘要】一种式1所示的一苯基PMPA的制备方法，包括：A、式3所示的9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)、烃氧基镁和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯反应得到化合物2；B、化合物2水解得到式1所示的一苯基PMPA。与现有技术相比，本发明反应步骤短，反应收率高。
【IPC分类】C07F9/6561
【公开号】CN105153231
【申请号】CN201510542176
【发明人】张飞飞, 徐斌, 赵敏, 李建学, 杨建明
【申请人】浙江车头制药股份有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年8月28日