1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，双氯芬酸衍生物-1_(2,6-二氯苯基）-2_吲哚酮的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 非留体抗炎药双氯芬酸（临床应用中通常是指双氯芬酸钠）具有很好的抗炎、镇 痛及解热作用。作为抗风湿及类风湿性关节炎的首选药物，双氯芬酸能有效缓解炎症组织 的红肿症状，并具有减轻炎性关节骨性吸收和半月瓣损伤的作用。
[0003] 尽管双氯芬酸类产品具有良好的发展前景，但是服用双氯芬酸也存在着一些不良 反应：双氯芬酸的胃肠道反应比较常见，用药后可出现胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐及胃 痛等症状。另外，应用双氯芬酸后个别可有皮疹、水肿、头痛、眩晕、黄疸及出血倾向。因而 肝、肾功能不全和有溃疡病史者慎用双氯芬酸，孕妇和哺乳期妇女也不宜应用双氯芬酸。为 减少其副作用，国外在其结构改进方面进行了大量研究如：将双氯芬酸制成了一些无机盐 及有机盐类，但由于无机盐水溶性很小，不适宜作成液体形式的药物，而有机盐类有致癌成 分，所以均不理想。
[0004] ManChinChung等在前人工作的基础上为了克服上述的不足，开发一种稳定 性强、水溶性大、并能制成不同剂型的药物，因此对双氯芬酸的结构进行改进，合成了双 氯芬酸的衍生物1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮[也可称为1-(2,6-二氯苯基）二氢吲 哚-2-酮]，该物质有一定的抗炎止痛作用，且与双氯芬酸相比，能大大降低胃毒性。
[0005] 同时，1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，也是合成双氯芬酸中产生的杂质之一，对该 杂质的限量进行控制，可以提高双氯芬酸药品的质量。
[0006] 1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成方法主要涉及：以双氯芬酸为原料，在一定 缩合条件下形成分子内酰胺得到。缩合条件是形成分子内酰胺的关键。文献报道的缩合条 件有两种：
[0007] 第一种参考文献ManChinChung.Synthesis,exVivoandinVitroHydrolysis StudyofanIndolineDerivativeDesignedasanAnti-InflammatorywithReduced GastricUlcerationProperties.Molecules2009, 14, 3187-3197:以双氯芬酸为原料， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（缩写为EDC)为偶联试剂，在室温下反应， 反应混合物用二氯甲烷稀释，再用水稀释，除去溶剂得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。其 反应式见下式：
[0008]
[0009] 第二种参考专利文献W02009016118A1 :以双氯芬酸钠为原料，先加入浓盐酸，抽 滤，真空干燥后得到固体，再以四氢呋喃为溶剂，加入三乙胺和碳二亚胺化合物H)C，搅拌反 应3小时，再经过乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，柱层析得到卜(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。 其反应式见下式：
[0010]
[0011] 现有技术中都需要使用碳二亚胺化合物-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚 胺盐酸盐（或为m)C)，但是因为市场上EDC的价格较为昂贵，并且EDC容易吸潮、需低温保 存，从而增加了以上两种工艺的合成成本。另一方面，以上两种工艺操作都较复杂，不适合 工业化大生产，使用第二种工艺制备1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，产率不到50%。因此， 本发明拟提供了一种新的1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工艺，操作简单，降低成本， 产率较高，且纯化过程简便。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的是解决上述现有方法制备双氯芬酸衍生物_1_(2, 6-二氯苯 基）_2_吲哚酮存在的缺陷，提供了一种新的能适应工业化生产且对环境友好，操作简单、 安全的制备工艺。
[0013] 本发明以双氯芬酸为原料，加入二氯亚砜进行反应，制得1_(2,6_二氯苯 基）-2-吲哚酮粗品，然后经过精制步骤，制得产物1-(2,6-二氯苯基）-2-吲哚酮，发明反 应式见以下：
[0014]
[0015] -种1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工艺，包括如下步骤：
[0016] (1)反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，室温下加 入二氯亚砜，并在适当温度下反应适当时间，得到包含1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮粗品 的混合物；
[0017] (2)后处理步骤：步骤（1)得到的混合物经过滤得到固体，所得固体经水洗、干燥 后得到产品1_(2, 6-二氯苯基）-2_吲哚酮。
[0018] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，双氯芬酸与二氯亚 砜的摩尔比为1: (1. 5-2)。
[0019] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，有机混合溶剂为乙 酸乙酯与二氯甲烷的混合物或者乙酸乙酯与三氯甲烷的混合溶剂。
[0020] 在上述合成工艺中，更优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，有机混合溶剂为 混合比例为乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=1:0. 5-2或者混合比例为乙酸乙酯：三氯甲烷体 积比=1:0. 5-1. 5的混合溶剂。
[0021] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，所述适当温度为 20-70°C;更优选地，所述适当温度为35-55°C。
[0022] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述反应步骤（1)中，反应适当时间为 1-8小时；更优选地，反应适当时间为2-3小时。
[0023] 在上述合成工艺中，优选的实施方式是：所述后处理步骤（2)中，干燥温度为 30-60。。。
[0024] 在上述合成工艺中，另外一种优选的实施方式是：所述后处理步骤（2)中，干燥在 一定真空条件下进行。
[0025] 本发明工艺制备得到的产品收率约为90-95%。
[0026] 本发明的积极进步效果在于：采用二氯亚砜替代现有技术中普遍采用的EDC作为 反应试剂，因EDC易吸潮并需低温保存，工艺复杂，不适合工业化大生产。而采用二氯亚砜 作为反应试剂，产品收率高达90-95%，从而一方面降低了反应成本，另一方面也使纯化过 程更简便。
【具体实施方式】
[0027] 通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体地说明本发明优选 的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明 目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实 现本发明之目的。
[0028] 实施例1:
[0029] 室温下，称取30g(0.lOmol)的双氯芬酸，加入300ml乙酸乙酯和150ml的二氯 甲烷，搅拌使得固体完全溶解，加二氯亚砜10. 89ml，体系呈现浑浊，搅拌反应2小时，薄层 层析法（以下也可简称TLC)跟踪，原料点反应完毕，过滤得到白色固体，固体经过水洗， 干燥后得到产品1_(2,6_二氯苯基）-2_吲哚酮。产率90. 6%，mp:122-123°C，lHNMR: 8 3. 86 (s, 2H), 6. 37 (d, 1H,J= 7. 61Hz), 7. 08 (dt, 1H,J= 7. 6, 2H,. 05Hz), 7. 18 (dz, 1H,J =7.65Hz, 1. 05Hz), 7. 37(d, 1H,J= 7. 65Hz), 7. 74 (d, 2H,J= 8. 11Hz), 7. 61 (dd, 1H,J= 8. 12Hz)。图谱与文献值对照一致。
[0030] 实施例2 :
[0031] 称取30g(0.lOmol)的双氯芬酸，加入300ml乙酸乙酯和200ml的二氯甲烷，搅 拌使得固体完全溶解，加二氯亚砜11. 3ml，体系呈现浑浊，加温至50°C，保温搅拌反应 2小时，TLC跟踪，原料点反应完毕，过滤得到白色固体，固体经过水洗，干燥后得到产品 1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。产率91. 2%。
[0032] 实施例3:
[0033] 称取25g(0. 08mol)的双氯芬酸，加入240ml乙酸乙酯和240ml的二氯甲烷，搅拌 使得固体完全溶解，加二氯亚砜6ml，体系呈现浑浊，加温至55°C，保温搅拌反应2小时，TLC跟踪，原料点反应完毕，过滤得到白色固体，固体经过水洗，干燥后得到产品1一(2, 6-二氯 苯基）-2-吲哚酮。产率91. 6%。
[0034] 实施例4 :
[0035] 称取50g(0. 16mol)的双氯芬酸，加入360ml乙酸乙酯和360ml的二氯甲烧， 搅拌使得固体完全溶解，加二氯亚砜12ml，体系呈现浑浊，加温至50°C，保温搅拌反应 2小时，TLC跟踪，原料点反应完毕，过滤得到白色固体，固体经过水洗，干燥后得到产品 1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。产率92%。
【主权项】
1. 一种I-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工艺，包括如下步骤： (1) 反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，室温下加入二 氯亚砜，并在适当温度下反应适当时间，得到包含1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮粗品的混 合物； (2) 后处理步骤：步骤（1)得到的混合物经过滤得到固体，所得固体经水洗、干燥后得 到产品1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，双氯芬酸与二 氯亚砜的摩尔比为I: (1. 5-2)。3. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，有机混合溶剂 为乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物或者乙酸乙酯与三氯甲烷的混合溶剂。4. 根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，有机混合溶剂 为混合比例为乙酸乙酯：二氯甲烷体积比=1:0. 5-2或者混合比例为乙酸乙酯：三氯甲烷 体积比=1:0. 5-1. 5的混合溶剂。5. 根据权利要求1-3任意一项所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，所 述适当温度为20-70°C。6. 根据权利要求5所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，更优选地，所述 适当温度为35-55°C。7. 根据权利要求1-3任意一项所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，反 应适当时间为1-8小时。8. 根据权利要求7所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（1)中，反应适当时间 为2-3小时。9. 根据权利要求7所述的合成工艺，其特征在于，所述反应步骤（2)的干燥温度为 30-60。。。
【专利摘要】本发明公开了一种1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工艺，包括以下步骤：(1)反应步骤：以双氯芬酸为原料，加入有机混合溶剂，使之完全溶解，室温下加入二氯亚砜，并在适当温度下反应适当时间，得到包含1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮粗品的混合物；(2)后处理步骤：步骤(1)得到的混合物经过滤得到固体，所得固体经水洗、干燥后得到产品1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。本发明采用二氯亚砜作为反应试剂，产品收率高达90-95％，从而一方面降低了反应成本，另一方面也使纯化过程更简便。
【IPC分类】C07D209/34
【公开号】CN105037241
【申请号】CN201510342725
【发明人】曾垂宇, 管海英, 崔万胜
【申请人】上海新亚药业有限公司, 上海新亚药业闵行有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月19日