专利名称：制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途的制作方法
技术领域：
本公开涉及用于制备苯基环丙基胺衍生物的新方法，所述苯基环丙基胺衍生物是三唑并[4，5-d]嘧啶化合物制备中的有用中间体。本公开特别涉及新的、可商业化和工业上有利的制备基本上纯的替卡格雷(ticagrelor )中间体，反式-(IR，2S) -2- (3，4- 二氟苯基)环丙基胺的方法。本公开还涉及反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺的新型酸加成盐，及其制备方法。所述中间体及其酸加成盐对以高收率和纯度制备替卡格雷，或其药学上可接受的盐是有用的。
背景技术：
美国专利No. 6，251，910和6，525，060公开了各种各样的三唑并[4，5_d]嘧啶衍生物，用于制备它们的方法，包括所述衍生物的药物组合物，及其使用方法。这些化合物起到P2T(P2Yadp或P2Ta。)受体拮抗剂的作用，并且它们被指出在治疗中用作血小板激活、聚集和脱粒的抑制剂，血小板解聚的促进剂，和抗血栓形成剂。在它们之中，替卡格雷，[1S-(I α , 2 α , 3 β (IS*, 2R*), 5 β ) ] _3_ [7_ [2~ (3，4_ 二氣苯基)环丙基]氛基]_5_ (丙硫基)-3Η-1, 2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5- (2-羟基乙氧基)-环戊烷-1，2- 二醇起到腺苷摄取抑制剂，血小板聚集抑制剂，P2Y12嘌呤受体拮抗剂，和凝固抑制剂的作用。其被指出用于血栓形成、绞痛、缺血性心脏病和冠状动脉疾病的治疗。替卡格雷由以下结构式I表示
权利要求
1.用于制备式II的取代的苯基环丙基胺衍生物或其立体化学异构形式或其立体化学 异构形式的混合物，或其酸加成盐的方法
2.权利要求1的方法，其中在式VII化合物中的卤素原子‘X’是Cl或Br;并且其中在式I1、II1、IV、VI和VIII的化合物中的卤素原子是F。
3.权利要求1的方法，其中在式VII化合物中的卤素原子‘X’是Br;并且其中在式I1、II1、IV、VI和VIII的化合物中的R1、R2和R5是H，以及其中R3和R4是F。
4.权利要求1的方法，其中步骤(a)中所使用的第一溶剂选自酯、腈、烃、环醚、脂族醚、极性非质子溶剂，及其混合物；其中步骤(b)中所使用的第二溶剂选自酮、酯、烃、氯化烃、环醚、脂族醚，及其混合物；其中步骤(c)中所使用的第三溶剂选自水、醇、酮、环醚、月旨族醚、烃、氯化烃、腈、及其混合物；其中步骤(d)中所使用的第四溶剂选自水、醇、酮、环醚、脂族醚、烃、氯化烃、腈，及其混合物；其中步骤(f)中所使用的第五溶剂选自酮、酯、烃、氯化烃、环醚、脂族醚，及其混合物；和其中步骤(f)中所使用的用于水解的第六溶剂选自水、酮、酯、烃、氯化烃、环醚、脂族醚，及其混合物。
5.权利要求4的方法，其中步骤(a)中所使用的第一溶剂是甲苯；其中步骤(b)中所使用的第二溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、及其混合物；其中步骤(c)中所使用的第三溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、及其混合物；其中步骤(d)中所使用的第四溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、及其混合物；其中步骤(f)中所使用的第五溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、及其混合物；和其中步骤(f)中所使用的第六溶剂选自水、二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。
6.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中使用的Wittig试剂选自甲基三苯基鱗氯化物、甲基三苯基鱗溴化物和甲基三苯基鱗碘化物；其中在步骤(b)中使用的式V的重氮基酯化合物是重氮基乙酸乙酯、重氮基乙酸异丙酯、重氮基乙酸叔丁酯、重氮基乙酸苄酯、重氮基乙酸I或d-薄荷基酯、或丁基化甲苯重氮基乙酸酯；其中在步骤(b)中使用的金属催化剂选自金属的氯化物、溴化物、乙酸盐和氟代烷基乙酸盐；其中所述金属选自钴、铜、铬、铁、锰、铝、钌和铑；其中在步骤(b)中用于促进不对称环丙烷化反应的手性配体选自双噁唑啉化合物、取代的水杨基醛亚胺、salens、光学活性的席夫碱、联吡啶类、二氮杂二茂铁、二铑(II)羧酸酯和二铑(II)羧酰胺；其中在步骤(c)中使用的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、及其混合物；其中在步骤(c)中使用的第二碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、四正丁基氢氧化铵，及其混合物；其中在步骤(d)中使用的手性胺是(s)-(-)-甲基苄基胺；其中在步骤(f)中使用的叠氮化物选自二乙基磷酰基叠氮化物、二异丙基磷酰基叠氮化物、二叔丁基磷酰基叠氮化物、二丁基磷酰基叠氮化物、二苄基磷酰基叠氮化物、二 -1或d-薄荷基磷酰基叠氮化物，和二苯基磷酰基叠氮化物；和其中在步骤(f)中用于促进异氰酸酯中间体的水解的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、盐酸和硫酸。
7.权利要求6的方法，其中在步骤(a)中所使用的Wittig试剂是甲基三苯基鱗溴化物；其中在步骤(b)中使用的式V的重氮基酯化合物是重氮基乙酸乙酯；其中在步骤(b)中使用的金属催化剂是二氯(对甲基异丙基苯)钌(II) 二聚物；和其中在步骤(C)中使用的第二碱是氢氧化钠。
8.权利要求1的方法，其中在步骤(f)中获得的式II的取代的苯基环丙基胺衍生物的立体化学异构形式是式IIa的反式-(IR，2S) -2- (3，4- 二氟苯基)环丙基胺(式II，其中R1、R2和R5是H，并且R3和R4是F)
9.权利要求1的方法，其中在步骤(f)中获得的式II的取代的苯基环丙基胺衍生物的立体化学异构形式是式IIb的反式_(1S，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺(式II，其中R1、R2和R5是H,并且R3和R4是F):
10.用于制备式II的取代的苯基环丙基胺衍生物或其立体化学异构形式或其立体化学异构形式的混合物，或其酸加成盐的方法
11.权利要求10的方法，其中在步骤(a)中所使用的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、环己醇、I或d-薄荷醇、苯甲醇，及其混合物；其中在步骤(a)中所使用的第一溶剂选自酯、腈、烃、环醚、脂族醚，及其混合物；其中在步骤(a)中所使用的叠氮化物选自二乙基磷酰基叠氮化物、二异丙基磷酰基叠氮化物、二叔丁基磷酰基叠氮化物、二丁基磷酰基叠氮化物、二苄基磷酰基叠氮化物、二 -1或d-薄荷基磷酰基叠氮化物和二苯基磷酰基叠氮化物；其中在步骤(b)中所使用的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、氢溴酸，及其混合物；和其中在步骤(b)中所使用的第二溶剂选自水、醇、酯、环醚、脂族醚、烃，及其混合物。
12.权利要求11的方法，其中所述第一溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，及其混合物；和其中在步骤(b)中使用的所述第二溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷，及其混合物。
13.用于制备式II的取代的苯基环丙基胺衍生物，或其立体化学异构形式或其立体化 学异构形式的混合物，或其酸加成盐的方法
14.权利要求13的方法，其中在步骤(a)中使用的第一溶剂选自水、酮、酯、烃、氯化烃、环醚、脂族醚、腈、极性非质子溶剂，及其混合物；其中在步骤(a)中使用的外消旋抑制剂选自1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基-1H-1，2，3-三唑甲酸乙酯、N-羟基四唑、1-羟基-取代的四唑、1-羟基取代的苯并三嗪、芳基鱗盐，及其混合物；其中在步骤(b)中使用的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、环己醇、I或d-薄荷醇、苯甲醇，及其混合物；和其中在步骤(b)中使用的第二溶剂选自酯、腈、烃、环醚、脂族醚，及其混合物。
15.权利要求14的方法，其中在步骤(a)中使用的第一溶剂选自丙酮、二噁烷、乙酸乙酯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯的混合物、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、及其混合物；其中在步骤(a)中使用的外消旋抑制剂是1-羟基苯并三唑；和其中在步骤(b)中使用的第二溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、及其混合物。
16.权利要求13的方法，其中在步骤(a)中使用的活化剂选自1，1-羰基二咪唑、1，Γ-羰基-二(1，2，4-三唑)、光气衍生物、氯甲酸烷基酯、氯甲酸芳基酯、2-卤代-4，6-二烷氧基-1，3，5-三嗪、亚硫酰氯、亚磷酸三烷基酯、亚磷酸三芳基酯、N, N- 二烷基碳二亚胺、N, N- 二芳基碳二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化物、1-氯-N, N, 2- 二甲基-1-丙烯基胺、氯代-N，N，N’，N’ -双(四亚乙基)甲脒鎗四氟硼酸盐、硼酸衍生物、氟代-N，N，N’，N’ -双(四亚甲基)甲脒鎗六氟磷酸盐、草酸二咪唑、2-卤代-1，3-二甲基咪唑鎗氯化物、2-卤代_1，3- 二甲基咪唑鐵六氣憐酸盐、苯并二唑_鱗盐络合物、卩比略烧鱗盐、3_( 二乙氧基磷酰氧基)_1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮、N/0-取代的苯并三唑盐/衍生物、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)_N，N，N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸盐、0-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸盐(HOTU)、0-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)和其它脲络合物、聚膦酸酐、硫脲试剂，及其混合物。
17.用于制备式II的取代的苯基环丙基胺衍生物或其立体化学异构形式或其立体化学异构形式的混合物，或其酸加成盐的一锅法
18.权利要求17的方法，其中用于一锅法的溶剂选自水、酮、酯、烃、氯化烃、环醚、脂族醚、腈、极性非质子溶剂，及其混合物。
19.权利要求18的方法，其中所述溶剂选自丙酮、二噁烷、乙酸乙酯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯的混合物、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、及其混合物。
20.反式-(IR,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺的酸加成盐的固态形式，其中所述酸加成盐是酒石酸盐、二 -对甲苯酰-酒石酸盐、(S)-酮基菔酸盐、(D)-苹果酸盐、(D)-樟脑磺酸盐、(R)-(-)-α-甲氧基苯基乙酸盐、富马酸盐、磷酸盐或硫酸盐。
21.权利要求20的固态形式，具有以下特征，其中 I)反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺酒石酸盐的固态形式通过一种或多种以下性质来表征 .1)粉末X射线衍射图基本上与
图1一致；ii)粉末X 射线衍射图在约 5. 14,6. 81,10. 32、11. 96、12. 63、14. 45、15. 34、15. 54、.15.90、16. 24、17. 50、19. 67,20. 37,20. 73 和 22. 46±0· 2 度 2- Θ 处具有峰；和 iii)DSC差示热分析图基本上与图2—致； .2)反式-(IR,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺二-对甲苯酰-酒石酸盐的固态形式通过一种或多种以下性质来表征 i)粉末X射线衍射图基本上与图3—致；和ii)粉末X 射线衍射图在约 6. 79,12. 18,12. 57,13. 60,14. 37,15. 28,18. 21,18. 82、.19.26和23. 40 ±O. 2度2- Θ处具有峰； 3)反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺(S)-酮基菔酸盐的固态形式通过一种或多种以下性质来表征 i)粉末X射线衍射图基本上与图4一致；ii)粉末X 射线衍射图在约 6. 72,9. 49、12. 88、13. 51、13. 73、14. 37、17. 40、17. 84、.18.25、19. 14、19. 28、19. 55,25. 59,26. 23 和 27. 54±0· 2 度 2- Θ 处具有峰；和 iii)DSC差示热分析图基本上与图5—致； .4)反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺(D)-苹果酸盐的固态形式通过一种或多种以下性质来表征 i)粉末X射线衍射图基本上与图6—致；ii)粉末X 射线衍射图在约 5. 34,10. 73,12. 79,15. 11,16. 15,17. 86,18. 78、20· 07、·21.61,22. 16,22. 30,24. 08,27. 12 和 27. 46±0· 2 度 2- Θ 处具有峰；和 iii)DSC差示热分析图基本上与图7 —致； ·5)反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺(D)-樟脑磺酸盐的固态形式通过一种或多种以下性质来表征 i)粉末X射线衍射图基本上与图8—致；ii)粉末X 射线衍射图在约 6. 73,8. 57、13. 89、15. 34、16. 66、19. 06、19. 62,20. 94、·24.66和26. 70 ±O. 2度2- Θ处具有峰；和 iii)DSC差示热分析图基本上与图9一致； ·6)反式-(IR,2S) _2_(3，4_ 二氟苯基)环丙基胺(R) -_ α _甲氧基苯基乙酸盐的固态形式通过一种或多种以下性质来表征 i)粉末X射线衍射图基本上与图10—致；和 ii)粉末X 射线衍射图在约 4. 85,6. 63,7. 87,9. 59、11. 57、12. 43、12. 66、15. 84、·16.36,17. 53,17. 97,18. 25,18. 77,20. 11,20. 73,21. 22,22. 42,23. 09,23. 42,25. 47 和·26.94±O. 2度2- Θ处具有峰；和 ·7)反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺富马酸盐的固态形式通过一种或多种以下性质来表征 i)粉末X射线衍射图基本上与图11一致；ii)粉末X 射线衍射图在约 4. 68,9. 38、14. 09、16. 61、18. 39、18. 83、19. 82,21. 33、·22.77,23. 48,24. 30,25. 96,26. 49,27. 80 和 31. 65±0· 2 度 2- Θ 处具有峰；和 iii)DSC差示热分析图基本上与图12—致； ·8)反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺磷酸盐的固态形式通过一种或多种以下性质来表征 i)粉末X射线衍射图基本上与图13—致； ii)粉末X射线衍射图在约5.19、10·39、15·61、21·08和26. 17±0.2度2-Θ处具有峰；和 iii)DSC差示热分析图基本上与图14一致； ·9)反式-(IR,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺硫酸盐的固态形式通过一种或多种以下性质来表征 i)粉末X射线衍射图基本上与图15—致；ii)粉末X 射线衍射图在约 4. 87,9. 78、14. 72、17. 85、18. 14、18. 61、19. 31、19. 73、·21.66,22. 61,23. 93,27. 86 和 34. 85±0· 2 度 2- Θ 处具有峰；和 iii)DSC差示热分析图基本上与图16—致。
22.用于制备权利要求20的反式-(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺酸加成盐的固态形式的方法，包括 a)提供在醇溶剂中的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺游离碱的第一溶液或悬浮液； b)使所述第一溶液或悬浮液与酸结合，制得含反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺酸加成盐的第二溶液或悬浮液，其中所述酸选自酒石酸、二-对甲苯酰-酒石酸、(S)-酮基菔酸、(D)-苹果酸、(D)-樟脑磺酸、(R)-(-)-a-甲氧基苯基乙酸、富马酸、磷酸和硫fe ;和 c)任选地，从第二溶液或悬浮液中基本除去溶剂以获得残余物，接着在第二溶剂中溶解或悬浮该残余物，制得第三溶液或悬浮液； d)从在步骤(b)中获得的第二溶液或悬浮液中或从在步骤(C)中获得的第三溶液或悬浮液中分离和/或回收固态形式的反式-(IR，2S) -2- (3，4- 二氟苯基)环丙基胺酸加成盐。
23.权利要求22的方法，其中在步骤(a)中使用的醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇，及其混合物，和其中在步骤(C)中使用的第二溶剂选自水、醇、酮、氯化烃、烃、酯、腈、醚、极性非质子溶剂，及其混合物。
24.权利要求23的方法，其中在步骤(a)中使用的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，及其混合物。
全文摘要
本发明提供了用于制备苯基环丙基胺衍生物的新方法，其在三唑并[4,5-d]嘧啶化合物的制备中是有用的中间体。本发明特别提供了新的，可商业上化和工业上有利的用于制备基本上纯的替卡格雷中间体，反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺的方法。本发明还进一步提供了反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺的新型酸加成盐，以及用于制备它们的方法。该中间体和其酸加成盐对于以高收率和纯度制备替卡格雷，或其药学上可接受的盐而言是有用的。
文档编号C07C209/56GK103003231SQ201180032262
公开日2013年3月27日 申请日期2011年6月28日 优先权日2010年6月30日
发明者A·S·希勒, V·奈尔, N·特里维迪, N·S·普拉汉 申请人:阿特维斯集团公司