专利名称：：抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺的制作方法
技术领域：
：本发明提供了噁唑烷酮新型衍生物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成和生产的方法和工艺。所述的化合物对分布广泛的病原菌具有很强的活性，可应用于治疗哺乳动物由细菌引起的感染。
背景技术：
：由于抗生素耐药性的逐渐增多，细菌感染的治疗急切地需要具有新型作用模式的新型抗菌素类化合物。在较新的抗生素药物中，噁唑烷酮类化合物是一类最新的具有抗多种致病微生物活性的合成类化合物。到目前为止，利奈唑胺(ZyV0XK)是这类抗生素中唯一已经被批准应用于针对革兰氏阳性感染菌的治疗。虽然噁唑烷酮类的这一代表药物可用于微生物感染的治疗，但其抗菌活性仍不够高及严重的副作用限制了它的应用；其中，就如ZyV0XKS用说明书中“警示”部分注明的一样，单胺氧化酶抑制、骨髓抑制和骨髓毒性是限制利奈唑胺应用的主要因素。因此，在针对威胁人类和动物生命感染的治疗中，急迫地需要研究和生产出具有更好疗效和更安全的新型噁唑烷酮类抗菌素药物。发明_既述本发明提供了具有抗菌活性的新型酮噁唑烷酮类药物化合物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶的合成和生产的方法和工艺。术语“邻-氟苯基”是指在芳香基(如苯基)噁唑烷酮的2位有氟取代基的存在，即氟在芳香环(如苯环)的位置与噁唑烷酮环的氮原子相邻。本发明的化合物不但具有强的抗菌活性，而且具有较低的单胺氧化酶抑制作用。同时本发明的邻-氟苯基噁唑烷酮还具有较低的骨髓抑制作用。这些化合物可以作为感染治疗的抗菌素药物，包括但并不限于皮肤感染、软组织感染、菌血症、呼吸道感染、尿路感染、骨感染以及眼感染。本发明提供了如以下结构式I的化合物，或其不同的晶型、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物的合成和生产的方法及工艺。本发明也提供了用来制备结构式I的中间体(包括结构II-IX)的合成和生产的方法和工艺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>I式中R1为:NHC(=0)R5、R5OH,NHC(=S)R5、NHC(=NCN)R5、NH-Het1,O-Het1,S-Het1,Het2,R5为H、NH2、NHC1^4烷基、C1^烷基、C3_6环烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C1^杂烷基、Het1、Het2、(CH2)mC(=0)Ch烷基、OCh焼基、SCh烷基、(CH2)mC3^6环烷基、(CH2)mC(=0)-芳香基或(CH2)mC(=0)-Het1；m为0、1或2；Het1独立地为由C-连接的含有14个杂原子的五员或六员杂环，这些杂原子可以为氧、氮和硫原子。Het2独立地为由N-连接的五员或六员杂环，这个杂环含有14个氮原子并可选择的含有一个氧原子或硫原子。R2SH或F。R3和R4可独立的分别为H、F、Cl、CN或0H。在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式II的化合物的方法与工艺。由一种4-哌啶酮化合物和一种取代的2-氟硝基苯在非质子性溶剂和碱性条件下反应生成一种具有N-芳香基-4-哌啶酮结构的化合物II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>这里的X代表氟，氯，溴，碘。在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式III的化合物的方法与工艺。由一种具有N-芳香基-4-哌啶酮结构的化合物II和一种卤硅烷R3SiX(这里的X是卤素，烷基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；R是CV12烷基、C3_6环烷基、芳香基或其类似物)在非质子性溶剂中碱性条件下反应生成一种烯醇硅醚系列的化合物III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，R2、R3和R4如前所述。在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式IV的化合物的方法与工艺。由一种烯醇硅醚类化合物III、一种0-烷基-0’-烯丙基碳酸酯、一种Pd(II)化合物和一种氟代硝基苯在非质子性溶剂中反应生成一种具有N-芳香环-4-(2，3-烯)吡啶酮结构的化合物IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，R2、R3和R4如前所述。在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式V的化合物的方法与工艺。由一种具有N-芳香基-4-(2，3-烯)吡啶酮结构的化合物IV在一种还原金属粉(可选自铁、锡、铈、钛或锌)作用下在酸性溶液里或者在钯催化氢化条件下反应得到一种相应的苯胺化合物V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，R2、R3和R4如前所述。在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式VI的化合物的方法与工艺。由一种苯胺化合物V和氯甲酸烷烃酯在碱性条件下非质子性溶剂中反应得到一种相应的氨基甲酸酯化合物结构VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，R、R2、R3和R4如前所述。在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式VII的化合物的方法与工艺。由一种氨基甲酸酯化合物VI、一种环氧化合物或者氯代醇在碱性条件下非质子溶剂中反应可生成一种相应的噁唑烷酮化合物VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，R、R2、R3和R4如前所述。在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式VIII的化合物的方法与工艺。由一种噁唑烷酮化合物VII和R9取代的磺酰氯(式中R9是Ci_4烷基、三氟甲基、芳香基、硝基苯基、对甲苯基或其类似基团)在非质子性溶剂中碱性条件下反应生成一种2-噁唑烷酮的磺酸酯化合物VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，R2、R3、R4和R9如前所述。在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式IX的化合物的方法与工艺。由一种噁唑烷酮磺酸酯化合物VIII和一种取代的杂环化合物3-(PG)NH-5-R6-异噁唑在碱性条件下和非质子性溶剂中反应生成一种具有结构IX的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，&、民、14、16和19如前所述。这里的保护基PG是氢或N-保护的取代基，选自于Cp6烷氧羰基、苄氧羰基、三氯乙氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧苄基、二甲氧苄基或者其他类似的基团；在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式IX的化合物的方法与工艺。由一种具有结构式VII的醇、一种取代的杂环化合物3-(PG)NH-5-R6-异噁唑、一种三取代的膦和偶氮二甲酰烷基酯R’C(=0)-N=N-C(=0)R’(这里的R’是C^6烷氧基，C3_6环烷氧基或者Cp6烷氧氨基)在非质子溶剂中反应生成一种具有结构IX的化合物。在另一方面，本发明提供了合成和制备具有结构式I的化合物的方法与工艺。由一种具有结构IX的化合物和一种去除N-保护基的试剂反应生成一种具有以下结构Ia的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage10</image>其中，R2、R3、RjPR6如前所述。以上所出现独立的基团如烷基、烯基或环烷基可选择性的用一个、两个或三个含有卤素、芳香基、Het1和Het2的基团来代替。Het1独立地为由C-连接的含有14个杂原子的五员或六员杂环，这些杂原子可以为氧、氮和硫原子。Het2独立地为由N-连接的五员或六员杂环，这个杂环含有14个氮原子并可选择的含有一个氧原子或硫原子。发明详述除非另外说明，以下应用于说明书和权利要求中的名词术语有如下含义碳氢化合物所包含的碳原子数是通过下标来指明这部分最小和最大碳原子数，即下标、表示这部分有整数i到整数j个碳原子数，并包含i和j。例如=Ch烷基指的是1到7个碳原子的烷基，并包含1和7。基团Rs和Rs或R#是同义的例如R1和R1或Rl表示一样的基团，等等。t-Alk和tert-Alk或tert-Alk表示一样的基团，例如，t_Bu和tert-Bu或tert-Bu是指一样的基团。TMS是三甲硅基，TMSOTf是三甲基硅三氟甲基磺酸酯，TMSHal是三甲基卤硅烷。术语“烷烃”、“烯烃”等可以同时指直链或支链，但是对于个别的基团如“丙基”只包含直链的，支链的异构体如“异丙基”会被特别说明。烷基、烯烃基等基团可以选择性的被1个、2个或3个从含有卤素、芳香基、Het1或Het2的基团选择取代。代表性的例子包括，但不限于二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、芳香乙烯基、Het1-乙烯基、苄基、1-苯基-1、1-二叔丁基甲基等。术语“环烷基”表示具有3到6个碳原子的环状的饱和单价碳氢化合物基团，如环丙烷、环己烷等。这些环烷基可以选择性地被1个、2个或3个含有卤素、芳香基、Het1和Het2的取代基选择性取代。术语“杂烷基”指如上定义的烷基或环烷基中有一个含有杂原子的取代基，这些杂原子可以从N、0或S(O)n中选择，其中η为从O到2的整数，包括羟基(OH),C1^4烷氧基、胺基、巯基(-SH)等。典型的取代基包括-NRaRb、-ORa或-S(O)nRc,其中Ra为氢、CV4烷基、C3_6环烷基、可选择性取代的芳香基、可选择性取代的杂环基或-COR(其中R为Cy烷基)；Rb为氢、Ch烷基、-SO2R(其中R为CH烷基或CH羟基烷基)、-SO2NRR'(其中R和R’各自独立地为氢或CV4烷基)、-C0NR’R"(中R和R’各自独立地为氢或CV4烷基)；η为从0到2的整数。R。为氢、Cy烷基、C3_6环烷基、可以选择性取代的芳香基或NRaRb其中Ra和Rb如上定义。示例包括但不限于-CH2CH2OCH3、-CH2CH20H、-CH2OH,-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、苯氧甲基、噻吩-2-硫代甲基等。术语”卤素”是指F、Cl、Br、或I。术语“芳香基”为苯基、二苯基或萘基，这些基团可选择的被13个取代基取代，取代基可为卤素、-CV4烧基、-OH、-OC^4烷基，、-S(O)nC^4烷基，其中η为0、1或2，烧基胺、-NHCV4烷基，-C(=0)Η或-C=N-ORd,其中Rd为氢或C^4烷基。同样地，术语“苯基”是指如上所述的可选择取代的苯基。术语“杂环”指的是一个芳香环、或者一个饱和或不饱和的含有310个碳原子和14个杂原子的非芳香环，环中杂原子可以从氧、氮和S(O)n中选择，其中η如上述所定义。这些杂环可以被选择性的取代，取代基为卤素、-Ch烷基、-OH、-OC1^4烷基、-S(O)nCV4烧基，其中η为0、1或2，-Ch烷基胺、-NHCH烷基、-C(=0)H或-C=N-ORd，其中Rd为氢或Cy烷基。杂环的例子包括但不限定于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、喷嗪、异吲哚、喷哚、二氢吲哚、喷唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘吡啶、喹喔啉、喹唑啉、邻二氮萘、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噁唑烷酮、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑林、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯唑[b]噻吩、噻唑、噻二唑、四唑、噻唑烷、噻吩、苯并噻吩、吗啡啉、N-硫代吗啡啉、吡咯烷、四氢呋喃、1，3-苯并卓嗪、1，4_氧氮杂芑-3-酮、1，3-苯并氧氮杂芑-4-酮、四氢吡咯、四氢吡咯2-酮、噁唑烷-2-酮、氮杂环庚三烯、氮杂环庚烷、氮杂环庚烷-2-酮、四氢-1，4-氧氮杂、四氢-1，4-氧氮杂-2-酮、四氢-1，4-氧氮杂-3-酮、四氢-1，3_氧氮杂-2-酮等。杂环包括被取代和不被取代的杂环。特别指出，杂环1(与Het1,het1,Het1或he、同义)指的是由C-连接的5或6员杂环，包括双环。“杂环的示例包括但并不限定于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑、嘧、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3，-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基、1，3，4，-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑烷二酮1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑烷酮或3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。杂环2(与Het2、het2、Het2或het2同义)指的是由N-连接的含有14个氮原子的5或6员杂环，并可选择的包含一个氧或硫原子，包括双环。“Het2”的示例包括但并不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3_三唑基、1，2，4_三唑基、1，2，3，4_四唑基、异噁唑烷酮基团、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、1，3，9，9a-四氢噁唑[3,4-a]吲哚-1-基、2-烷基吡咯[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基和5H-吡咯[3，4_b]吡啶-6(7H)-基。“可选择的”的意思是指所描述的可能情况或事件可能发生但不是必须发生，说明书的例子中发生这样的情况，也可能不发生。比如“芳香基可被烷基选择性的一取代或二取代”意思是说，烷基可以但是不是必须出现，说明书中的例子包括芳香基被烷基一取代或二取代，以及芳香基不被烷基取代的情况。具有相同分子式，但是分子中原子成键的顺序不同或空间的相对位置不同的化合物定义为“异构体”。原子在空间排布不同的异构体称为“立体异构体”。非镜相的立体异构称为“非对映异构体”。相互之间为不能重叠的镜像关系的叫做“对映异构体”。当一个化合物含有不对称中心时，比如，它连接有四个不同的基团，就可能有一对对映异构体。一个对映体可以用它的不对称中心的绝对构形来表征并用卡恩-普雷洛格的R-和S-序列规则来描述或通过转动分子偏振光平面的方法来判断是右旋还是左旋[即分别为(+)或(_)异构体]。一个手性化合物可以是一个单独的对映体，也可以为对映体的混合。含等量对映体的混合物称为“消旋物”。本发明的化合物可能含有一个或多个不对称中心，这样的化合物可以是独立的(R)-或(S)立体异构体，也可以是两者的混合物。除非特别说明，在说明书和权利要求书中对一个化合物的描述或命名既包括单独的对映体也包括它们的混合物、消旋体或其他。立体化学的确定方法及其分离方法在本领域公知。(见〃AdvancedOrganicChemistry"第四版第四章，作者J.March、JohnWiley和Sons，NewYork，1992)。结构式I中的化合物中氢(H)或碳(C)的取代物包括这些原子的同位素。因此，氢(H)的取代物包括1H^H(氘)或3H(氚)同位素取代，它们可能应用于某些特殊的治疗和诊断或代谢研究中。本发明的化合物还可选择性地包含一些本领域公知的同位素或放射性同位素，如3H、150、12C或13N等同位素，作为各个化学式为I的放射性标记化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>I在另一方面，式I中化合物的基团R2为氢，R3和R4都为氟。在另一方面，式I的化合物中取代R2、R3和R4至少有一个是氟。在另一方面，式I的化合物中R1为羟基。在另一方面，式I的化合物中R1为NH(C=0)OC1^6烷基。在另一方面，式I的化合物中R1为NH(C=0)0^6烷基。在另一方面，式I的化合物中R1为4-R7_三唑-1-基，其中R7为氢、氟、氰或Cp6烷基。在另一方面，式I的化合物中R1为(5-R6-异噁唑-3-基)氧化物或(5-R6-异噁唑-3-基)氨基，其中R6为氢或Cp6烷基。在另一方面，式I的化合物中R1为(异噁唑-3-基)氨基，R2为H，R3和R4为氟。在另一方面，本发明提供了具有任何以下结构的化合物I的合成和生产的方法和工艺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在另一方面，以上所说的方法和工艺由以下ag—步或多步组成a)一种4-哌啶酮化合物和一种取代的2-氟硝基苯化合物，在非质子性溶剂中在碱性条件下反应，生成一种具有N-芳香基-4-哌啶酮结构化合物II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>这里的X为氟、氯、溴、碘。b)一种具有结构II的N-芳香基-4-哌啶酮化合物和一种三烷基卤硅烷化合物Alk3SiX(这里X为卤素、烷基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯)，在非质子性溶剂中在碱性条件下反应，生成一种具有结构式III的烯醇硅醚类化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>c)一种烯醇硅醚类化合物III和一种0-烷基-0’-烯丙基碳酸酯、一种Pd(II)化合物及一种可选择的氟代硝基苯在非质子性溶剂中反应，生成具有结构式IV的N-芳基-4-(2，3-烯)吡啶酮(亦即1-芳基二氢吡啶酮)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>,d)一种具有结构式IV的N-芳香基-4-(2，3-烯)哌啶酮化合物在酸性水溶液或酸性有机溶液里在一种金属粉(可从铁、锡、铈、钛或锌中选择)作用下，或者可选择地将具有结构式IV的N-芳香基-4-(2，3-烯)吡啶酮化合物在钯、钼、铁或镍催化氢化条件下反应，得到一种结构式V的苯胺化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>e)一种具有结构式V的苯胺化合物和氯甲酸烷烃酯在碱性条件下和非质子性溶剂中反应，生成具有结构式VI的氨基甲酸酯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，R、R2、R3和R4如前所述。f)一种氨基甲酸酯化合物VI和一种环氧化合物或氯代醇在碱性条件下和非质子溶剂中反应，生成一种具有结构式VII噁唑烷酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，R、R2、R3和R4如前所述。在另一方面，上述方法和工艺可包括下述gi其中的任何一步。g)一种噁唑烷酮化合物VII和R9取代的磺酰氯(这里的R9是CV4烷基、三氟甲基、芳香基、硝基苯基或对-甲苯基)在非质子性溶剂中和碱性条件下反应，生成一种具有结构式VIII的噁唑烷酮磺酸酯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，R2、R3和R4如前所述。h)一种噁唑烷酮磺酸酯化合物VIII和一种取代的杂环化合物3(PG)NH_5-R6_异噁唑在碱性条件下非质子性溶剂中反应，生成一种具有结构IX的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中，&、民、14、16和19如前所述。这里的PG是氢或N-保护的取代基，这些保护基来自于CV6烷氧羰基、苄氧羰基、三氯乙氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧苄基、二甲氧苄基或者其他类似的基团；i)一种具有结构IX的化合物和一种能脱去N-保护基的试剂反应，生成一种具有结构式Ia的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中，民、民、14、和16如前所述。在另一方面，取代的2-氟硝基苯可以是2，3，4-三氟硝基苯、2，4-二氟硝基苯、2-氟-1，3-二硝基苯或2，3，4，5-四氟硝基苯；非质子性溶剂是NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)或二氧六环；碱是N，N-二异丙基-N，-乙胺、三乙胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]i^一碳_7_烯)或吡啶；反应在-20到60摄氏度进行。在另一方面，用于制备化合物III的Alk3SiX试剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或者三甲基硅三氟甲基磺酸酯；非质子性溶剂是四氢呋喃；碱是三乙胺；反应在-10到50摄氏度进行。在另一方面，制备化合物IV用的0-烷基-0’-烯丙基碳酸酯是0-甲基-0-烯丙基碳酸酯，二烯丙基碳酸酯或二烯丙基乙烷-1，2-二基二碳酸酯(Allyl0-C(=0)-OCH2CH2O-C(=0)-0allyl)；Pd(II)化合物是醋酸钯；非质子性溶剂是DMS0、NMP、DMF或乙腈；反应在0到60摄氏度之间进行。在另一方面，用于制备化合物V的金属是铁；氢化试剂是氢气或者有机氢源如环己烯或甲酸等；钯催化剂可以是钯碳、氢氧化钯、钯/碳酸钙或者钯碳/喹啉。在另一方面，用于制备化合物VI的烷基氯甲酸酯是氯甲酸异丁酯或者氯甲酸苄酯；溶剂是二氯甲烷；碱是吡啶；反应在-10到60摄氏度进行。在另一方面，用于制备化合物VII的环氧化物是(R)-丁酸缩水甘油酯；溶剂是四氢呋喃或乙腈或两者任何比例的混合溶液；碱是叔丁醇钾或叔丁醇锂；反应在-20到60摄氏度进行。在另一方面，用于制备化合物VII的环氧化合物是(R)-缩水甘油。在另一方面，制备化合物VI的碱是叔丁醇锂或叔丁醇钾、叔戊醇钾、KOTMS或异丙醇钠及其类似物；反应在-10到25摄氏度进行。在另一方面，用于制备化合物VII的氯代醇是环氧氯丙烷；溶剂是四氢呋喃或乙腈或两者任何比例的混合溶液；碱是叔丁醇锂或叔丁醇钾；反应在-20到60摄氏度进行。在另一方面，用于制备化合物VIII的烷基磺酰氯是甲磺酰氯；碱是三乙胺。在另一方面，用于制备化合物IX的取代氨基杂环是3-(N-叔丁氧羰基)“氨基异噁唑；非质子溶剂是DMF；碱是叔丁醇钾。在另一方面，用于制备化合物IX的碱是叔丁醇钾。在另一方面，用于制备化合物I的N-保护去除试剂是10-38%的盐酸溶液或三甲基氣硅烷。在另一方面，用于制备化合物I的N-保护去除试剂是25-38%的盐酸-乙醇溶液或盐酸_乙酸乙酯溶液或者是这些溶剂以任何比例混合的混合溶液。在另一方面，用于制备化合物I的N-保护去除试剂是38%的盐酸-乙醇、乙酸乙酯的混合溶液。这三种试剂的混合比例可以分别从111到313。在另一方面，用于制备化合物IV的氟代硝基苯是2、3、4、5_四氟硝基苯或2、3、4-三氟硝基苯，其用量是在570摩尔％之间。在另一方面，用于制备化合物IV氟代硝基苯是2、3、4、5_四氟硝基苯或2、3、4_三氟硝基苯，其用量是在4060摩尔％之间.文中的术语“哺乳动物”指所有的哺乳动物，包括人、家畜以及宠物。化合物的“盐”是指药学上可接受，并且具有母体化合物的药理活性，这些盐包括(1)加酸的盐，可以是加无机酸形成的如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和其他类似的酸；或是加有机酸形成的如醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、安息香酸、酒石酸、苹果酸、3-(4_羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2，2，2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-甲撑-双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3_苯丙酸、叔丁酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、十八碳酸、己二烯二酸和其他类似的有机酸。(2)金属盐或有机碱盐。金属盐是由母体化合物的酸性质子被金属离子取代所形成的盐，这些金属离子可以是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。有机碱盐是母体化合物的质子和有机碱配位形成的盐，这些有机碱可以是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺和其他类似的有机胺。“前药”指的是一类化合物，将其施于哺乳动物实验对象时，能在活体内释放出具有活性的原药，而这些原药来自于本发明中的化合物。各种前药在文献中都有描述，例如下列文献Alexander等人，JMedChem.1988；31(2):318_22；Alexander等人，JMedChem.1991；34(1)78-81；Murdock等人，J.Med.Chem.，36(15)2098-101；Davidsen等人，J.Med.Chem.，1994，37(26):4423_9;Robinson等人，J.Med.Chem.，1996，39(1):10_8；Keyes等人，J.Med.Chem.，1996，39(2):508_14；Krise等人，J.Med.Chem.，1999,42(16)3094-100；Rahmathu11ah等人，J.Med.Chem.，1999,42(19)3994-4000；Zhu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10(10)1121-4；Sun等人，J.Med.Chem.，2001，44(16):2671_4；Ochwada等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13(2)191—6；Ettmayer等人，J.Med.Chem.，2004，47(10)2393-404；Stella等人，Adv.DrugDeliveryRev.，2007，p.677；Josyula等人，国际专利申请出版物WO2005/028473；Rhee等人，国际专利申请出版物WO2005/058886，和EP1，683，803。根据这些文献和这些文献中引用的文献，本发明中化合物的相应的前药可以依同样的方法制备。因此，通过修饰本发明中具有通式I的化合物中的官能团可以制备它们的前药，然后在体内去除这些修饰，从而释放母体化合物。上述的前药可以用于很多方面，例如，改进在水中的溶解度、改善口服、透皮或眼用的生物利用度，达到药物的控释(如缓释)以改善药物的耐受性等。前药包括将本发明化合物中的羟基、巯基、酰胺或氨基与其他基团分别成键所形成的化合物，而这些键能在活体内被切割后再生成自由的羟基、巯基、酰胺和氨基。本发明中化合物的前药包括，但不局限于其所含羟基生成的酯(例如乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯、磷酸盐或磷酸酯衍生物)，或其所含氨基生成的氨基甲酸酯(例如N，N-二甲胺基羰基)及N-磷酰胺。前药衍生物可以以中性的形式(如酸或者胺)被利用，或者以不同形式的盐[例如，磷酸酯前药的钠盐，或者铵盐(例如氨基盐酸盐、柠檬酸盐等)]的形式被利用，或者以两性离子(如果正电和负电或者可离子化的官能团同时存在)的形式被利用。前药基团可以引入在结构式I的不同位置。本发明中化合物的命名一般采用IUPAC和CAS命名系统。文献中可能使用了一些众所周知的缩写(例如“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基“Et”代表乙基“h”代表小时或数小时，“r.t.”代表室温)。通用合成方法本发明提供了制备与生产1_(邻氟苯)二氢吡啶噁唑烷酮类抗生素的新方法。合成上述噁唑烷酮将部分遵循已知的合成缺邻氟苯杂环衍生物(亦即缺少邻氟基团)的杂环化学方法。为了在本发明的化合物中引入新颖的邻氟苯取代基，那些用来制备缺失邻位氟苯杂环化合物的芳香类试剂会被有目的地替换成含有至少一个邻位氟取代的芳香苯试剂。由于邻氟苯杂环芳香化合物有着非常不同的化学反应性质，故而本发明采用了很多新的合成与生产方法。本发明详细提供了高效合成与生产目标化合物1_(邻氟苯)二氢吡啶噁唑烷酮及其主要中间体的新方法和新工艺。本发明提供的合成相应目标化合物的路线之一如方案1所示。类似于方案1步骤(c)采用的噁唑烷酮形成试剂已见于报道(Org.Proc.Res.&Development,2003,p.533)。方案1也引入了许多新方法，其中包括引入新的反应条件以选择性脱除其他保护基。例如，方案1中描述的叔丁氧羰基(Boc)保护基可以被亚胺保护基取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>方案1合成邻氟苯噁唑烷酮衍生物的通用方法a)还原剂如H2,Pd/C、Fe/NH4C1和SnCl2等；b)氨基甲酸酯生成试剂如AlkOC(=0)C1、AlkOCOC6F5或其类似物；碱NaOH、NaH、吡啶、三乙胺或其类似物；c)噁唑烷酮生成试剂如(S)-叔丁基-3-氯-2羟丙基氨基甲酸脂或者(S)-叔丁基-环氧-2-基甲基甲酸脂；碱叔丁醇锂、叔丁醇钾、氢化钠或其类似物；d)芳香化试剂或者杂芳香化试剂如硼酸或硼酸酯(如频那醇硼酸酯)中的Ar-B(0H)2、Ar-B(OAlk')2、Het1-B(OH)2,Het1-B(OAlkOyHet2-B(C)H)2及Het2-B(OAlk，)2或者其类似物，Pd催化剂(如PdCl2(dppf)DCM、Pd(PPh3)4或其类似物)；e)酸[如三氟乙酸或盐酸与诸如四氢呋喃或二氧六环等有机溶剂形成的溶液]，碱(如碳酸氢钠、三乙胺或其类似物)；f)酰化试剂如R6C(=0)C1、R6C(=)OC6F5或R6C00H/HATU；碱碳酸钾、三乙胺或其类似物；g)三唑化试剂如TsNHN=C(CHCl2)Alk；碱如碳酸钾、三乙胺或其类似物。类似于方案1中的步骤(d)，在金属存在下4-卤代-苯杂环衍生物可以制备不同的杂环衍生物。这些方法已见于报道(W01999/064417,2005/012271，和WO2005/058886)。同样地，硼的化学偶联步骤(d)亦可通过其它金属参与偶联选择取代得到，例如锡的偶联化学(方法如WO2005/012271)。本发明化合物的其它合成方法如方案2所示。步骤(c)的Mitsimobu烷基化反应在类似的杂环化学中有先例，如WO1999/064416。类似于这个方案中的步骤(e)的三唑化反应，亦已有先例(Heterocycles,1998，p.895和Org.Lett,2008,10(3):497_500)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>方案2.合成邻氟苯噁唑烷酮衍生物的通用方法a)噁唑烷酮化试剂(R)-缩水甘油丁酸酯、(R)-缩水甘油或其类似物；碱丁基锂(BuLi)、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、叔丁醇锂(LiOBu_t)、叔丁醇钾(K0Bu_t)、氢化钠(NaH)或其类似物；b)芳香化试剂或杂芳香化试剂例如硼酸或硼酸脂(如频那醇硼酸酯)中的Ar-B(OH)2、Ar-B(OAlk')2、Het1-B(OH)2、Het1-B(OAlk')2、Het2-B(OH)2或Het2-B(OAlk')2或者其类似物，钯催化剂(如PdCl2(dppf)DCM、Pd(PPh3)4或其类似物)；c)Het1OH或Het2OH,Mitsunobu试剂如三苯基膦、DIADJjt；d)RSO2Cl,碱；e)叠氮化试剂叠氮化钠(NaN3)、叠氮化锂(LiN3)或其类似物；f)三唑化试剂例如，R-C^C-H、降冰片二烯或者其类似物。本发明中含有(异噁唑-3-基)氨基类化合物的合成如方案3所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>方案3.(异噁唑-3-基)氨基噁唑烷酮衍生物的一般合成a)3-(N-BoC-氨基)-5_R-异噁唑；碱如NaH、叔丁醇钾、叔丁醇锂、四甲基胍及类似物；b)酸三氟乙酸或盐酸与有机溶剂如THF或二氧六环形成的溶液；接着加碱如NaHC03、TEA等。取代基R5可以在噁唑烷酮形成之前与相应的苯环相接。一些合成二氢吡啶酮衍生物的方法已见诸文献报导，如TetrahedronLett.，1973，p.5095；TetrahedronLett.，1991，p.3643；TetrahedronLett.，1995，p.3985；TetrahedronLett.，1995，p.9449；Heterocycles,1997,p.57,TetrahedronLett.,1997,p.7565。—旦所需的R5与苯环相接，其余的合成可参照方案1-3或稍加改变而完成。稍有不同的是不再需要以R5取代卤素的偶合反应(亦即方案1中，中间体1由R5代替卤素)。例如若R5为二氢吡啶酮，那么得到的是结构式为I的化合物。本发明中另外合成与制备化合物I的方法如以下方案4所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>方案4.具有结构式I的3-氨基异噁唑类化合物的合成实例a)4-哌啶酮水合盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、N_甲基吡硌烷酮(NMP)，_5°C到室温；b)三氟甲磺酸三甲基硅脂、三乙胺、四氢呋喃，0°C到室温；C)甲基碳酸烯丙酯、醋酸钯、二甲亚砜，2，3，4，5_四氟硝基苯，60°C;d)铁粉、氯化铵、乙醇，95°C;e)氯甲酸异丁酯、吡啶、二氯甲烷，0-30°C；f)两步1)(R)-缩水甘油丁酸酯或氯代醇、叔丁醇锂、四氢呋喃、乙腈，0-30°C；2)10%的碳酸钾水溶液；g)甲磺酰氯、三乙胺、四氢呋喃，0°C；h)N-Boc-3-氨基异噁唑、叔丁醇钾、N,N-二甲基甲酰胺，20-400C；i)浓盐酸、乙醇、乙酸乙酯，0°C到室温。采用方案4有效合成与生产具有结构式I的化合物(如方案4中的化合物26所示)时，具有创新性的步骤如下(i-iv)i)在利用新颖而有效的方法将二氢吡啶酮官能团连接到邻氟化合物I上的过程中使用了一个烷氧基(例如甲氧基)捕捉剂(例如2，3，4，5_四氟硝基苯)。从化合物19到化合物20形成二氢吡啶酮的反应过程中若没有甲氧基捕捉剂的存在，就会产生很难除去的邻位甲氧基取代副产物(例如1-(2，6_二氟-3-甲氧基-4-硝基苯)-2，3-二氢吡啶酮)。该副产物是由于在反应过程中邻位的氟原子被甲醇，烷基醇或其阴离子取代所产生的。在以化合物19作为反应底物时，由于邻位氟原子的活性较高，这个取代副反应对于合成邻氟吡啶酮类化合物是一个非常严重的问题。因为过去在合成缺邻氟化合物时不存在邻位氟原子，可能也就不存在这个问题。在本发明中包含了一个新的方法，通过加入一种可捕捉甲氧基的硝基苯化合物来消除或减少甲氧基取代副产物，从而提高制备与生产化合物20与式I的产率，并同时提高药品生产中中间体的纯度(一般大于90-95%)。甲氧基捕捉剂还可以是酰化试剂、烷基化试剂或芳基化试剂(例如羧酸酐或者是能与甲氧基反应的活性酯)。在实际过程中可以选择一种或者多种烷氧基捕捉剂联合使用。ii)在构建噁唑烷酮环这一关键反应中(22至23)，本发明中的新工艺使用了金属烷氧基碱(如叔丁醇锂)来替代过去文献报道中所使用的丁基锂(见J.Med.Chem.，1988，vol.41,pp.3727-3735)。这样就避免了使用易燃却不稳定的有机金属化合物，更重要的是这一方法也避免了在-78°C下反应来获得化合物23和化合物式I，提高了工业生产的可操作性。iii)新工艺在制备5_[(异噁唑-3-基)氨基]甲基的衍生物25时，使用了一种金属烷氧基碱(如叔丁醇钾)来替代过去专利中所用的氢化钠(详见PCTWO00/21960)。这样就避免使用危险易燃的碱，同时提高了制备与生产化合物25及化合物式I的效率。iv)新工艺中在合成化合物式I时(R1=(异噁唑-3-基)氨基，方案4中的化合物26)用盐酸_有机溶剂体系来脱去保护基[]例如叔丁氧羰基(Boc)]。这样避免了使用在合成无邻氟-1-苯基二氢哌啶酮化合物时所用到的高毒性而且价格昂贵的试剂(PCTWO2004/033449中使用了三氟醋酸和1，2-二氯乙烷体系来脱去Boc保护基)。考虑到通常烯胺酮(例如二氢吡啶酮)在强酸(比如盐酸)条件下会发生降解(见报道Katritzky等人，inJ.Chem.Research,Miniprint，1980，pp.3337-3360)，本发明的脱保护基新工艺的高产率是意想不到的。本发明中一些新的详细和具体的合成与生产操作步骤示例如下。实施例下面所列举的本发明实施例旨在说明此发明但并不限于这些实施例。本发明通篇使用了在合成工艺中众所周知的常用的缩写。如果没有特殊说明，1HNMR谱图化学位移数据(PPm)都是基于CDCl3的。质谱数据提供的是正离子数据。如果没有特别提及，层析分离法一般指的是硅胶层析法，TLC是指薄层硅胶层析。如果没有特别提及，所有试剂都来源于商业用途的产品，或者是按照所列文献中描述的传统方法制得的。实施例的各反应式中，“intermediate”表示“中间体”，“Example”表示“实施例”，“or”表示“或”。实施例1.化合物结构F实施例1的化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>中间体1。将94.7g(0.486mol)的2，3，4，5_四氟硝基苯和82g(0.534mol)的4-哌啶酮水合盐酸盐溶于IlOmL的N-甲级吡咯烷酮(NMP)，此溶液用冰水浴冷却至5°C。然后在搅拌下将156.8g(0.712mol)的N，N_二异丙基乙胺(DIEA)缓慢滴加到上述溶液中，控制温度在O10°C之间，反应30分钟，然后升至室温，反应过夜，TLC检测，原料完全消失。将反应液慢慢倒入1.5L水中，析出黄色的固体产物，过滤，将滤出来的固体用水洗23次，然后干燥，得到140g的中间体1化合物，收率90%。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.74(m,1H)；3.73(t,J=6.0Hz,4H)；2.66(t,J=6.OHz,4H).MS(m/z):275[M+H]。中间体2。取71.2g(0.260mol)的中间体1，溶于300mL的四氢呋喃，在搅拌及冰水浴冷却下加入52.6g(0.260mol)的三乙胺。然后缓慢滴加69.3g(0.310mol)三氟甲磺酸三甲基硅酯。搅拌下慢慢升到室温，反应约1小时后原料消失。加入600mL的水，然后用石油醚萃取(3X500mL)，石油醚层用饱和食盐水洗(500mL)，然后用无水硫酸钠干燥。滤出干燥齐U，减压蒸掉溶剂，得到黄色油状产物，低温(-20°C)冷冻35小时，得到黄色固体，高真空下干燥过夜，得到88.5g产物(中间体2)，收率98%。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)7.96(m,1H)；4.92(brs,1H)；3.92(m,2H)；3.50(t,J=5.4Hz,2H)；2.21(m，2H);0.20(s，9H)。中间体3方法Α。将100g(0.288mol)的中间体2溶于600mL干燥的DMSO中，氮气保护下加入17.4mL(0.144mol)的2，3，4，5_四氟硝基苯，39mL(0.403mol)的甲基碳酸烯丙酯和4.93g(0.020mol)的醋酸钯，然后在60°C下反应1.5小时，TLC检测原料全部消失，反应过程中会有大量的CO2放出。将反应液缓慢倒入IL的冰水混合物中。然后加入IL的石油醚，常温下搅拌310小时，分离出石油醚层。水层中加入乙酸乙酯，直至固体全部溶解为止，此混合液通过一个硅胶短柱过滤(15g，200300目的硅胶和20g的硅藻土。分为三层上层硅胶，中间硅藻土，底层硅胶)，过滤之后用乙酸乙酯洗脱。分离出乙酸乙酯层，水相再用乙酸乙酯萃取(2X500mL)，合并乙酸乙酯层，用饱和的食盐水洗(3X500mL)，无水硫酸钠干燥。减压蒸出乙酸乙酯，得到黄色油状物，加入晶种，进一步高真空干燥，得到77g黄色固体产物(中间体3)，收率98%。方法B。硝酸铈铵(CAN，19.Og,34.65mmol)于0°C条件下，分批加入中间体2(12.4g，28.80mmol)的DMF溶液(IOOmL)中，升至室温后继续搅拌4小时。然后将大部分溶剂真空蒸干，加水(ca.75mL)并用乙酸乙酯(2xl00mL)提取。合并的有机层用饱和食盐水洗后干燥(Na2SO4)15蒸干溶剂，过柱分离(20%30%乙酸乙酯/石油醚)后得到黄色固体。1HNMR(400MHz):7.84(m，lH)；7.14(m，lH)；5.43(d，J=8.2Ηζ，1Η)；4.06(t，J=7.2Hz，2H)；2.74(t，J=7.2Hz，2H)·MS(m/z)273[M+H]。中间体4方法A。将49.Ig(0.18mol)的中间体3溶于500ml乙醇中，然后加入150ml的水，57.6g(l.08mol)的氯化铵和50g(0.90mol)的还原铁粉。将反应液加热到80°C，反应1.5小时，TLC检测原料消失，反应结束。趁热通过一个短硅胶柱过滤，除掉铁泥等杂质，然后用乙醇淋洗。减压蒸出乙醇，加入200mL的水，乙酸乙酯萃取(2X400mL)，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得到39.8g浅黄色固体产物(中间体4)，收率91%。方法B。向中间体3(50mg，0.18mmol)的甲醇(2mL)溶液中先后加入Pd/CaC03(5mg，IOwt%)和乙酸(0.02mL)，烧瓶上加氢气球进行氢化。将反应液加热到40°C后搅拌过夜。TLC显示原料消失后，将反应液冷却至室温，然后过滤，滤饼用甲醇(2mL)洗。滤液浓缩后到的粗品未经纯化直接应用与下一步反应。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.03(m，lH)；6.36(m,1H)；5.19(d,J=8.0Hz,1H)；4.12(d,J=7.2Hz,2H)；3.80(t,J=7.2Hz,2H)；2.66(t,J=7.2Hz,2H).MS(m/z)243[M+H]。中间体5。将10.0g(41mmol)的中间体4,4.0mL(50mmol)吡啶溶于160mL的二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加5.8mL(45mmol)的氯甲酸异丁酯。搅拌下自然升到室温，反应90分钟。TLC检测，原料消失。加入106mL的水，萃取，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取(IOOmL)，合并有机层，用150mL，5%的NaHCO3洗，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸出溶剂，残留物用短硅胶柱纯化(约30g硅胶，甲醇/二氯甲烷)得到黄色固体产物13.lg(中间体5)，收率92%。力NMR(400MHz,DMS0-d6):9.93(s，lH)；7.59(m，1H)；7.42(d，J=7.6Ηζ，1Η)；5.0(d，J=8.ΟΗζ,ΙΗ)；3.89(d，J=6.8Hz，2H)；3.81(t，J=7·2Ηζ，2Η)；2.47(t,J=8.0Hz,2H)；1.91(m,1H).MS(m/z):343[M+H]。实施例1化合物。将17.Og(49mmol)的中间体5和4.3g(1.Ieq)的叔丁醇锂，在冰浴冷却下溶于IOmL的四氢呋喃和34mL的乙腈混合液中，在5°C搅拌1小时。然后在5°C下缓慢滴加14.lmL(99mmol)的环氧缩水丁酸甘油酯，加完之后将水浴的温度升至17-20°C，并在此温度下搅拌反应3小时，TLC监控直至原料全部消失。在冰浴冷却下，缓慢滴加85mL(lmol/L)的醋酸水溶液，调节pH值到7，搅拌30分钟。减压蒸出尽可能多的有机溶剂，然后在油泵上抽真空过夜，残余物重新溶在IOOmL二氯甲烷中，用50mL水洗一次。分出二氯甲烷层，减压蒸馏除去溶剂。残留物溶解在34mL甲醇中并且冷却至10°C，然后慢慢加入30mL10%的碳酸钾水溶液，升温至20°C并且搅拌2小时。冷却至5°C，慢慢加入50mL(lmol/L)的醋酸水溶液调节pH值至67。溶液用二氯甲烷萃取(3X60mL)，合并二氯甲烷层用饱和食盐水洗(SOmL)，然后用30mL1%的盐酸水溶液洗，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得到淡黄色固体，用15mL庚烷和15mL乙酸乙酯的混合溶液加热回流2小时，趁热过滤得到固体产物。高真空干燥后得到11.Ig白色的固体粉末状产物，即实施例1化合物，收率65%。1HWR(400MHz，DMS0-d6):7.55(m，lH)；7.46(d,J=7.6Hz,1H)；5.24(t，J=4.8Hz,1H)；5.04(d,J=8.OHz,1Η)；4.75(m,1H)；4.09(t,J=4.8Hz,1H)；3.86(t,J=7·2Ηζ，3Η)；3.67(m,1H)；3.55(m,1H)；3.30(s，2H)·MS(m/z):343[M+H]。实施例2.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>实施例2的化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>中间体6。将12.6g(36.8mmol)的实施例1化合物和15.4mL(110.4mmol)的三乙胺溶于150mL的二氯甲烷(DCM)中，搅拌下冰浴冷却至0°C，缓慢滴加5.7mL(73.6mmol)的甲磺酰氯。滴加完毕后在冰浴下继续搅拌1小时，反应液中加入IOOmL饱和食盐水，分出二氯甲烷层。二氯甲烷层用IOOmL饱和氯化铵溶液洗一次，将二氯甲烷层合并再用IOOmL饱和食盐水洗一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去大部分溶剂。将此湿的固体过滤、压碎并用30mL乙酸乙酯打浆洗，在15°C搅拌一小时过滤收集固体并加热至60°C以下真空干燥得到11.6g白色固体(中间体6)，收率75%，不需纯化直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.40(m,1H)；7.10(d,J=7.6Hz,1H)；5.33(d,J=8.OHz,1H)；5.00(m,1H)；4.53(dd,J=12.0，3.2Hz,1H)；4.45(dd,J=12.0，3.6Hz,1H)；4.29(t,J=9.2Hz,1H)；4.04(dd,J=8.8，1.6Hz,1H)；3.93(t,J=7.2Hz，2H)；2.70(t,J=7.4Hz，2H)；3.15(s，3H)。中间体7。将567mg(l.35mmol)的中间体6和438mg的NaN3(6.75mmol)溶于5mL的DMF，加热到55°C搅拌反应过夜。冷却到室温后加入30mL的水，然后用DCM萃取(3X30mL)。合并有机层，用40mL的饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到455mg产物(中间体7).不需纯化直接用于下面的反应。实施例2化合物。在氮气保护下将785mg(2.14mmol)的中间体7和2.2mL(21.4mmol)的(ls，4s)-二环[2.2.1.]-2，5-庚二烯溶解在22mL的1，4-二氧六环中，加热到100°C反应5小时。减压蒸掉溶剂，油状物通过硅胶柱纯化(1%甲醇/二氯甲烷)，然后在甲醇中重结晶，得到320mg白色固体产物，即实施例2化合物，收率30%。1HNMR(400MHz):7·83(s，2H)，7.05(m，2H)，5.30(d，J=8Hz,1H),5.16(m,1H),4.83(d,J=3.6Hz，2H)，4.33(m，lH)，4.06(m，lH)，3.91(t，J=14.8Hz,2H),2.69(t,J=14.8Hz，2H).MS(m/z):394[M+H]。实施例3.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>实施例3化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>中间体8方法Α。在氮气保护下将187mg(l.OOmmo1)的N-Boc_3-氨基异噁唑溶于ImL的DMF，然后将它缓慢滴加到NaH(含量60%，48mg，1.20mmo1)的DMF(2mL)溶液中，升温到350C，搅拌反应15分钟。将中间体6(357mg,0.85mmol)溶于ImL的DMF中，然后缓慢滴加到上述反应液中，将体系加热到50°C反应1.5小时。将反应混合物倒入30mL的乙酸乙酯中，用浓度为10%的NH4Cl水溶液洗涤(2X30mL)，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸掉溶剂，产物通过硅胶柱分离(2%甲醇/二氯甲烷)，得到151mg淡黄色固体产物(中间体8)，收率64%。方法B。将16.8g(64mmol)的叔丁醇钾溶于60mL的干燥的DMF中，搅拌下冰浴冷却到5°C，然后向里面滴加13.2g(67.2mmol，溶在30mL干燥的DMF中)N-Boc_3-氨基异恶唑，在室温下反应1小时，然后将反应液升至20°C，并保持1小时。将13.4g(32mmol，溶于60mL干燥的DMF中)中间体6缓慢滴加到上述溶液中，然后加热到40°C反应3小时。如果有部分原料未反应，则需要往反应液中补加0.2当量(6.4mmol)的叔丁醇钾与N-Boc-3-氨基异恶唑在DMF中反应得到的混合溶液(方法同上)，并继续保温反应2小时，重复以上步骤直至反应完成。待原料全部消失，将反应液降至室温并慢慢倒入300mL的冰水中，然后用乙酸乙酉旨(3X200mL)萃取，合并有机层，10%盐水洗(3X300mL)，饱和食盐水洗(300mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得到粗产物，此粗产物用20mL乙醇和18.5mL水的混合溶剂重结晶，过滤干燥后的固体用50mL甲基叔丁基醚打浆洗涤，室温搅拌4小时后过滤、干燥得到12g淡黄色固体产物(中间体8)，收率75%。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.28(s，lH)；7.44(m,1H)；7.09(d,J=7.6Hz,1H)；7.00(s,1H)；5.32(d,J=7.6Hz,1H)；5.15(m,1H)；4.44(m,1H)；4.20(m,2H)；3.94(m，3H)；2.70(t，J=7.4Hz，2H)；1·45(s，9H)·MS(m/z)[M+H]+:509·1。实施例3化合物方法A。0°C下，将TFA(2.OmL)分批加入中间体8(310mg，0.61mmol)的1，2_二氯甲烷(DCE；2mL)溶液中，并在此温度下搅拌30min。然后将溶剂蒸干，加入乙酸乙酯(30mL)。溶液用饱和NaHCO3(2X15mL)洗，盐洗，干燥(Na2SO4)，减压蒸干，过柱分离(3%甲醇/二氯甲烷)，得到浅黄色产品。方法B。将16.Og(31.6謹ol)中间体8溶于40mL乙醇与40mL乙酸乙酯的混合液中，0°C下加入60mL的浓盐酸，然后升至20°C反应2小时，冰浴冷却到5°C，用10%的NaOH水溶液调PH值到45，再用约25mL饱和碳酸钠溶液中和至pH到8，常温搅拌过夜，析出固体沉淀，过滤，用水洗，真空干燥。所得固体粗产物用IOOmL95%乙醇加热至80°C搅拌溶解。然后冷却至55°C，加入2.5g活性炭并在此温度搅拌3小时，趁热过滤，用的乙醇洗几次，将滤液减压浓缩、干燥得固体，此固体用30mL和20mL水重结晶，得到8.2g白色或浅黄色产物，即实施例3化合物，收率65%。1HNMR(400MHz,DMS0-d6):8.41(d，J=1.6Ηζ，1Η)；7.57(m,1H)；7.50(d,J=8.OHz,1H)；6.58(t,J=5.8Hz,1H)；6.02(d,J=L6Hz,1H)；5.08(d,J=8.0Hz,1H)；4.90(m,1H)；4.17(t,J=8.6Hz,1H)；3.86(m,3H)；3.48(t,J=5·6Ηζ，2Η)；2.49(重叠于DMS0-d6，2H).MS(m/z):409[M+H]。实施例4.化合物结构<image>imageseeoriginaldocumentpage25</image>实施例4合成路线<image>imageseeoriginaldocumentpage25</image>中间体9。在0°C下，将NaH(60%，7mg，0.18mmol)加入3_叔丁氧羰基胺基_5_甲基异噁唑(34mg，0.17mmol)的DMF(ImL)溶液中，搅拌15min后升温至35°C下搅拌30min。然后加入中间体6(60mg，0.14mmol)的DMF(1.OOmL)溶液。混合液在50°C条件下搅拌1.5h后加入乙酸乙酯(30mL)，用氯化按水溶液(10%，2X15mL)洗，盐洗，干燥(Na2SO4)。减压蒸干溶剂后得到的粗品，经过柱分离(2%甲醇/二氯甲烷)后，不需进一步纯化，直接用于下一步反应。实施例4化合物。除用中间体8代替中间体9外，其它合成同实施例3，反应后粗品经制备TLC(5%甲醇/二氯甲烷)纯化后得到浅黄色产品。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)7.57(m,1H)，7·49(d,J=8.OHz,1Η)，6·47(t,J=6.OHz,1Η)，5.70(s,1Η)，5.07(d,J=8.OHz,1Η)，4·92(m,1Η)，4·16(t,J=8.8Hz,1Η)，3·87(m，3Η)，3·43(t,J=5.6Ηζ，2Η)。实施例5.化合物结构<image>imageseeoriginaldocumentpage25</image>实施例5合成路线<image>imageseeoriginaldocumentpage26</image>中间体10。在O°C下将1.2g(4.9mmol)中间体3溶于20mLTHF,分批加入0.33g(13.7mmol)的NaH(60%)，在0°C下继续反应30分钟。然后缓慢滴加1.25g(7.3mmol)的苄氧羰基氯，反应体系缓慢升至室温，并反应过夜。向反应体系中缓慢滴加IOmL水，减压蒸除THF，用DCM萃取，有机层用饱和食盐水洗。蒸掉溶剂加入20mL甲醇和IOmL氨水，常温下搅拌2小时。减压蒸掉甲醇，加入20mL水和IOOmL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，用硅胶柱色谱分离(25%50%二氯甲烷/石油醚)，得到0.96g白色固体产物(中间体10)，收率52%。中间体11。在氮气保护下将151mg(0.40mmol)的中间体10溶于2mL的四氢呋喃溶液中，冷却到_60°C，滴加0.45mL(0.48mmol)的六甲基硅氮锂(LHMDS)的THF溶液，搅拌反应30分钟。将139mg(0.80mmol)的(S)-叔丁基环氧_2_基甲基氨基甲酸酯溶于1.5mL的四氢呋喃，然后将其滴加到上述反应液中。滴加完毕后将反应体系慢慢升到室温，反应过夜。向反应液中加入IOmL饱和的氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(3X20mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。产物通过制备层析板(95%二氯甲烷/甲醇)分离，得到63.7mg淡黄色固体产物(中间体11)，收率36%。中间体12。将102mg(0.23mmol)的中间体10溶于2mL的1，2_二氯乙烷，冰浴冷却到0°c，然后加入0.2mL的三氟醋酸。反应液在冰浴下继续搅拌30分钟。加入SmL浓度为5%的碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(2X20mL)。合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到125mg淡黄色油状产物(中间体12)，收率99%。实施例5化合物。将中间体12溶于2mL二氯甲烷中，冰浴冷却至0°C，加入139μL(l.Ommol)三乙胺，然后加入52μ1(0.40mmol)丙酸酐，在0°C下继续反应30分钟。加入5mL水，二氯甲烷萃取(3X15mL)。合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸掉溶剂，产物通过制备层析板纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，得到46mg白色固体产物，即实施例5化合物。收率36%。1HNMR(400MHz):7.31(m，lH)；7.07(d，J=7.6Hz，1H)；6.36(t，J=12.4Hz,1H)；5.29(d,J=8.OHz,1Η)；4.86(m,1Η)；4.15(t,J=17.6Hz,1H)；3.91(t,J=14.8Hz,3H)；3.70(m,2H)；2.69(t,J=15.2Hz,2H)；2.30(m,2H)；3.21(t,J=14.8Hz,3H).MS(m/z):398[M+H]。实施例6.化合物结构实施例6化合物合成路线<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>实施例6化合物。在氮气保护下将82mg(0.24mmol)的中间体12和200μL(1.2mmol)的DIEA溶于ImL甲醇，冰浴冷却到0°C，然后加入106mg(0.36mmol)N'-(1，1-二氯丙基-2-叉)-4_甲基苯磺酰胼，升至室温，反应3小时。减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷，用水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，加压蒸出溶剂，剩余物用制备薄层层析板纯化(6.7%甲醇/二氯甲烷)，得到29mg白色固体产物，即实施例6化合物。收率24%。1HNMR(400MHz，DMS0-d6):7·88(s，1H)，7.50(d，J=8.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，5.18(m，1H)，5.08(d,J=7.6Hz,1H)，4.78(d,J=4.4Hz，2H)，4.26(t,J=8.8Hz,1H)，3.87(m,3H)2.48(m,与DMS0_d6重叠，2H)；2.25(s,3H)·MS(m/z)408[M+H]。实施例7.化合物结构FFO实施例7化合物合成路线<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>中间体13。在磁力搅拌下，将5.5g(30.8mmol)的2，3，4_氟硝基苯禾口4.6g(33.9mmol)4-哌啶酮水合盐酸盐溶于50mL的NMP。O°C下向上述溶液中缓慢滴加9.2g(71.2mmol)的DIEA，然后升至室温，反应过夜。将反应液缓慢倒入300mL水中，析出黄色固体产物，过滤，滤饼用水洗数次，然后在60°C真空干燥过夜，得到7.2g的黄色固体产物(中间体13)，收率91%。产物未经纯化，直接用于下一步反应。中间体14。在搅拌下将5.3mL(40.7mmol)的TEA和7.Ig(27.7mmol)中间体13溶于80mL的THF，冷却至0°C，缓慢滴加9.5g(32.5mmol)的三氟甲磺酸三甲基硅脂。反应体系缓慢升至室温，反应2小时。减压蒸掉溶剂，加入120mL石油醚，用25mL10%的NaHCO3水溶液洗，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到11.5g棕黄色油状物(中间体14)，收率近100%。产物未经纯化，直接用于下一步反应。中间体15。在搅拌下将11.Ig(26.9mmol)的中间体14溶于IOOmL的DMF中，冰浴冷却到0°C，分批加入17.7g(32.3mmol)硝酸铈铵，反应体系缓慢升至室温，然后反应5小时。减压下蒸出大部分溶剂，然后加入75mL水，用乙酸乙酯萃取(2XIOOmL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。反应产物经浓缩用硅胶柱色谱分离(20%30%乙酸乙酯/石油醚)，得到5.3g(收率78%)黄色固体产物(中间体15)。中间体16。在搅拌下将1.8g(7.Immo1)的中间体15溶于40mL乙醇，加入IOmL水、4.5g(83.3mmol)氯化铵和5.Og(89.7mmol)的铁粉，加热到80°C反应2小时。趁热通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤数次。减压蒸掉乙醇，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(2X60mL)，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到1.28g灰色固体产物(中间体16)，收率81%，未经纯化直接用于下步反应。中间体17。在O°C下将1.Ig(4.9mmol)中间体16溶于20mLTHF,分批加入0.33g(13.7mm0l)的NaH(60%含量)，在0°C下继续反应30分钟。然后缓慢滴加1.25g(7.3mmol)的苄氧羰基氯，反应体系缓慢升至室温，并反应过夜。向反应体系中缓慢滴加IOmL水，减压蒸除THF，用DCM萃取，有机层用饱和食盐水洗。蒸掉溶剂加入20mL甲醇和IOmL氨水，常温下搅拌2小时。减压蒸掉甲醇，加入20mL水和IOOmL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，用硅胶柱色谱分离(25%50%二氯甲烷/石油醚)，得到0.Sg白色固体产物(中间体17)，收率68%。实施例7化合物。在氩气保护下将70mg(0.20mmol)中间体17溶于DMF(1.OmL)和甲醇(0.024mL，0.60mmol)中，冰浴冷却到0°C，加入0.36mL(0.79mmol，2·2MTHF溶液)叔丁醇锂。然后加入193.6mg(LOOmm0I)(S)-I-乙酰氨基-3-氯丙基-2-基-乙酸酯。反应体系缓慢升至室温，继续反应过夜。用IOmL的NH4Cl(10%)水溶液稀释反应液，乙酸乙酯萃取(2X20mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，用制备层析板纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，得到30mg白色固体产物，即实施例7化合物.收率42%。1HNMR(400MHz)7.30(d,J=7.6Hz,1H)，7.25(d,J=8.OHz,1Η)，6·96(d,J=7.6Hz,1Η)，5.31(d,J=8.OHz,1Η),4.84(m,1Η),4.09(m,1Η),3.97(t,J=12.8Hz，2Η)，3.84(m，1Η)，3.70(m,1Η),2.68(t,J=12.8Hz,2H).MS(m/z):366[Μ+Η]。实施例8.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>实施例8化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>实施例8化合物。在搅拌下将1.Og(2.79mmol)中间体17溶于8.OmLTHF中，氩气保护下冷却到_78°C，滴加3.OmL(3.18mmol,1.06mol/LTHF)的六甲基硅氮锂，反应30分钟后，滴加0.8mL(5.55mmol)(R)-缩水甘油丁酸酯。然后将反应体系升到室温，反应过夜。加入15mLNH4Cl(10%)水溶液，减压蒸出THF，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压蒸出溶剂。加入5mL甲醇和5mLCs2CO3(20%)水溶液，常温下搅拌反应30分钟。加入50mL乙酸乙酯，用水洗(2X15mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸掉溶剂，用硅胶柱色谱分离(2%甲醇/二氯甲烷)，得到0.41g白色固体产物，即实施例化合物8，收率44%。1HNMR(400MHz):7·40(m,1H)，7·26(dd,J=1·6和8.OHz,1Η)，6·97(m,1Η)，5·33(d,J=7.6Hz,1Η)，4·85(m,1Η)，4·09(m,1Η)，4·15(t,J=8.8Hz,1Η)，4·06(m,1Η)，3·99(m，2H)，3.82(m,1Η)，2.70(m,2Η)，2.15(br.s，1H)·MS(m/z)325[M+H]。实施例9.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>实施例9化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>Example8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>Intermediate18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>Intermediate19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>Example9中间体18。将200mg(0.62mmol)实施例化合物8和220mg(2.Immo1)三乙胺溶于5mL二氯甲烷，冰浴冷却到0°C左右，滴加79μL(l.OOmmol)的甲磺酰氯，在0°C下继续反应20分钟，然后升到室温，反应2小时。加水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，得到250mg黄色油状物(中间体18).不需纯化直接用于下一步反应。中间体19。将120mg(0.31mmol)中间体18和110mg(l.70mmol)NaN3溶于5mL的DMF中，加热到55°C，反应过夜。冷却到室温，加入15mL的水，用二氯甲烷萃取(3X30mL)。合并有机层，用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥。减压蒸掉溶剂，得到90mg淡黄色固体产物(中间体19)，收率86%，不需纯化直接用于下步反应。实施例9化合物。将80mg(0.3mmol)中间体19和240mg(2.5mmol)2，5-降冰片二烯溶于1，4-二氧六环(7mL)，氮气保护下加热到100°C反应3小时。减压蒸出溶剂，用硅胶色谱柱分离(1%甲醇/二氯甲烷)，得到51mg白色固体产物，即实施例化合物9.收率60%。1HNMR(400MHz)7.83(d,J=9.2Hz2H)，7.22(d,J=9.2Hz,1H)，7.02(m,1H)，6.89-7.00(m,1H),5.31(d,J=8.OHz1H，5.14-5.11(m，1H)，4.84(d，J=3.6Hz，2H)，4.26(t,J=18.4Hz,1H)，3·98(m，3Η)，2·68(t,J=14.8Hz,2H).MS(m/z)376[M+H]。实施例10.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>实施例10化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>中间体20。在氮气保护下将700mg(l.96mmol)中间体17溶于5mL四氢呋喃，冷却到_40°C，滴加4.6mL(4.90mmol,1.06M)六甲基硅氮锂的THF溶液。在_40°C下继续搅拌30分钟，然后加入407mg(2.35mmol)(S)-1-乙酰氨基_3_氯丙基-2-基-乙酸酯，反应体系被慢慢升到室温，反应过夜。加入IOmL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。用薄层制备层析板分离(20%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到264.6mg白色固体产物(中间体20)，收率32%。中间体21。将200mg(0.47mmol)中间体20溶于4mL的1，2-二氯乙烷(DCE)，冰浴冷却到0°C，加入LOmL三氟醋酸，升到室温，反应2小时。减压蒸掉溶剂，再加入2mLDCE,蒸干。加入5%的NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到128mg油状产物(中间体21)，收率84%。实施例10化合物。在氮气保护下将IOOmg(0.31mmol)的中间体21和150mg(0.45mmol)的DIEA溶于4mL甲醇，冰浴冷却到0°C，然后加入120mg(0.93mmol)N'-(1，1-二氯丙基-2-叉)-4_甲基苯磺酰胼，升至室温，反应3小时。减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷，用水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，加压蒸出溶剂，剩余物用制备薄层层析板纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，得到29mg白色固体产物，即实施例化合物10，收率24%。1HNMR(300MHz)7.54(d,J=O.6Hz,1H)，7.23(dd,J=2.1和7.8Hz,1H)，7.04(m,1H)，6.91(m，lH)，5.31(d，J=8.1Ηζ，1Η)，5·12(m,1H),4.74(d,J=4.2Hz,2H),4.25(m,1H),3.99(m，3Η)，2.69(m，2Η)，2.40(d，J=0，6Hz，3H)·MS(m/z):390[M+H]。实施例11.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>实施例11化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>实施例11化合物。将138mg(0.32mmol)中间体21(三氟醋酸盐)和220yL(1.60mmol)三乙胺溶于2mL乙腈，冷却至0°C，搅拌下加入115mg(0.48mmol)五氟苯基碳酸甲酯，在0°C下继续反应15分钟。用饱和NH4Cl溶液稀释，乙酸乙酯萃取(2xl0mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶色谱柱纯化(4.8%甲醇/二氯甲烷)，得到45mg白色固体产物，即实施例化合物11，收率36%。1HNMR(400MHz)7.36(t,J=7.6Hz,1H)，7·26(dd,J=6.0,2.OHz,1Η)，6·98(d,J=8.4Hz,1Η)，5·34(d,J=7.6Hz,1Η)，5.15(m,1Η)，4.86(m,1Η)，4.12(t,J=8.8Hz,1Η)，3.99(t,J=7.2Ηζ，2Η)，3.90(dd，J=15.2，6.8Hz,1Η)，3.73(s,3H),3.63(m,2Η),2.71(t,J=7.6Ηζ,2Η)·MS(m/z)382[Μ+Η]。实施例12.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>实施例12化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>Intermediate18Intermediate22^Z0Example12t^中间体22。将86mg(0.47mmol)的N-Boc-3-氨基异噁唑溶于2mLDMF中，氮气保护下加入19mg(0.47mmol,60%)的NaH，35°C下搅拌15分钟，然后将0.43mmol溶于ImLDMF中的中间体17滴入上述溶液。加热到50°C反应1.5小时。将反应液倒入30mL乙酸乙酯中，用含量为10%的NH4Cl水溶液洗(2X15mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶色谱柱纯化(2%甲醇/二氯甲烷)，得到65.8mg黄色固体产物(中间体22)，收率54%。实施例12化合物。在0°C下将84mg(0.17mmol)的中间体21溶于6mL的DCM，然后滴加3mL浓度为4mol/L的HCl乙醚溶液，然后升至室温，反应2小时。减压蒸出溶剂，力口入30mL乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗(2X15mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶色谱柱纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，得到30mg白色固体产物，即实施例化合物12.收率45%。1HWR(400MHz，DMS0-d6):8.10(s，lH)；7·33(t，J=8.5Hz，1H)，7·25(d，J=8.OHz,1H)，6·96(t,J=8.IHz,1Η)，5·92(s,1Η)，5·32(d,J=7.6Hz,1Η)，5·04(m,1Η)，4.58(br,1Η)，4·15(t，J=8.8Hz,1Η)，3·98(t,J=7.2Ηζ，2Η)，3·93(t,J=7.6Hz,1Η)，3.79(dd,J=14.5,2.9Hz,1Η)，3.67(dd,J=14.4,6.4Hz,1Η)，2.69(t,J=7.3Ηζ，2Η).MS(m/z):391[Μ+Η]0实施例13.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>实施例13化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>Intermediate10Example13实施例13化合物。在-10°C，氮气保护下，将叔丁基氧锂(1.OM,0.96mmol)的THF溶液加入到中间体10(90mg，0.24mmol)的DMF(0.18mL)和甲醇(0.029mL)溶液中。然后加入N-[(2S)-2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺(139mg,0.72mmol；制备见Org.Proc.Res.Develop.，2003，p.533)。将反应混合物在5小时内升至室温，搅拌过夜。反应毕，用10%aq.NH4Cl(ImL)淬灭，EtOAc(3x1OmL)萃取。合并有机相，盐洗，干燥，减压蒸去溶剂，过柱分离(23%甲醇/二氯甲烷)后得到白色固体。1HNMR(300MHz):7.36-7.27(m，1H)，7.27-7.05(m,1H),5.95(br.t,1H),5.31(d,J=8.1Ηζ，1Η)；4.86(m，1Η)，4.18-3.87(m,1Η),3.94-3.87(m,4Η)，3·71(m，1Η)，2·71(t，J=7.5Ηζ,2Η)·MS(m/z)384[M+H]·实施例14.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>实施例14化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>Intermediate4Intermediate23Example14中间体23。将中间体4(500mg，2.lmmol)，(S)-氨基甲酸缩水甘油酯(270mg，2.lmmol)和LiOTf(970mg，6.2mmol)加入MeCN(4mL)中，100°C下搅拌过夜。然后减压蒸去溶剂，加水(5mL)稀释，用EtOAc(8mLX3)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，减压蒸去溶剂，用制备TLC(28%乙酸乙酯/二氯甲烷)分离得到浅黄色固体。实施例14化合物。将N，N'-羰基二咪唑(⑶I；0.16g,0.97mmol)加入中间体23(181mg,0.48mmol)的乙腈溶液(2ml)中，反应混合物在80°C，氩气保护下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，制备TLC(5%甲醇/二氯甲烷)分离纯化得到白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)7.60(m,2H),7.51(d,J=7.6Hz，1H)，5·08(d，J=7.6Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.13(t,J=8.8Hz,1H)，3.88(m,3H)，3.55(s,3H)，3·38(与DMS0_d6重叠，2H)，2.48(与DMSO-Cl6重叠，2H).MS(m/z)400[M+H]。实施例15.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>实施例15化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>实施例15化合物。0°C下，向中间体20(37mg，0.093mmol)的DCM(ImL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)。搅拌30min后，将溶剂减压蒸除，剩余物溶解在DCM(ImL)和三乙胺(64yL,0.47mmol)的混合液中。0°C下再加入丙酸酐(24μL，0.19mmol)，继续搅拌30min。反应毕，用DCM(2X10mL)萃取，合并有机相，水洗，干燥(Na2SO4)，减压蒸去溶剂，TLC(10%甲醇/二氯甲烷)分离得到白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0_d6):8.22(m，1H)，7.60(dd，J=7.2,2.OHz,1H)，7.39(m,1H)，7.26(m,1H)，5.08(d,J=7.6Hz,1H)，4.81(m,1H)，4.09(t,J=7.OHz,1H)，3·95(t,J=7.2Hz，2H)，3·74(t,J=7.4Hz,1H)，3.45(m，2H)，2.53(m,与DMS0-d6重叠，2H)，2.12(q，4H)，0.99(t，J=7.8Hz,3H).MS(m/z):380[M+H]。实施例16.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>实施例16化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>实施例16化合物。将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，60uL，0.30mmol)加入到三苯基膦(80mg，0.30mmol)和干燥的THF(2mL)中，搅拌5min后，加入3-羟基异噁唑(26mg，0.30mmol)，继续搅拌5min，加入实施例化合物8(97mg,0.27mmol)。混合物在室温下搅拌约1.5小时后，加水(2mL)，用DCM(3X5mL)萃取。合并有机相，HCl(0.1N，3mL)洗，盐洗(3mL)，干燥(Na2SO4),减压蒸去溶剂，制备TLC(2.4%甲醇/二氯甲烷)分离，得到白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0_d6):8·20(d,J=L6Hz,1H)，7·42(t,J=7.4Hz,1Η)，7·25(重叠于CHCl3,1Η)，6.99(t,J=8.4Hz,1Η)，6.05(d,J=L6Hz,1Η)，5.33(d,J=3.8Hz,1Η)，5.09(m,1Η)，4·63(dd,J=11.2,3.6Hz1Η)，4·55(dd,J=11.6,4.4Hz,1Η)，4·25(t,J=9·OHz，1Η)，4·03(m，3Η)，2·70(t，J=6·8Ηζ，2Η).MS(m/z)392[Μ+Η]。实施例17.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>实施例17化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>Intermediate27Intermediate28Example17中间体24将2，4，5-三氟硝基苯(10g，61.2mmol)在_5°C，氩气保护下分批加入到4-哌啶酮盐酸盐(8.3g,61.2mmol)和DIEA18g,143.3mmol)的NMP(120mL)溶液中。反应液温度升至室温，搅拌过夜。反应完毕，冷却，并用冰水淬灭(ca.400mL)。将析出的固体过滤，水洗，真空干燥，得到黄色固体不需进一步纯化，直接用于下一步反应。中间体25。0°C下，向中间体24(3.5g,15.3mmol)的THF(50mL)溶液中分别加入三乙胺(2.3g，18.2mmol)和三异丙基甲硅烷基三氟甲基磺酸盐(5.6g，22.7mmol)。反应温度升至室温搅拌40min，然后继续搅拌2h。减压蒸除溶剂，加入EtOAc(IOOmL)，用NaHCO3(10%aq,20mL)和盐水洗(60mL)，干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂得到黑色油状产品，直接用于下一步反应。中间体26。00C下，将硝酸铈铵(9.Og,16.4mmol)加入到中间体25(5.9g，13.2mmol)和干燥的DMF(60mL)溶液中。反应混合物升至室温后继续搅拌4h。减压蒸去大部分溶剂，加水，用EtOAc(2XIOOmL)萃取。合并有机相，盐洗，干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂，过柱(20%30%乙酸乙酯/石油醚)分离，得到黄色固体。中间体27。向中间体26(2.Ig,8.2mmol)的乙醇(60mL)热溶液中加入NH4Cl(4.8g，89.7mmol)的水溶液(20mL)，然后分批加入铁粉(5.2g，92.8mmol)。混合物在100_105°C下搅拌40min。将溶液过滤，乙醇(5xl0mL)洗。减压蒸去EtOH，残留物溶解于EtOAc(ca.50mL)和水(IOmL)中萃取。水相用乙酸乙酯(2x60mL)提取。合并有机相，水洗(3X7mL)，盐洗，干燥(MgSO4)，蒸除溶剂后得到黄色晶体1.5g(产率81%)0中间体28。Li0H(2Maq，0.53mL,1.06mmol)的水溶液冷至5°C，加入到已冷至0°C的中间体27(138mg,0.53mmol)的THF(3mL)溶液中。接着向其中加入氯甲酸苄酯(0.093mL,0.64mmol)的THF(0.25mL)溶液。将混合液升温至室温，继续搅拌5h。减压蒸去THF，用Et0Ac(3X20mL)萃取。合并有机相，用柠檬酸水溶液(10%，7x20mL)洗，水洗(3xl5mL)，盐洗，干燥(MgSO4),蒸除溶剂。将粗品用乙醚重结晶得到白色固体。实施例17合物。-10°C下，将IM叔丁基氧锂的THF溶液(0.84mL,0.84mmol)力口入到中间体28(72mg，0.21mmol)的DMF(0.12mL)和Me0H(0.026mL)溶液中。接着向其中加入N-[(2S)-2-乙酰氧基-3-氯丙烷]乙酰胺(122mg,0.63mmol；制备方法见Org.Proc.Res.Develop.,2003,p.533)0将反应温度升至室温，搅拌过夜。反应毕，用NH4Cl(10%，1.5mL)溶液淬灭，Et0Ac(3X15mL)萃取，合并有机相，盐洗，干燥(MgSO4-)，蒸除溶剂，过柱分离(5%MeOHinDCM)，得到白色固体。1HNMR(300MHz):7.44(m，1H)，7.23(dd，J=2.1和7.8Hz，lH)，6.96(m，lH)，5.96(br.t，lH)，5.31(d，J=7·8Ηζ，1Η)；4.84(m,1H),4.11(m,1H)，3.96(m,2H)，3.83(m,1H)，3.80-3.62(m,2H)，2.71(t，J=7.5Hz,2H)，2.07(s,3H)·MS(m/z):366[M+H]。实施例18.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>实施例18化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>中间体29。在搅拌下将0.6g(1.68mmol)中间体28溶于8.OmLTHF中，氩气保护下冷却到-78°C，滴加1.5mL(l.09mmol,1.06M)的六甲基硅氮锂THF溶液。反应30分钟后，向其中滴加0.4mL(2.28mmol)(R)-缩水甘油丁酸酯。然后将反应体系升到室温，反应过夜。加入15mLNH4Cl(10%)水溶液，减压蒸出THF，残余物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4),减压蒸出溶剂。加入5mL甲醇和5mLCs2CO3(20%)水溶液，常温下搅拌反应20分钟。加入50mL乙酸乙酯，用水(2X15mL)和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸掉溶齐U，粗品用硅胶柱色谱分离(2%甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体产物。中间体30。将280mg(0.91mmol)的中间体29和320mg(3.Immo1)的三乙胺溶于5mL的二氯甲烷(DCM)中，搅拌下冰浴冷却至0°C，缓慢滴加350mg(2.lmmol)的甲磺酰氯。滴加完毕后继续搅拌20分钟恢复至室温。反应液加水分层后，水层用二氯甲烷提取(2X10mL)，将二氯甲烷层合并后用饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到产物，不需纯化直接用于下一步反应。中间体31。将350mg(0.91mmol)的中间体30和296mg的NaN3(4.56mmol)溶于6mL的DMF，加热到55°C搅拌反应过夜。冷却到室温后加入15mL的水，然后用DCM萃取(3X30mL)。合并有机层，用30mL的饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色固体产物，不需纯化直接用于下面的反应。实施例18化合物。在氮气保护下将220mg(0.6mmol)的中间体31和600mg(6.2mmol)的(ls，4s)_二环[2.2.1.]_2，5-庚二烯溶解在15mL的1，4_二氧六环中，加热到100°C反应10小时。减压蒸掉溶剂，剩余物通过硅胶柱纯化(1%甲醇/二氯甲烧)，得到白色固体产物。1HNMR(400MHz):7.83(d，J=9.2Hz，2H)，7.13(m，2H)，6.89(m，1H)，5·31(d，J=7.8Hz,1H)，5.13(m,1H)，4·83(d,J=7.2Hz，2H)，4·27(t,J=8.4Hz,1H)，3.95(m，1H)，3.94(t，J=8.6Hz，2H).MS(m/z):376[M+H]。实施例19.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>实施例19化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>Intermediate7Example19实施例19化合物。在氩气保护下将IOOmg(0.27mmol)中间体7溶于1.OmLDMF中，加入44μL(0.54mmol)2-氯丙烯腈，加热到95°C反应48小时，冷却到室温后加入5mL的水，然后用乙酸乙酯萃取(3X5mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，剩余物通过制备薄层纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，得到淡黄色固体产物。1HNMR(400MHz)8.28(s,1H)，7.20(m,1H)，7.09(d,J=7.6Hz,1H)，5.32(d,J=7.6Hz,1H)，5.18(m,1H)，4.94(dd,J=14.4,3.2Hz,1H),4.86(dd,J=15.2,5.2Hz,1H)，4.35(t,J=8.8Hz,1H)，4.06(dd,J=9.2,6.4Hz,1H),3.92(t,J=7.4Hz，2H)，2.70(t,J=7.2Hz,2H).MS(m/z):419[M+H]。实施例20.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>实施例20化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>Intermediate7Intermediate32Example20中间体32。将260μL的三丁基乙炔锡烷(0.90mmol)和中间体7溶于6mL的甲苯，加热到70°C搅拌反应48小时。减压蒸去溶剂，剩余物通过色谱柱纯化(2.4%甲醇/二氯甲烷)，得到产物，MS(m/z):684[M+H]。实施例20化合物。在搅拌下将447mg(0.65mmol)的中间体32和278mg(0.78mmol)的Selectfluor溶解在6mL的乙腈中，室温下反应72小时。加入饱和食盐水淬灭反应，用DCM萃取(2XIOmL)。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，剩余物通过制备薄层纯化(2.4%甲醇/二氯甲烷)，得到淡黄色固体产物。1HNMR(400MHz)8.19(s，1H)，7.97(d，J=10.0Hz,1H)，7·80(s，1Η)，7.43(ddd,J=12.0,6.8,2.4Hz,1H)，5.22(m,1H)，4·87(d,J=4.8Ηζ，2Η)，4·27(t,J=8.8Hz,1H)，3.92(dd,J=8.8,5.6Hz,1H)，3.85(t,J=7.2Hz,2H)，2.61(td，J=8.0,2.8Hz,2H).MS(m/z):412[M+H]。实施例21化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>实施例21化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>中间体33。在0°C下将1.7g(8.2mmol)的4_溴-2，5_二氟苯胺溶于25mLTHF,分批加入1.Og(25.lmmol)的NaH(60%含量)固体，然后缓慢滴加1.54g(9.Ommol)的苄氧羰基氯，反应体系缓慢升至室温，并反应16小时。向反应体系中加5mL水，减压蒸除THF，加入25mL甲醇和5mL氨水，常温下搅拌1小时。减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(3X20mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，用硅胶柱色谱纯化(5%乙酸乙酯/石油醚)，得到白色固体产物。中间体34。在氩气保护下将IOOmg(0.29mmol)的中间体33溶于0.5mL乙腈中，冰浴冷却到0°c，然后加入(S)-叔丁基-3-氯-2-羟丙基氨基甲酸酯(122mg，0.58mmol；制备方法见Org.Proc.Res.Develop.,2003,p.533)。加完后向其中加入0.33mL(0.73mmol,2.2MTHF溶液)叔丁醇锂。在0°C下搅拌反应3小时，缓慢升至室温，继续反应过夜。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(3X15mL)，合并有机层，以无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，用制备层析板纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，得到淡黄色油状产物。中间体35。在氩气保护下将320mg(0.78mmol)的中间体34和230mg(0.8mmol)的2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶溶于15mLDMF中，然后加入230mg(2.4mmol)醋酸钾和58mg(0.078mmol)的1，1，-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物。脱气后升温至80°C，反应过夜。反应液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗脱，滤液浓缩后用10%的NH4Cl水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，用制备薄层板纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体产物。中间体36。将23mg(0.047mmol)中间体35溶于2.5mL的1，2_二氯乙烷(DCE)中，冰浴冷却到0°C，加入0.75mL三氟醋酸，升到室温，反应2小时。减压蒸掉溶剂，得到产物直接用于下一步反应。实施例21化合物。在氮气保护下将50mg(0.1Ommol)的中间体36禾口55mg(0.17mmol)的DIEA溶于4mL甲醇，冰浴冷却到0°C，然后加入42mgN'_(2，2_二氯乙基-2-叉)-4_甲基苯磺酰胼(0.Ilmmol；制备方法见Heterocycles，1998，p.895)。在0°C反应3小时，减压蒸出溶剂，加入水5mL，用二氯乙烷萃取(3X15mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，剩余物用制备薄层层析板纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体产物。1HNMR(400MHz)8.89(s,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H)，8·06(d,J=7.8Hz,1H)，7.85(d,J=7.6Hz，2H)，7.29(m，2H)，5.18(m,1H)，4.86(d,J=7.6Hz，2H)，4.58(s,3H),4.38(t,J=8.8Hz，1H)，4.09-4.12(m，1H)·MS(m/z):440[M+H]。实施例22.化合物结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>实施例22化合物合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>中间体37。将四丁基溴化铵(2.9g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(IOmL)配成溶液，在搅拌下慢慢滴加入到2，3_二氟苯胺(645mg，5.0mmol)在二氯甲烷(IOmL)的溶液中。室温搅拌直至原料反应完全，减压蒸除溶剂，加入适量的水，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2X60mL)。将有机层合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到无色油状物。MS(m/z):209[M+H]。中间体38。将中间体37(1.Og,4.8mmol)溶于10%氢氧化钠水溶液(15mL)和四氢呋喃(30mL)中，冷却至0°C左右，然后将氯甲酸苄基酯(1.ImL,7.5mmol)慢慢滴加入上述溶液中，加完后升至室温并搅拌约6小时。反应结束后用10%氯化铵水溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取(2X50mL)。合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物用硅胶制备板分离纯化(10%乙酸乙酯/石油醚)得到白色固体产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.88(m,1H)；7.40(m,5H)；6.90(m,1H);5.25(s，2H)。中间体39。将中间体38(350mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(8.OmL)配成溶液并冷却至_78°C，然后将六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.06M;1.2mL,1.3mmol)慢慢滴加入反应液中，然后在此温度继续搅拌30分钟。慢慢滴加(R)-丁酸缩水甘油脂(290mg，2.Ommol)，然后慢慢升至室温并搅拌过夜。反应结束，用10%氯化铵水溶液(15mL)淬灭，减压蒸去四氢呋喃。残留液用乙酸乙酯萃取(2X20mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，粗产物用硅胶制备板分离纯化(10-20%甲醇/二氯甲烷)得到白色固体产物。1HNMR(400MHz)7.30(m，2H)，4.81(m，1H)，4.11(t，J=8.8Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.78(m,1H)。实施例22化合物。将2-(1-甲基-IH-四唑)5-溴吡啶(2.44g，IOmmol)溶于30mL无水DMSO中。将双戊酰二硼(5.08g，20mmol)，醋酸钾(4.00g,40mmol)和1，1，_双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.75g，lmmol)依次加入上述溶液中。将反应混合物经脱气处理，然后在80°C搅拌过夜。将反应结束后的混合物用硅藻土过滤，沉淀用乙酸乙酯洗(IOOmL)。将滤液浓缩并依次用10%氯化铵水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物用乙醚溶解并用薄的硅胶饼过滤。将滤液浓缩得到的固体用甲醇洗，得到白色固体产物。1HNMR(400MHz)9.10(s,1H)；8.25(s，2H)；4.48(s，3H)；1.48(s,12H)]。将此化合物(68mg，0.24mmol)加入到中间体39(50mg，0.16mmol)的1，4_二氧六环(5mL)和水(ImL)的溶液中，然后加入1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(18mg，0.024mmol)和碳酸钾(88mg，0.64mmol)。反应混合物经脱气处理，然后在80°C搅拌过夜。反应结束后用硅藻土过滤，沉淀用乙酸乙酯洗(50mL)。将滤液浓缩并依次用10%氯化铵水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，粗产物用硅胶制备板分离纯化(5%甲醇/二氯甲烷)得白色固体产物。1HNMR(400MHz):8.96(m，lH)，8.36(d,J=8.OHz1H)，8.05(d,J=8.OHz，1H)，7.54-7.60(m,1H)，7.32(m,1H)，4.88(m,1H)，4.51(s，3H)，4.18(dd，J=8.0Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.82(dd，J=3.6,9.2Hz,1H).MS(m/z):389[M+H]。实施例23化合物结构<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>实施例23化合物合成路线<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>中间体40。将(S)-叔丁基-3-氯-2-羟基氨基丙酸酯(120mg，0.57mmol；按照文献Org.Proc.Res.Develop.，2003，p.533所述方法制备)在_10°C加入到中间体38(150mg,0.44mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，然后慢慢加入叔丁基氧锂(2.2M，480L，1.06mmol)。反应混合物在0°C搅拌3小时，然后升至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵(约5mL)溶液，然后用乙酸乙酯萃取(3X15mL)。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗产物用硅胶制备板分离纯化(5%甲醇/二氯甲烷)。得到无色油状产物MS(m/z):429[M+Na]0中间体41。此化合物按实施例22化合物合成路线中描述的偶联方法制备，不同的是用合成路线所示硼酸酯(40mg，0.14mmol)和上述中间体40(57mg，0.14mmol)反应而不是和中间体39反应。反应得白色固体产物。MS(m/z):488[M+H]。实施例23化合物。将三氟醋酸(0.4mL)在0°C慢慢加入中间体41(25mg,0.051mmol)的1，2_二氯乙烷(2mL)的溶液中，并在0°C搅拌1小时。减压蒸除溶剂，残留物加入乙腈(2mL)和三乙胺(36L)。加入五氟苯基碳酸甲酯(19mg)并在室温搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，粗产物用硅胶制备板分离纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体产物(18mg，78%)。1HNMR(400MHz):8.99(s，1H)，8.28(s，2H)，7.59(m，3H)，4.81(m，1H)，4.50(s,3H),4.20(t,J=8.8Hz，1H)，3·89(t，J=6·8Hz，1Η)，3·57(s，3Η)，3·41(t，J=5.6Ηζ,2Η).MS(m/z)446.0[M+H]。实施例24化合物结构FFOU=/°.实施例24化合物合成路线F,/-N^fjNHHCI//)=<Vs"‘Njsr-Nv)=(Fe,NH4CI,n^t-A)=(CbzCI,NaHf-\j-n°2^~ννχ'να>ν°2—^-nnx'na>nh2-^Intermediate42Intermediate43FFPrFFOfVFOIntermediate44Intermediate45Intermediate460^-<x>Wxy—-似姓。Intermediate47Example24中间体42。将二异丙基乙基氨(3.8mL)在-10°C，搅拌下慢慢滴加到2_甲基_2，4，5，6-四氢吡硌[3,4-c]吡唑盐酸盐(1.0g,7.04mmol；按文献JP6073056所述方法制备)和2，3，4-三氟硝基苯(1.5g,8.45mmol)的乙腈(IOOmL)溶液中。升至室温并搅拌6小时，减压蒸除溶剂，残留物加入乙酸乙酯(60mL)溶解，水洗(3X40mL)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，粗产物用硅胶层析柱分离纯化(洗脱梯度从17%至75%石油醚/乙酸乙酯)得黄色固体产物。1HNMR(400MHz):7.54(m，1H)，7.27(d，J=6.4Hz，1H)，6.95(m,1H)，4.54(s,2H)，4.49(s,2H)，3.85(s,3H)。中间体43。将氯化铵(1.14g，21.3mmol)的水溶液(3mL)加入到中间体42(0.60g，2.lmmol)和乙醇(6mL)的热溶液中。在搅拌下分批加入铁粉(5.2g，92.8mmol)，在95°C搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，用乙醇洗。减压蒸去乙醇，残留物加入乙酸乙酯(20mL)和水(IOmL)。分出有机层，水层用乙酸乙酯洗，合并有机层用水洗(3X7mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到黄色晶体产物。1HNMR(400MHz):7.27(d，J=2.8Hz，1H)，6·90(m,1H)，6·45(m,1Η)，4·35(d,J=2.0Ηζ，2Η)，4·28(s，2H)，3·85(s，3H)，1.64(s，2Η).MS(m/z):251[M+H]。中间体44。将60%氢化钠矿物油复合物(224.6mg,5.62mmol)在搅拌下于_10°C分批加入到中间体43(391.6mg，1.56mm0l)的四氢呋喃(6mL)溶液中，然后向其中加入氯甲酸苄酯(0.4mL，2.82mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。升至室温，搅拌过夜。反应用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并有机层，饱和食盐水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，粗产物用硅胶层析柱分离纯化(梯度洗脱从80%到75%石油Bi/乙酸乙酯)得到白色固体产物。1HNMR(400MHz)8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，6.10(t,J=15.6Hz,6H)，7.09(m,1H)，5.21(s，1H)，5.13(s，1H)，4.31(s，2H)，4.24(s,2H)·MS(m/z)385[M+H]。中间体45。将六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.06M，0.19ml，0.20mmol)在搅拌下于-781逐滴加到中间体44(65.01^，0.1711111101)的四氢呋喃(2.OmL)溶液中并在此温度继续搅拌1小时。然后向其滴加入(R)-丁酸缩水甘油酯(48.7mg，0.34mmol)。滴加完后升至室温并搅拌过夜。反应结束后用饱和氯化铵溶液(IOmL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X15mL)。合并有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，粗产物用硅胶制备板分离纯化(5%甲醇/二氯甲烷)得到白色固体产物。1HNMR(400MHz):7.25(d，J=14.4Hz,1H)，7·15(t，J=14.4Hz,1Η)，7·04(m,1Η)，4·77(t,J=14.4Hz,1Η)，4·47(s,1Η)，4.40(s，1Η)，3.99(t,J=16.8Ηζ,2Η)3.90(t,J=14.8Hz,1Η)，3.81(s,3Η)，3.71(t,J=6·IHz，2Η)·MS(m/z)351[M+H]。中间体46。将甲基磺酰氯(20L，0.27mmol)在搅拌下于0°C滴加入中间体45(78.9mg,0.22mmol)和三乙胺(94L,0.67mmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中。搅拌30分钟后升至室温。反应混合物在水(5mL)和二氯甲烷(IOmL)中分层，分出二氯甲烷层。水层用二氯甲烷萃取(2XIOmL)，合并有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得到白色固体产物。中间体47。将N-Boc-3-氨基异噁唑(45.Omg，0.24mmol)的DMF(ImL)溶液在搅拌下滴加入氢化钠(60%于矿物油，9.8mg，0.24mmol)在DMF(2mL)的悬浮液中。在35°C搅拌15分钟后冷至室温。然后加入中间体46(95.Img,0.22mmol)于DMF(ImL)的溶液，并在50°C搅拌1.5小时。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用10%氯化铵水溶液洗(2X15mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，粗产物用硅胶制备板分离纯化(2.4%甲醇/二氯甲烷)得到白色固体产物。MS(m/z):517[M+H]。实施例24化合物。三氟醋酸(0.2mL)在O°C下慢慢滴加入中间体47(25mg,0.048mmol)于1，2_二氯乙烷(ImL)的溶液中，并在0°C搅拌1小时。反应液用5%碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(3X3mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，粗产物用硅胶制备板分离纯化(5%甲醇/二氯甲烷)得到白色固体产物。1HNMR(400MHz)8.03(s,1H)，7.27(s,1H)，7.09(m,1H)，5.75(s,1H),4.97(t,J=6.4Hz,1H)，4.39(d,J=12.8Hz，2H)，4.32(s，2H)，4·03(t,J=17.6Hz,1H)，3.85(s，3H)，3·82(d,J=8.8Hz,1H),3.70(d,J=14.4Hz,1Η),3.56(m,1Η).MS(m/z):417[M+H]。测试例1本发明化合物可具有抗多种致病微生物的有用活性。可采用标准的测试方法评价本发明化合物的体外活性，所述方法如1993年出版的“获批标准需氧生长细菌的稀释法抗微生物易感性测试法”(“ApprovedStandard.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobicall”，第三片反，国家临床试验标准委员会，美国宾夕法尼亚州维兰诺瓦市(Villanova))中所述的通过琼脂稀释测定最小抑制浓度(MIC)的方法。最小抑制浓度(MIC)指药物抑制生物体的可见的生长的最低浓度(yg/mL)。较低的MIC指表明较高的抗菌活性。本发明化合物具有MIC值≤16g/mL的抗革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌的有用效力。下表1的MIC数据说明了本发明化合物抗甲氧苯青霉素抗性金黄色葡糖球菌(Staphylococcusaureus)的临床分离株的有用活性。表1抗MRSA的抗菌活性(MIC)<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>在本发明提及的每一份专利、专利申请和出版物(例如，刊物、论文和/或教科书)，都以引用方式全部引入本申请。此外，如本说明书和所附权利要求中所用的那样，单数冠词“一”、“一个”可以指单数或复数。尽管本发明是结合优选例进行描述的，但是本领域一般技术人员在阅读了上述说明书之后，可以对本文所述的发明进行各种改变、等同替换或进行其他形式的变动。上述的每个方面(优选例)都可与任一或所有其他方面(优选例)或其变化形式进行组合。本发明并不限于本文所述的特定例子，这些例子仅仅是本发明各方面的单个例子而已。本领域技术人员知道，可以在不违背或脱离本发明精神或范围的情况下，对本发明进行多种改动或变动。除了那些列举的众多实例之外，对于阅读了本发明的本领域技术人员而言，在本发明范围内的功能上等同的方法也是显而易见的。应理解，本发明并不限于特定的方法、试剂、反应条件、原料等，这些因素都是可以变化的。还应理解，本文所用的术语仅是为了描述各特定实例，并不起限制作用。因此，应认为，本申请说明书是举例性质的。权利要求一种对具有结构式I的化合物包括其不同的晶型、药学上可接受的盐、前药、水合物或者溶剂合物的合成和生产的方法及工艺，本工艺包括步骤(a)和(b)a)一种烯醇硅醚类化合物III、一种O-烷基-O’-烯丙基碳酸酯、一种Pd(II)化合物和一种氟代硝基苯在非质子性溶剂中反应生成一种具有N-芳香环-4-(2，3-烯)吡啶酮结构的化合物IV化合物IV被还原成苯胺V，苯胺V被酰化成其氨基甲酸酯VI，进一步；b)一种氨基甲酸酯化合物VI和一种环氧化合物在碱性条件下非质子溶剂中反应可生成一种相应的噁唑烷酮化合物VII上述各式中R为C1-12烷基、C3-6环烷基，芳香烷基；R1为NHC(＝O)R5、R5OH、NHC(＝S)R5、NHC(＝NCN)R5、NH-Het1、O-Het1、S-Het1、Het2；R5为H、NH2、NHC1-4烷基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4杂烷基、Het1、Het2、(CH2)mC(＝O)C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、(CH2)mC3-6环烷基、(CH2)mC(＝O)-芳香基或者(CH2)mC(＝O)-Het1；m为0、1或2；Het1独立地为由C-连接的含有1～4个杂原子的五员或六员杂环，这些杂原子可以为氧、氮和硫原子在环上，Het2独立地为由N-连接的五员或六员杂环，这个杂环含有1～4个氮原子，并可选择地含有一个氧原子或硫原子在环上，R2为H或F；R3和R4独立地可分别为H、F、Cl、CN或OH。F2009100460023C0000011.tif,F2009100460023C0000012.tif,F2009100460023C0000013.tif2.如权利要求1所述的具有结构式I的化合物的合成方法和生产工艺，其中R2为H；R3和R4都为F。3.如权利要求1所述的具有结构式I的化合物的合成方法和生产工艺，其中R2、R3和/或者R4至少其一是F。4.如权利要求1-3中任一项所述的具有结构式I的化合物的合成方法和生产工艺，其中R1是0H。5.如权利要求1-3中任一项所述的具有结构式I的化合物的合成方法和生产工艺，其中R1是(5-R6-异噁唑-3-基)-氧基或者(5-R6-异噁唑-3-基)-氨基，其中R6是氢或者C1-6焼基。6.如权利要求1-3中任一项所述的具有结构式I的化合物的合成方法和生产工艺，其中队是(异噁唑-3-基)_氨基。7.如权利要求1-3中任一项所述的具有结构式I的化合物的合成方法和生产工艺，其中R1是(异噁唑-3-基)-氨基，R2为H，R3,和R4为F。8.如权利要求1所述的具有结构式I的化合物的合成方法和生产工艺，其中R1是4-R7-三唑-1-基)，其中R7是氢、氟、腈或者CV6烷基。9.如权利要求1-8中任一项所述的具有结构式I的化合物的合成方法和生产工艺，其中化合物I选自以下任一结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>10.—种生产和制备具有结构式II化合物的工艺，其特征在于，包括步骤由一种4-哌啶酮化合物和一种取代的2-氟硝基苯在非质子性溶剂和碱性条件下反应，生成一种具有N-芳香基-4-哌啶酮结构的化合物II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，χ代表氟、氯、溴、碘，R2、R3和R4如权利要求1中所述。11.一种生产和制备具有结构式III化合物的工艺，其特征在于，包括步骤由一种具有N-芳香基-4-哌啶酮结构的化合物II和一种三烷基卤硅烷Alk3SiX,其中X是卤素、烷基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯，在非质子性溶剂中碱性条件下反应，生成一种烯醇硅醚系列的化合物III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，R2、R3和R4如权利要求1中所述。12.—种生产和制备具有结构式IV化合物的工艺，其特征在于，包括步骤由一种烯醇硅醚类化合物III、一种O-烷基-O’-烯丙基碳酸酯、一种Pd(II)化合物和一种氟代硝基苯在非质子性溶剂中反应生成一种具有N-芳香环-4-(2，3-烯)吡啶酮结构的化合物IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，R2,R3和R4如权利要求1中所述。13.—种生产和制备具有结构式V化合物的工艺，其特征在于，包括步骤由一种具有N-芳香基-4-(2，3-烯)吡啶酮结构的化合物IV在一种还原金属粉(可选自铁、锌或锡)作用下在酸性溶液里或者在钯催化氢化条件下反应，得到一种相应的苯胺化合物V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，R2、R3和R4如权利要求1中所述。14.一种生产和制备具有结构式VI化合物的工艺，其特征在于，包括步骤由一种苯胺化合物V和氯甲酸烷烃酯在碱性条件下非质子性溶剂中反应得到一种相应的氨基甲酸酯化合物结构VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，R、R2、R3和R4如权利要求1中所述。15.一种生产和制备具有结构式VII化合物的工艺，其特征在于，包括步骤由一种氨基甲酸酯化合物VI和一种环氧化合物在碱性条件下非质子溶剂中反应，生成一种相应的噁唑烷酮化合物VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，R、R2,R3和R4如权利要求1中所述。16.一种生产和制备具有结构式VIII化合物的工艺，其特征在于，包括步骤由一种噁唑烷酮化合物VII和磺酰氯R9SO2Cl,式中R9是CV4烷基、三氟甲基、芳香基、硝基苯基、对甲苯基，在非质子性溶剂中碱性条件下反应生成一种噁唑烷酮的磺酸酯化合物VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，R2,R3和R4如权利要求1中所述。17.—种生产和制备具有结构式IX化合物的工艺，其特征在于，包括步骤由一种磺酸酯化合物VIII和一种取代的杂环化合物3-(PG)NH-5-R6-异噁唑在碱性条件下和非质子性溶剂中反应生成一种具有结构IX的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，保护基PG是氢或N-保护的取代基，选自于Cp6烷氧羰基、苄氧羰基、三氯乙氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧苄基、二甲氧苄基或者其他类似的基团；R2、R3和R4如权利要求1中所述，R6如权利要求5中所述，和R9如权利要求16中所述。18.—种生产和制备具有结构式I化合物的工艺，其特征在于，包括步骤由一种具有结构IX的化合物和一种去除N-保护基的试剂反应生成一种具有结构Ia的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，R2、R3和R4如权利要求1中所述，而R6如权利要求5中所述。19.如权利要求10所述的化合物的合成方法，其中取代的2-氟硝基苯是2，3，4，5-四氟硝基苯或2，3，4-三氟硝基苯，非质子性溶剂是NMP(N-甲基吡咯烷酮)；碱是二异丙基乙基胺；反应在-20到60摄氏度进行。20.如权利要求11所述的化合物的合成方法，其中Alk3SiX试剂是三甲基氯硅烷或者三甲基硅三氟甲基磺酸酯，非质子性溶剂是四氢呋喃，碱是三乙胺，反应温度在-10到50摄氏度进行。21.如权利要求1-9和12中任一所述的化合物的合成方法，其中0-烷基-0’-烯丙基碳酸酯是0-甲基-0’-烯丙基碳酸酯，Pd(II)化合物是醋酸钯，非质子性溶剂是二甲亚砜，反应温度在0到60摄氏度之间进行。22.如权利要求13所述的化合物的合成方法，其中所用金属是铁，氢化试剂是氢气或者有机氢源如环己烯、甲酸等，和/或钯催化剂可以是钯碳、氢氧化钯、钯/碳酸钙或者钯碳/喹啉。23.如权利要求14所述的化合物的合成方法，其中烷基氯甲酸酯是氯甲酸异丙酯或者氯甲酸苄酯，溶剂是二氯甲烷，碱是吡啶，反应在-10到60摄氏度进行。24.如权利要求1-9和15中任一所述的化合物的合成方法，其中的环氧化物是(R)-丁酸缩水甘油酯，溶剂是四氢呋喃或乙腈或两者任何比例的混合溶液，碱是叔丁醇钾或叔丁醇锂，反应在-20到60摄氏度进行。25.如权利要求24所述的化合物的合成方法，其中的碱是叔丁醇锂或叔丁醇钾，反应温度在-10到25摄氏度进行。26.如权利要求16所述的化合物的合成方法，其中的R9磺酰氯是甲磺酰氯；碱是三乙胺，其中R9如权利要求16中所述。27.如权利要求17所述的化合物的合成方法，其中的取代氨基杂环是3-(N-叔丁氧羰基)_氨基异噁唑；非质子溶剂是DMF，碱是叔丁醇钾。28.如权利要求17所述的化合物的合成方法，其中的碱是叔丁醇钾。29.如权利要求18所述的化合物的合成方法，其中的N-保护去除试剂是10-38%的盐酸溶液或三甲基氯硅烷。30.如权利要求18所述的化合物的合成方法，其中的N-保护去除试剂是25-38%的盐酸乙醇溶液或盐酸乙酸乙酯溶液或者盐酸的乙酸乙酯、乙醇任何比例的混合溶液。31.如权利要求18所述的化合物的合成方法，其中的N-保护去除试剂是38%盐酸、乙醇、乙酸乙酯混合溶液，38%盐酸、乙醇、乙酸乙酯之间的混合比例是在111到3:1:3之间的任何比例。32.如权利要求21所述的化合物的合成方法，其中氟代硝基苯是2，3，4，5-四氟硝基苯或2，3，4-三氟硝基苯，其用量是在570摩尔％之间。33.如权利要求21所述的化合物的合成方法，其中氟代硝基苯是2，3，4，5-四氟硝基苯或2，3，4-三氟硝基苯，其用量是在4060摩尔％之间。全文摘要本发明涉及抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺。这类化合物可被用来治疗哺乳类动物的感染。整个制备过程由下列步骤组成i)将O-硅烷化的N-(邻位氟苯)-4-哌啶酮转变成取代的4-[4-(2，3-烯)吡啶酮-1-]-基-2-硝基氟苯；后者可被还原和酰化而生成氨基甲酸酯；ii)上述氨基甲酸酯与环氧化合物或氯代醇反应生成相应的5-羟甲基或取代的5-氨甲基噁唑烷酮，而其可进一步转化为具有结构I的抗菌类噁唑烷酮，各基团定义如说明书中所述。文档编号C07D413/14GK101798302SQ20091004600公开日2010年8月11日申请日期2009年2月6日优先权日2009年2月6日发明者M.F.戈德耶夫,周峰,王强申请人:盟科医药技术(上海)有限公司