一种3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种螯合剂的用途，具体地说是一种3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯 合剂的用途。 二、
【背景技术】
[0002] 抗菌材料指自身具有杀灭或抑制微生物功能的一类新型功能材料，在医疗领域、 家庭用品、家用电器、食品包装等领域有极其广阔的应用前景，在人们对环境卫生要求日益 提高的今天，抗菌材料的应用受到更加广泛的关注。目前国内抗菌、杀菌材料普遍使用抗生 素，如邻苯基苯酚、甲基异噻唑啉酮和二氯苯氧氯酚等，抗生素虽然对于野生细菌有较高的 抗菌活性，但其对于抗药性的菌种没有任何效果。现今，抗生素的滥用已达到很严重的地 步，抗生素的滥用会导致抗药性极强的超级细菌产生，如果这种情况继续恶化下去，很可能 使人类面临感染时无药可用的境地。另外抗生素由于是小分子，它会随着血液循环到人体 的一些并未被细菌感染的部位，从而带来较大的毒副作用。抗生素对于具有特异性体质的 人身有容易产生过敏反应，过敏反应严重时可能致命。而且使用过的抗生素类杀菌剂进入 水循环系统也是二次污染。当用抗菌药物抑制或杀死敏感的细菌后，有些不敏感的细菌或 霉菌却继续生长繁殖，造成新的感染，即"二重感染"，这在长期滥用抗菌药物的病人中很多 见，会导致治疗困难、病死率高。
[0003] 微生物需要吸收环境中的铁离子来保障其体内的一系列生理活动的进行，比如 ATP合成过程中氧气的还原、DNA前提物质核苷酸的还原、血红素的合成以及其它一系列重 要的反应都需要铁的参与。同时，铁也是微生物的一种重要营养元素，它对于保持细胞内许 多酶的活性必不可少。为了获得维持生命活动所必须的铁元素，微生物会在体内合成并分 泌一类对Fe3+具有较强络合力的有机小分子化合物一一铁载体，所以如果周围环境中有对 铁亲和性很高的螯合剂与微生物的铁载体竞争铁，使细菌不能够得到足够的铁元素，其生 长就会受到抑制，便不能够生长繁殖。所以合成一种具有不被人体吸收的、具有高亲和铁能 力的、铁容量大的高分子铁螯合剂将会对治疗微生物感染性疾病有一定的应用前景。自20 世纪60年代在欧美首先发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)医院感染以来，它在金 黄色葡萄球菌感染中所占的比例越来越高，已成为医院感染重要的致病菌之一。因其传播 途径广泛，易致院内暴发流行；又由于其致病性强，呈多重耐药而成为临床上治疗的难点。 因此，预防和治疗MRSA的感染是医院感染学所面临的重要课题。
[0004] 抗菌肽是一种经生物体内诱导产生的多肽，是先天免疫响应的组成部分。其具有 热稳定性和高效抗菌活性。2003年开始，美国、日本等国陆续开始有课题组从事聚多肽类人 工抗菌肽研究；2005年，美国UCLA大学的Wong教授课题组开始从事高分子型人工抗菌肽 研究；2009年，美国密歇根大学Kuroda课题组开始从分子生物学角度对高分子型人工抗菌 肽的研究，并详细探讨了功能性基团的化学环境对于抗菌效果的影响。利用高分子合成的 手段，模拟天然抗菌肽的分子结构，可以合成出廉价且不易生物降解的人工合成的聚合物， 尤其是通过结构设计得到的阳离子型聚合物能够与细胞膜表面相互作用，使细菌膜的通透 性改变，其中的正电荷区域与细胞膜上的负电荷区域相互作用，使高分子的疏水端插入细 胞膜的脂质膜中，进而改变脂质膜结构，与细胞膜作用后形成跨膜电位，打破酸碱平衡，影 响渗透压平衡，抑制呼吸作用，继而起到很好的抗菌作用。
[0005] 不管是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌，它们的生长都需要铁，如果结合高分子 铁螯合剂的铁亲和能力和大分子不被人体皮肤吸收的特性，加上利用抗菌肽的正电荷抗菌 作用机理，将会得到一种非常有效的双重抗菌材料。 三、
【发明内容】
[0006] 本发明旨在提供一种3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂的用途，其中3-羟 基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂是通过聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与含有胺基的3-羟 基-4-吡啶酮类化合物发生开环反应制得，利用3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂中的 叔胺或仲胺的正电子结构，正电荷区域与细菌细胞膜上的负电荷区域相互作用，使高分子 的疏水端插入细胞膜的脂质膜中，进而改变脂质膜结构，与细胞膜作用后形成跨膜电位，打 破酸碱平衡，影响渗透压平衡，抑制呼吸作用，加上3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高铁亲和 能力，吸收细菌表面的微量元素，尤其是三价铁元素，使其生长受到抑制。
[0007] 本发明3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂的结构式如下：
[0008]
[0009]n的取值范围20-200。
[0010] 本发明3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂是将聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与 含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物与环氧基团发生开环反应，将3-羟基-4-吡啶酮 类化合物共价连接到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯侧链得到的高分子铁（III)螯合剂，具体 制备过程如下：
[0011] 将100质量份的聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯（Mn= 1000-10000)加入到单口瓶 中，然后加入200-300质量份无水N，N-二甲基甲酰胺溶解，再加入50-100质量份三乙胺和 100-1000质量份含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物，保持55-80°C反应2-36小时，向 反应液中加入2000-3000质量份的乙醚沉降产物，过滤沉淀后干燥，随后加入200-300质量 份无水N，N-二甲基甲酰胺溶解，然后放入透析袋中透析3-5天（每天换四次蒸馏水，透析 袋截留分子量为3000)去除过量的含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物，得到高分子铁 (III)螯合剂。
[0012] 所述含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物选自1-(氨基-4, 7, 10-三氧十三烷 基）-2-甲基-3-羟基-4-(IH)-吡啶酮（1)、1_氨基乙基-2-甲基-3-羟基-4-(IH)-吡 啶酮（2)、1-甲氨基丙基-2-甲基-3-羟基-4-(lH)_吡啶酮（3)或2-甲基-3-羟 基-4-(IH)-5-甲氨基甲基-吡啶酮（4)，其结构式如下：
[0013]
[0014] 本发明3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂具有抗菌作用，可作为抗菌材料使 用，其中特别对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有优异的抗菌效果。
[0015] 本发明与现有技术相比具有以下优点：
[0016]1、本发明3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂，不仅结合了天然抗菌肽的阳离子 抗菌机理，还结合铁螯合剂对于铁元素的螯合作用，破坏细菌周围正常生长环境，可以作为 一种双重作用的抗菌材料。
[0017] 2、本发明结合了聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯的无毒、与材料相容性好，得到的材 料铁螯合容量大大提升，最大为1196ymol/g，作为抗菌材料使用时可非常有效地吸收细菌 生长所必须的铁元素，导致细菌的生长受到抑制，使其不能够生长繁殖。
[0018] 3、本发明3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂，利用结构中的叔胺或仲胺阳离 子结构，吸附在带有负电荷的细菌细胞膜上，当数量达到一定程度时就像地毯一样覆盖在 膜表面，以"去垢剂"的作用方式靶向攻击、破坏细菌细胞膜而引起细胞死亡，利用地毯模型 (carpet-like)作用细胞膜。该模型作用机理不会对接近电中性的人体细胞膜有任何作用， 经溶血实验测试，对上皮细胞无毒副作用，而且水溶性好，可以配置成抗菌溶液广泛使用， 其大分子特性不被皮肤吸收，不产生毒副作用，如果以抗菌添加剂添加到材料中可解决了 目前小分子抗菌剂添加到高分子材料耐迀移性差的问题。 四、
【附图说明】
[0019]图1为使用紫外-可见分光光度法测定三价铁离子含量与本发明实施例1制备的 高分子铁螯合剂8K21水溶液的吸光度关系图。
[0020] 图2为本发明实施例1和实施例2制备的高分子铁螯合剂7K21和7TD在空气孵 化器孵化24小时后对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌杀菌率和浓度关系的柱状图。
[0021] 图3为本发明实施例1和实施例2制备的高分子铁螯合剂7K21和HD的上皮细 胞毒性测试结