取代的苯基苯酚基白三烯拮抗物的制作方法

专利名称：取代的苯基苯酚基白三烯拮抗物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗与白三烯B4的过量释放有关的症状或疾病的新有机化合物。优选的一组化合物是式Ⅰa的化合物
和其药物可接受的碱加合盐。尤其优选的是其中R2是卤素，尤其是氟的那些化合物。优选的R1取代基是丙基和尤其优选的乙基。
优选的Z取代基包括C2-C4亚烷基，尤其是-CH2-CH2-和-CH2CH2CH2CH2-，优选的A基团包括-O-、-CH2-、-CH(R7取代的苯基)-和-C(CH3)2-。优选的R4基团包括-COOH、5-四唑基或如上文所描述的单、二或三环基团，其中至少有一个酸基连到环上，如-W-COOH、-T-G-COOH或相应的四唑衍生物。优选的W部分是键或直链C1-C4亚烷基;优选的G部分是直链C1-C4亚烷基，优选的是R5或R7是C1-C4烷基，尤其是正丙基。
尤其优选的基团为其中A是-CH(R7取代的苯基)-和R4为-COOH或5-四唑基。同样优选的是那些化合物，其中A是-O-，R4是
该结构的优选方面是其中R7是C1-C4烷基，尤其是正丙基和R6是-W-COOH的那些。尤其优选的是其中T是-O-或-S-和W是键的那些化合物。
如下定义涉及全文中使用的各种术语。术语“C1-C6烷基”指的是1至6个碳原子的直链和支链脂族基团，如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、己基等等。包括在该定义内的是术语“C1-C3烷基”“C1-C4烷基”和“C1-C5烷基”。术语“C2-C5烯基”指的是2至5个碳原子的含有一个双键的直链和支链脂族基团，例如，-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2等等。术语“C2-C5炔基”指的是2至5个碳原子的含有一个三键的直链或支链脂族基团，例如-C≡CH、-CH2-C≡CH、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH(CH3)C≡CH、-CH2C≡CCH3等等。术语“C1-C4烷氧基”指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C10亚烷基”指的是由C1-C10烷烃得到的二价基团，例如-CH2-、 -CH(CH3)-，-C(CH3)2-， -CH(C2H5)-，-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2-， -CH(CH3)CH(CH3)-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH(C2H5)-，-CH2CH2CH2-， -CH(CH3)CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2CH(C2H5)CH2-， -CH2CH2CH(C2H5)-，-C(CH3)2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH(CH3)-， -CH2CH2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2-， -CH2CH2CH(C2H5)CH2-，-CH2CH2CH2CH2-， -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-，-(CH2)10-， 等等。包括在该定义内的是术语“C1-C4亚烷基”和“C2-C4亚烷基” 术语“C4-C8环烷基”指的是4至8个碳原子的环烷基环，如，环丁基、环戊基、环己基、4，4-二甲基环己基、环庚基、环辛基等等。
术语“1至8个碳原子的直链或支链二价烃基”指的是由1至8个碳原子的直链或支链烷烃、烯烃或炔烃得到的二价基团。根据支链和碳原子数目，正如有机化学家所理解的那样，这样的部分可含有一个、两个或三个双键或三键、或两者的组合。因此，该术语可被认为是如上定义的含有1至8个碳原子并任意地含有如上文内容中的说明所限制的1至三个双键或三键或两者的组合的亚烷基基团。
本发明包括式Ⅰ的化合物的药物可接受的碱加合盐。这些盐包括由无机碱，例如铵和碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐等得到的盐，以及由碱性有机胺，例如脂族和芳族胺、脂族二胺、羟基烷基胺等等得到的盐。用于制备本发明的盐的这类碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等等。钾盐和钠盐形式是尤其优选的。本发明可包括单盐形式，即，式Ⅰ化合物与上文描述的碱为1∶1比率，或二盐形式，在这种情况下，式Ⅰ化合物含有两个酸基。此外，本发明包括式Ⅰ化合物或其盐的任何溶剂化形式，如乙醇溶剂化物，水合物等等。
人们会认识到，在含有支链的烷基、亚烷基或烃基官能团的化合物和带有双或三键的化合物中可存在各种立体异构体产物。本发明不限制于任何特定的立体异构体，但包括所有可能的单个异构体和其混合物。术语“5-四唑基”指的是两种互变异构体，即，(1H)-5-四唑基和(2H)-5-四唑基。
本发明的化合物可根据现有技术中已知的标准方法制备。例如，式Ⅰ的四唑化合物(其中至少一个R6是5-四唑基)可根据各种标准方法的任何一种由相应的中间体Ⅱ(其中相应的R6′基团是腈)制备。通常，腈与叠氮化物试剂在非反应溶剂中反应。优选的条件包括使用在二甲基甲酰胺中的叠氮化锂或铵、在二甘醇二甲醚和N，N-二甲基乙醇胺盐酸化物中的叠氮化钠或在非反应溶剂，例如二甲氧基乙烷或四氢呋喃中的叠氮三正丁基锡。在后者条件下，反应通常加热至反应混合物的回流温度或其左右，在此条件下，转化过程通常在2-3天内完成。其它可操作的反应条件包括腈Ⅱ与碱金属叠氮化物，如叠氮化钠、氯化铵和(任意的)氯化锂，在非反应性的高沸点溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，优选地在约60℃至约125℃温度下的反应。此外，在溶剂，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等中的叠氮三正丁基锡或叠氮四甲基鈲可用于代替碱金属叠氮化物、氯化铵、氯化锂和DMF。
同样，本发明的酸(式Ⅰ，其中至少一个R6是-COOH)由相应的中间体Ⅱ(其中相应的R6′基团是-COOR或-CN)制备。这些酯或腈的水解可通过各种酸或碱性条件的任何一种完成，优选地是在含水条件下。优选的方法包括使用在丙酮/水溶剂混合物中的氢氧化锂、在二噁烷中的氢氧化钠或在甲醇/水混合物中的氢氧化钾或碳酸钾。在前者条件下，水解作用在约20-30℃的温度下在约12-18小时内完成，而后者的反应在20-30℃下通常在1小时内完成。
在化合物同时含有腈和酯官能团时，通常优选的是在酯水解之前先将腈基转化为四唑。
式Ⅱ的中间体，如熟练的技术人员所理解的那样，可根据所期望的特殊化合物，由各种合成途经制备。对于其中X和Y之一是-O-的化合物，通常可应用如下方案
其中-X-E和-Z-B之一是-OH，另一个是-CH2-L，其中L是好的离去基团，例如卤素，尤其是氯、溴或碘，R″是羟基或优选地是一个被保护的羟基，例如苄氧基。
方案Ⅰ的反应通常使用等摩尔量的两种反应物进行，虽然除等摩尔量之外的比率也是完全可以操作的。反应最好在非反应溶剂，例如酮，尤其是丙酮或甲乙酮，或二甲基甲酰胺中进行，并存在一种碱，优选的是碱金属氢化物或碳酸盐，优选地为碳酸钾。尤其当L是氯时，可添加催化剂，例如碘化钾或钠，以增加反应速率。反应可以在室温至反应混合物的沸点的温度下进行，前者是优选的。
在优选的羟基已被保护的情况下，保护基团在上述偶合步骤后除去。如本领域熟练技术人员所理解的那样，羟基脱保护的方法将取决于所使用的保护基团的选择。在优选的使用苄基的情况下，苄基通过催化加氢，例如在载于碳上的10%钯在乙酸乙酯中被除去以得到所需的苯酚。通常该步骤在转化R4′为R4之前进行，然而，如人们所理解的那样，根据所含有的官能基团，该顺序也可颠倒。因此，在现有技术中所熟知的某些情况下，上述的偶合过程可首先包括R4′基团(例如，腈)至R4(例如，5-四唑基)的转化过程，接着进行苯酚的脱保护过程。
类似系列的反应将在方案Ⅱ中找到
其中Q是溴、氯、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基或类似离去基团，A′是-O-或-S-。该反应方案和其所有的变化通常与上文讨论的有关的方案Ⅰ相同。
制备中间体Ⅱ的另一方法见方案Ⅲ
其中D是B(OH)2、Br或Cl，Bn是苄基或有关的保护基团。
在如上方案中，中间体苯基溴(3A，D＝Br)可通过许多途径转化为相应的硼酸(3A，D＝B(OH)2)。在一种方法中，苯基溴首先在非反应性溶剂中用烷基锂试剂，例如，叔丁基锂处理，随后与三烷基硼酸酯，如三异丙基硼酸酯反应，再用含水酸，如稀盐酸水解。在另一种方法中，锂衍生物(3A，D＝Li)可首先与硅烷化试剂，如三甲基甲硅烷基氯化物反应以产生一中间体(其中D是三甲基甲硅烷基);该中间体与三溴化硼反应，随后依次用甲醇和含水酸类似地处理制备所需的苯基硼酸(3A，D＝B(OH)2)。
如上方案描述双芳基偶合反应可通过使基本等摩尔量的苯基硼酸酯(3A，D＝B(OH)2)与苯基溴3B在四(三苯基膦)一钯(O)和含水碳酸钠存在下在乙醇和苯混合物中反应进行。如果允许在高温下反应;例如，反应混合物的回流温度，反应通常在2-18小时内完成。
另一种进行双芳基偶合反应的方法可通过如下途径完成，先使两种苯基溴中间体3A或3B中的一种与叔丁基锂在非反应性溶剂，如四氢呋喃中反应，接着用氯化锌处理以制备其中溴官能团已被转化为-ZnCl基团的相应的中间体，该反应物随后与另一个溴(或氯)中间体在四(三苯基膦)-钯(O)存在下反应得到所需的产物Ⅱ。
化学反应的其他变化和组合也可用于制备本发明的化合物。例如，一组反应在方案Ⅳ中描述;该顺序用于描述其中X是-O-的那些化合物，但正如熟练的有机化学家所理解的那样，类似转化过程可应用于X的其他变化
其中R1′是C1-C4烷基，Bn是苄基或类似苯酚保护基团。
在方案Ⅳ中，2，5-二甲氧基苯甲酸(4A)首先转化为相应的酸卤化物例如用在二氯甲烷中的亚磺酰氯处理，并随后使之与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，例如，酸氯化物，接着用，如亚磺酰氯处理作为5，5-二甲基-2-噁唑啉4B完成羧酸的保护。该中间体用在溶剂，如四氢呋喃中的合适的取代的苯基格利雅试剂处理得到联苯中间体4C。噁唑啉依次用甲基碘、在乙醇中的硼氢化钠和在溶剂，如四氢呋喃中的盐酸处理转化为相应的醛4D。4D用在二氯甲烷中的氧化剂，如间氯过苯甲酸处理得到苯酚4E。苯酚经在溶剂，如二甲基甲酰胺中和在一种酸清除剂，如碳酸钾存在下用苄基溴(或类似试剂)处理用苄基或类似保护基团保护。所生成的中间体4F随后在路易斯酸，如氯化锡存在下，在溶剂，如二氯甲烷中用R1′-COCl或类似反应物酰基化;冷却温度，如-20至0℃是优选的。生成的酰基化中间体4G随后在溶剂，如二氯甲烷中用反应物，如三氯化硼处理双解封得到二酚4H。苄基(或类似保护基团)以上文所述的同样方式代替得到4Ⅰ，其随后如上文所述用R4′-A-Z-CH2-L(参见方案Ⅰ)，尤其是其中L是氯或碘，烷基化得到中间体4J。通过，例如，在碳上的10%钯存在下在乙酸乙酯中的催化加氢除去苄基得到苯酚4k。4k的酰基部分经过，例如，用在溶剂，例如四氯化碳中的三乙基硅烷和三氟乙酸处理还原，产生相应的中间体Ⅱ，其能够如上文所述进一步转变。
有关的顺序在方案V中描述;如前所述，该顺序用于描述其中X是-O-的化合物，但正如熟练的有机化学家所理解的那样，类似的转变过程也能应用于X的其他变化
二甲氧基苯基溴5A经用合适的硼酸在标准条件下处理转化成相应的联苯5B。除标准条件之外，使用在回流的四氢呋喃或乙醚中的双(三苯基膦)-氯化镍与相应的芳基格利雅试剂是实现该缩合过程的另一种方法。联苯5B随后能够如上所述被酰基化以制备5C，它接着如上文所述用三氯化硼解封得到苯酚5D。以前文所述的相同方式，苯酚可用R4′-A-Z-CH2-L(参见方案Ⅰ)烷基化，尤其是其中L为氯或碘，得到5E，它接着被还原得到5F。5F脱甲基得到相应的苯酚Ⅱ是通过用在二甲基甲酰胺中的硫代乙氧基钠在高温(例如，90-100℃)下处理来完成的。此外，脱甲基过程也能通过用在溶剂，例如二氯甲烷中的三溴化硼处理而实现。
方案Ⅴ的方法的变化在如下方案Ⅵ中描述;如前所述，该顺序用于描述其中X是-O-的化合物，但如熟练的有机化学家所理解的那样，类似的转变过程将适用于其他的X的变化 方案Ⅵ
中间体4C(来自方案Ⅳ)以类似于转化4G至4H的方法的方式用在二氯甲烷中的三溴化硼脱甲基。生成的苯酚6A具有整体的噁唑啉保护基团，其在溶剂，如DMF中，并任意地在酸清除剂，如碳酸钾存在下，用合适的反应物R4′-A-Z-CH2-L(参见方案Ⅰ)，尤其是其中L是氯或碘，进行烷基化过程。生成的产物6B随后如上文描述的由4C制备4D那样转化成苯甲醛6C，并且如上文所描述的4D至4E的转变过程那样氧化成相应的苯酚6D，如用于4E至4F的转化过程所描述的那样用基团，如苄基转化成保护的苯酚6E，并以在4F至4G的转化过程中所提供的相同方式酰基化得到4J。中间体4J可以如方案Ⅳ所提出的那样，首先脱保护，随后被还原;此外，步骤可被颠倒-4J可经在四氯化碳中用三乙基硅烷和三氟乙酸处理还原成中间体6F，随后脱保护得到所需的中间体Ⅱ。
化学步骤的其他变化概括在方案Ⅶ中。同样该顺序用于描述其中X是-O-的化合物;此外，一般方案用于描述其中Ra是R7取代的苯基、Rb是氢和R4′是-CN的化合物;如熟练的有机化学家所理解的那样，类似的转变过程将应用于X、Ra、Rb和R4′的其他变化中
卤素中间体7A以上文所述的用于方案Ⅰ的相同方式与苯酚7B反应。生成的产物7C在溶剂，如二氯甲烷中，用反应物，如N-溴-琥珀酰亚胺溴化得到溴中间体7D。该中间体随后按上文方案Ⅲ所述与合适的苯基硼酸酯和四(三苯基膦)-钯(O)反应得到偶合产物7E。7E能够随后用上文描述的方法，如水解、与叠氮化物反应、脱苄基等等，转变成本发明的中间体和最终产物。该顺序的变化也是明显的一例如，该组转化过程可用7B反应物(其中R1基团用R1′-CO代替)如方案Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ所示完成;生成的中间体7C或随后的中间体7D或7E能被还原得到其中R1基团是R1′-CH2-的化合物。
应用其他母体以制备本发明某些更优选的化合物的另一变化通常地由方案Ⅷ表示-尽管该转变过程的两个实施例说明了应用苯氧基基础物，但人们应理解，该化学方法适用于其他芳基和侧链
其中Px是保护基团。
在方案Ⅷ中，8A是其中R″是-OH的化合物2A(方案Ⅱ)的特殊实例。苯酚被保护得到8B(类似于2A，其中R″是保护的羟基)。用于该顺序的转变过程的一种优选保护基团是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEE)，它能够经在二异丙基乙胺存在下，在溶剂，如二氯甲烷中，用SEM氯化物处理8A而引入。另一有用的保护基团是烷酰基，如乙酰基，它能够经过在溶剂，例如二氯甲烷和优选地在三烷基胺，如三乙胺存在下用烷酰酐(如乙酐)处理8A而方便地引入。
保护的中间体8B随后以上文方案Ⅰ和Ⅱ描述的同样方式与合适的前体中间体反应得到偶合产物8C。在方案Ⅷ提供的例证性实例中，使用保护的羟基苯甲醛，醛基部分作为环缩醛保护。在方案Ⅷ的实施例中，其中苯酚被偶合，Q优选地是氯基团，其用催化量的碱金属碘化物处理以便于反应。
生成的中间体8C能够经过用丙二酸衍生物处理转变成本发明的官能团化的化合物。例如，在用稀盐酸和四氢呋喃处理缩醛8C后，生成的苯甲醛在吡啶鎓氢氯化物和甲苯中用甲基丙二酸处理得到生成的2-甲基丙烯酸8D。在SEM保护基团的情况下，苯酚用四丁基氟化铵在四氢呋喃中脱保护得到本发明的最终产物。同样地，使用丙二酸，随后水解8C得到丙烯酸8E，在其中保护基团是烷酰基部分，例如乙酰基的情况下，8E用在甲醇和水中的碳酸钾处理得到本发明的相应的苯酚。
用于制备本发明更优选的化合物的某些R4(或R4′)基团的许多中间体在现有技术中是已知的。许多R4/R4′基团(它们是二苯醚、二苯硫醚和二苯基胺)可由许多合成途径中的任何一种制备-然而，所使用的一种常用途径是Ullmann合成法，其中，例如，苯酚在吡啶、碳酸钾和青铜存在下与碘苯或溴苯缩合得到相应的二苯醚。碘化铜(Ⅰ)和叔丁氧基钾可用于代替青铜和碳酸钾。通常，这些反应是低产率的，并难以处理，尤其是在大规模方面。
本发明包括用于制备如下式Ⅺ的联苯化合物的优选方法
其中 R21是氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、-COOR25或卤素; R22是氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基或卤素; R23是氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、三氟甲基、任意取代的苯氧基、任意取代的苯硫代基或吡咯烷基;和 T是-O-、-S-或-NR20-，其中R20是氢或C1-C3烷基，R25是C1-C4烷基; 其前提条件是相对于T的连接点氰基是在苯环的2-或4-位; 其包括使如下式Ⅻ的苯酚、苯硫酚或苯胺衍生物
其中T、R21和R22与上文定义相同，与如下式ⅩⅢ的氟代苯甲腈在非质子传递溶剂中在强碱存在下反应
其中R23与上文定义相同，氰基相对于氟基在苯环的2-或4-位上。
在这部分描述的条件下，偶合反应通常出现几乎定率的产率，因而提供了一种不包含青铜试剂的工业上可行的高产率的反应过程。我们已经发现，该反应限制于如上式ⅩⅢ定义中的氟代苯甲腈，对于该氟化衍生物的类似的溴、氯、碘或甲氧基类似物反应不能操作。此外，仅仅2-和4-氟代苯甲腈能在该反应顺序中操作，而3-氟代苯甲腈则不发生反应。此外，羧酸酯代替腈官能团也不能操作。
如下定义涉及这部分使用的各种术语。“C1-C4烷基”指的是1至4个碳原子的直链和支链脂族烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C4烷氧基”指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“任意取代的”苯酚或苯硫酚指的是未取代的或用1或2个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代的有关的苯酚或苯硫酚。
式Ⅺ的化合物在本文描述的白三烯拮抗剂的制备过程中是有用的中间体，其中R23是甲氧基，它可被脱甲基以得到相应的苯酚，所述苯酚与取代的烷基卤化物偶合得到许多本发明所述的白三烯拮抗剂的腈前体。腈官能团随后可被水解或用叠氮衍生物处理得到该系列相应的羧酸或四唑衍生物。这些化合物被报导为白三烯B4拮抗剂。
在本发明的反应中，两个反应物Ⅻ和ⅩⅢ允许在强碱的存在下反应，优选的是使用大约等摩尔量的两种反应物，尽管其他比率也是可操作的。所使用的强碱可以是氢化钠、叔丁氧基钾或类似物，但优选的是涂覆在氧化铝上的氟化钾，换句话说是指氟化钾/氧化铝。后者试剂的优点为它们可以在反应之后通过过滤有效地除去。通常，所使用的碱的量相对于反应物Ⅻ为约1-2重量克当量，优选的碱是在氧化铝上的37-40%氟化钾。碱性、中性或酸性氧化铝可用于制备该试剂，前者是优选的，该反应物也是工业上可得到的。
反应最好是在非反应性的非质子传递溶剂中进行。虽然室温是可操作的，但优选的是反应序列在高温下进行，通常为约80℃至反应混合物的回流温度。该溶剂包括甘醇二甲醚类，包括甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚、非反应性的卡必醇类，如二乙基卡必醇、非反应性的溶纤剂，如二甲基溶纤剂、二乙基溶纤剂等等，和其他沸点至少80℃的有机溶剂，如苯、二噁烷、吡啶和甲苯。由于不太清楚的原因，二甲基甲酰胺不能选作溶剂。然而，优选的溶剂是乙腈，反应最好在接近反应混合物的回流温度下进行，其通常为约85～90℃。溶剂的量一般不是关键的;然而，对于每克反应物Ⅻ通常使用约10至30毫升的溶剂。
除了溶剂、碱和反应物Ⅻ和ⅩⅢ之外，优选地使用一种催化剂，以便于反应进行。这类催化剂包括相转移催化剂，它通常被认为能够将亲核试剂从水相带到有机相中。参见，例如“Advanced Organic Chemistry”，Jerry March，Ed.(第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1985)第320-322页。适合的相转移催化剂包括季铵或鏻盐，冠醚和穴状配物，优选的相转移催化剂是季铵盐，尤其是卤化四烷基铵，如溴化四丁基铵，以及特别优选冠醚。当使用优选的氟化钾/氧化铝碱时，最有效的冠醚是那些能够接受钾离子的冠醚;其中18-冠-6是尤其有用的。
所使用的催化剂的量不是关键的;然而，相对于反应物Ⅻ约0.05-0.2的摩尔当量显示出最佳值。我们通常发现，0.1当量是足够的，而不会变成经济上无法负担的。
根据所使用的温度，反应通常在一段长的时间内完成。在室温下并且在催化剂存在下，反应可在几天后基本完成。如果不使用催化剂，反应将花费至少一周方能基本完成，尤其在室温下。然而，在使用催化剂和高温，如90℃的优选条件下，大多数反应通常在约24小时内完成。
反应以与所使用的条件相一致的方式处理。如果使用一种不溶解的碱，如氟化钾/氧化铝，反应混合物通常被热过滤并真空除去溶剂，于是残余物可被溶解于能够溶解最终产物的有机溶剂中，通常为乙酸乙酯或二氯甲烷。当使用催化剂时，通常有机溶解用水洗涤以除去催化剂，或当使用冠醚时，可使用氯化钾溶液以更好地除去冠醚。如果需要的话，最终产物可通过现有技术中熟知的许多标准方法中的任何一种来提纯，如蒸馏、真空蒸馏、色谱分离、结晶等等。
用于完成本发明方法所需的中间体化合物Ⅻ和ⅩⅢ和任何其他必需的反应物或者是工业上可得到的、文献中已知的，或可根据现有技术中的已知方法制备。
上述的中间体化合物和任何其他所需的反应物或者是工业上可得到的、文献中已知的、或者能够根据下文中进一步详细描述的现有技术中的已知方法制备。同样正如所理解的那样，本发明的各种化合物和中间体的各种相互转化过程都是可能的。例如，羧酸可通过标准方法被酯化，或转化为酰基卤化物，其随后与式(R9)2NH或H2NSO2R10的胺反应得到相应的酰胺。同样，酯、酰胺和腈可通过上述的方法水解成羧酸，腈还可通过用含水的碱处理水解成伯酰胺。
此外，某些R1官能团的前体能用于分子的各种“半个”中的任何一个的合成方法中，随后“半个”被偶合(如方案Ⅰ和Ⅱ)成上述分子。例如，在其中R1是烯基的前体化合物中，双键可用过酸氧化至相应的环氧化物中间体，其经催化加氢，可转变成羟烷基衍生物。其中R1是烷酰基的前体的还原反应也得到甲醇类似物。烯烃衍生物的加氢或甲醇的进一步还原得到其中R1是烷基的本发明的化合物。
本发明的硫代衍生物和中间体(q为0)可经过用弱的氧化剂，如在甲醇中的过氧化氢、在0℃的二氯甲烷中的间氯过苯甲酸(MCPBA)或在含水乙醇中的碱金属高碘酸盐处理转变成相应的亚砜(q是1)化合物。相应的砜(q是2)通过用-强氧化剂，如在乙酸中的过氧化氢或二氯甲烷中的间氯过苯甲酸在20-30℃处理硫代或亚砜化合物而制备。
此外，式Ⅰ的各种化合物可由式Ⅰ的其他化合物、前体或中间体由现有技术中熟练技术人员所熟知的标准方法，如水解、酯化、烷基化、氧化、还原等过程制备。上述方案是制备本发明的化合物的更常规的方法的具体实例。然而，这些化学步骤和其他在有机化学领域中已知的步骤的不同组合也可有效地使用;有实践经验的有机化学家考虑到选择的化合物中存在的各种官能团会理解任何这类转变过程和内转化过程的特定顺序。例如，四唑基可用基团，例如三苯甲基保护;其他化学过程可在分子的其余部分上进行，三苯甲基基团经过用稀酸处理而除去，得到未保护的四唑。这个及有关的转变过程的其他变化对本领域熟练的技术人员将是显然的。
如下制备例和实施例进一步举例说明本发明的中间体和化合物的制备方法。实施例只是举例说明，并不意味着对本发明范围的限制。熔点用Thomas-Hoover装置测定，是未校正的。NMR光谱用GEQE-300分光计测定，所报导的所有化学位移以相对于四甲基甲硅烷每百万的份数(

)计，在DMSO-d6中的喹啉物质的芳烃质子的化学位移与浓度有关。如下缩写用于说明信号类型s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、b＝宽峰、m＝多重峰。红外光谱用Nicolet Dx10 FT-IR分光计测定。质谱数据用CEC-21-110分光计(用电子碰撞(EI)条件)、MAT-731分光计(用自由解吸(FD)条件)或VG ZAB-3F分光计(用快原子轰击(FAB)条件)测定。硅胶色谱法用乙酸乙酯/己烷梯度进行，除非另有说明。反相色谱法在MCI CHP20P凝胶上用乙腈/水或甲醇/水梯度进行，除非另有说明。四氢呋喃(THF)在使用前直接从钠/二苯酮羰游基中蒸馏得到。所有反应都是在氩气氛中在搅拌下进行，除非另有说明。当结构经红外、质子核磁共振或质谱分析证实后，该化合物则分别以“IR”、“NMR”或“MS”标出。
制备例 1 5-(3-羟基苯氧基)戊酸甲酯 将11g间苯二酚、8，8g 5-溴基戊酸甲酯和13.8g碳酸钾在150ml二甲基甲酰胺中的混合物在油浴中在90℃下加热24小时。将混合物冷却、用水稀释和用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤、用饱和氯化钠洗涤、在硫酸钠上干燥并真空蒸发。残余物在硅胶上用己烷/乙醚洗脱进行色谱分离以34%的产率得到标题中间体，NMR。
制备例 2-3 根据制备例1的步骤制备如下化合物。
5-(3-羟基苯氧基)戊腈，42%产率，NMR。
5-(3-羟基苯氧基)戊酸乙酯，55%产率，NMR。
制备例 4 N，N-二甲基-4-(3-羟基苯基)丁酰胺 将3.7g 4-(3-羟基苯基)戊酸甲酯和40ml 40%的二甲胺在水中的混合物搅拌25小时。混合物用5N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、在硫酸钠上干燥并真空蒸发。残余物在硅胶上用乙醚/甲醇洗脱进行色谱分离得到1.62g(41%)标题中间体，标题中间体，NMR。
制备例 5 3-(2-羟基-6-(4-甲氧基羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯 将3.1g 4-(3-羟基苯氧基)戊酸甲酯、0.7g新戊酸和2.4g原丙烯酸乙酯在50ml甲苯中的混合物回流加热2小时。将混合物冷却，与25ml的1N盐酸一起搅拌2小时。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤、在硫酸钠上干燥并真空蒸发。残余物在硅胶上用己烷/乙醚洗脱进行色谱分离，得到1.13g(25%)所需的标题中间体。NMR 制备例 6-10 根据制备例5的步骤制备如下化合物。
3-(2-羟基-6-(4-乙氧基羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，25%产率，NMR。
3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯，84%产率，NMR。
3-(2-羟基-6-(4-氰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，17%产率，NMR。
3-(2-羟基-6-(4-二甲基氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，14%产率，NMR。
3-(2-羟基-6-甲氧基苯基)丙酸乙酯，30%产率，NMR。
制备例 11 3-甲氧基-1，2-二氢萘 将1.4g 2-四氢萘酮、1.5ml原甲酸甲酯和对甲苯磺酸单水合物的少量结晶体在75ml苯中的混合物搅拌22小时，随后真空蒸发。残余物在Florisil

上用己烷/乙醚洗脱进行色谱分离，得到1.15g(75%)所需的标题中间体。NMR。
制备例 12 3，8-二甲氧基-1，2-二氢萘 由5-甲氧基-2-四氢萘酮根据制备例11的步骤制备标题化合物，产率60%。NMR。
制备例 13 3-(2-甲酰基苯基)丙酸甲酯 将4.5g 3-甲氧基-1，2-二氢萘、1g碳酸氢钠、20ml甲醇和80ml二氯甲烷的悬浮液搅拌并在干冰-丙酮浴中冷却。将臭氧的快速气流鼓泡进入悬浮液，直到可观察到持久性的兰色。混合物用氮气冲洗并加入3.5ml甲基硫醚。混合物在冰-丙酮浴中搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。有机溶液用水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空蒸发。残余物在硅胶上用己烷/乙醚洗脱进行色谱分离得到5.0g(90%)所需的标题中间体。NMR。
制备例 14 3-(2-甲酰基-6-甲氧基苯基)丙酸甲酯 根据制备例13的步骤制备标题化合物，产率90%。NMR。
制备例 15 2-甲基-2-氰基-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)庚烷 将1.5g 2-甲基-2-氰基-7-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)庚烷和0.5g四(三苯基膦)钯(O)在70ml苯中的溶液与15ml 2.0M碳酸钠一起搅拌，加入1.1g 4-氟苯基硼酸在15ml乙醇中的溶液。混合物回流加热16小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化铵洗涤，用饱和氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥并真空蒸发。残余物在硅胶上用己烷/乙醚洗脱进行色谱分离得到1.44g(93%)所需的标题中间体。NMR。
制备例 16 2-甲基-2-氰基-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)庚烷 根据制备例15的步骤制备标题化合物，产率91%。NMR。
制备例 17 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)庚烷 将1.44g 2-甲基-2-氰基-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)庚烷、4.1g三乙胺氢氯化物和1.95g叠氮化钠在40ml二甲基甲酰胺中的混合物在油浴中在125℃加热17小时，5小时后加入另外的4g三乙胺氢氯化物和2g叠氮化钠。将混合物冷却，用水稀释，用1.0N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用饱和氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥并真空蒸发。残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇洗脱进行色谱分离得到1.12g(72%)所需的标题产物。NMR。
制备例 18 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)庚烷 按照制备例17的步骤制备标题化合物，产率75%。NMR。
实施例 1 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)庚烷
将1.1g 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)庚烷、1g在碳上的10%钯和200ml乙醇的混合物用ParrTM装置在35-40Psi加氢2小时。将混合物过滤，真空蒸发滤液。残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇洗脱进行色谱分离得到750mg(84%)所需的标题产物。MS，NMR。从乙醚/己烷中结晶后得到熔点为135-137℃的物质，如果在甲苯中结晶，熔点为142～143℃。
C23H29FN4O2分析 计算值C，66.97;H，7.09;N，13.58; 实验值C，67.18;H，6.91;N，13.50。
实施例 2 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-羟基苯氧基)庚烷
按照实施例1的方法，由相应的腈前体制备标题化合物，产率73%，NMR。
制备例 19 3-(2-乙基-4-(4氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基氯 按照制备例15的方法，由3-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)丙基氯制备标题中间体，产率100%，NMR。
制备例 20-24 按照制备例1的方法，用与作为烷基化剂的碘化钾混合的3-((2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基氯制备下列化合物 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯，产率40%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-乙氧羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，产率56%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，产率52%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，产率24%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸乙酯，产率68%，NMR。
制备例 25 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制备例17的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)-丙氧基)-6-(4-氰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯制备标题化合物，产率45%，NMR。
制备例 26 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸 将375mg 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯的25ml乙醇溶液与5ml 5.0N氢氧化钠混合并搅拌16小时。混合物用1.0N盐酸稀释，用3∶1二氯甲烷/异丙醇萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到所需标题产物，产率93%，NMR。
制备例 27-30 按照制备例26的方法，由相应的酯制备下列化合物 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸，产率20%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸，产率80%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸，产率41%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸，产率30%，NMR。
实施例 3-7 按照实施例1的方法，由相应的苄氧基前体制备下列化合物 3.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲氨基羰基丁氧基)-苯基)丙酸，产率42%，NMR。

4.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸，产率15%，NMR，MS。

5.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸，产率40%，NMR，MS。
元素分析 C31H35FO8 计算值 C，67.14;H，6.36; 实测值 C，66.52;H，6.54.
6.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸，产率10%，NMR，MS。

7.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸，产率34%，NMR，MS。

制备例 31 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)-(1-丁烯基))-6-甲氧基苯基)丙酸甲酯 向在干冰-丙酮溶中冷却的900mg 3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基三苯基碘化鏻的10ml甲基亚砜和60ml四氢呋喃溶液中加入1.5ml 1.6M的正丁基锂己烷溶液。使该溶液经30分钟温热至-5℃，加入225mg 3-((2-甲酰基-6-甲氧基)苯基)丙酸甲酯的3ml四氢呋喃溶液。将该浴液在-5℃搅拌45分钟，然后使其温热至室温。混合物用水稀释，用1.0N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相先后用水和饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚洗脱，得到130mg(23%)所需的标题中间产物，NMR。
制备例32 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)-(1-丁烯基)苯基)丙酸甲酯 按照制备例31的方法，由3-(2-甲酰基苯基)丙酸甲酯制备标题化合物，产率60%，NMR。
实施例 8 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸甲酯 按照制备例31的方法，用相应的脱苄基wittig盐和附加当量的正丁基锂制备标题化合物，产率28%，NMR。
制备例 33-34 按照制备例26的方法，由其相应的酯制备下列化合物 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸，产率100%，NMR，MS。
3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)-(1-丁烯基))-6-甲氧基苯基)丙酸，产率100%，NMR，MS。
实施例 9 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸
按照制备例26的方法，由相应的酯制备标题化合物，产率100%，NMR。分离出单独的顺式和反式异构体，每一异构体都显示出与混合物基本相同的体外LTB4活性。
实施例 10-11 按照实施例1的方法，由相应的苄氧基前体制备下列化合物 10.3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁基)苯基)丙酸，产率61%，MS，NMR。
元素分析 C27H29FO4 计算值 C，74.29;H，6.70; 实测值 C，74.55;H，6.81.
11.3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁基)-6-甲氧基苯基)丙酸，产率75%，NMR，MS。

制备例 35 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸 按照制备例1的方法，由5-羟基苯并-1-吡喃-2-酮制备标题化合物，产率50%，NMR。
制备例 36 5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-苯并-1-吡喃-2-酮 用300mg氢化钠(60%矿物油悬浮液)处理1.2g 5-羟基苯并-1-吡喃-2-酮的75ml四氢呋喃和25ml甲基亚砜溶液。搅拌10分钟后，加入1.1当量3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯基)丙基碘的10ml四氢呋喃溶液。将溶液搅拌19小时，用0.1N盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚洗脱，得到1.80g(47%)所需标题中间体，NMR。
制备例 37 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸甲酯 向1.8g 5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯并-1-吡喃-2-酮的30ml 1∶1四氢呋喃和甲醇混合物的溶液中加入40ml 0.06M的甲醇钠甲醇溶液。将混合物搅拌18小时，用水稀释，用1.0N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚洗脱，得到1.8g(100%)所需标题中间体，NMR。
实施例12-13 按照实施例1的方法，由各自的苄氧基前体制备下列化合物 12.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸甲酯，产率85%，NMR。
13.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸，产率30%，NMR，MS。

制备例 38 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸甲酯 用正丁基碘和制备例36的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸甲酯制备标题化合物，产率70%，NMR。
实施例 14 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸
依次地用制备例26和实施例1的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸甲酯制备标题化合物，产率87%，NMR，MS。
实施例 15 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸
A.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氯丁氧基)苯基)丙酸甲酯的制备 用4-氯丁基溴和制备例36的方法，由制备例37的标题化合物制备该标题化合物，产率90%，NMR。
B.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氯丁氧基)苯基)丙酸甲酯的制备 用实施例1的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氯丁氧基)苯基)丙酸甲酯制备标题化合物，产率60%，NMR。
C.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸甲酯的制备 将420mg 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氯丁氧基)苯基)丙酸甲酯的10ml四氢呋喃溶液加到70ml 0.14M甲硫醇钠的二甲基甲酰胺溶液中。混合物搅拌2小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚洗脱，得到所需的标题中间体，产率98%，NMR。
D.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸的制备 按照制备例26的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸甲酯制备标题化合物，产率94%，NMR，MS。
实施例 16 3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸
A.3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-乙氧羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯的制备 按照制备例1的方法，由3-(2-羟基-6-(4-乙氧羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯和3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基碘制备标题中间体，NMR。
B.3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸的制备 按照制备例26的方法，由3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基-6-(4-乙氧羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯制备分离得到标题中间体，油状物，产率100%，NMR。
C.3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸的制备 按照实施例1的方法，由3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸制备标题化合物，产率44%，NMR，MS。
制备例39 7-(2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基)-2-甲基-2-正戊基庚腈 按照制备例36的方法，由2-羟基-5-苄氧基苯乙酮和2-甲基-5-正戊基-7-碘代庚腈制备标题中间体。
制备例 40 2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-5-苄氧基苯氧基)庚腈 将7-(2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基)-2-甲基-2-正戊基庚腈溶于含有6当量三乙基硅烷的四氯化碳中。加入60当量三氟乙酸后，将溶液搅拌24小时，然后真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚洗脱，得到标题产物，为油状物，产率90%，NMR。
制备例 41 2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)庚腈 将在四氯化碳中的2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-5-苄氧基苯氧基)庚腈和1.1当量N-溴丁二酰亚胺搅拌1.5小时，依次用硫代硫酸钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚洗脱，得到所需标题中间体，产率60%，为油状物，NMR。
制备例 42 2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)庚腈 按照制备例15的方法，由2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)庚腈制备标题中间体，产率94%，为油状物，NMR。
制备例 43 6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)十一烷 按照制备例17的方法，通过2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)庚腈的反应制备分离得到标题化合物，产率42%，为油状物，NMR。
实施例 17 6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)十一烷
按照实施例1的方法，由6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)十一烷制备标题化合物，产率68%，NMR，MS。
元素分析(C27H37FN4O2) 计算值C，69.20;H，7.96;N，11.96 实测值C，69.50;H，8.22;N，12.00 实施例 18 N，N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺
将3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸和若干当量的亚硫酰氯的二氯甲烷溶液保持在室温3小时，然后倾入搅拌着的40%二甲胺水溶液中。有机层依次用盐酸水溶液、饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需标题产物，NMR，MS。
实施例 19 N-甲磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺
在-5℃将按实施例18所制备的酰氯的四氢呋喃溶液加到10当量N-锂甲磺酰胺的四氢呋喃悬浮液中。将混合物温热至室温，用盐酸水溶液稀释，乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到所需标题中间体，产率37%，NMR。
实施例 20 N-苯磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺
按照实施例19的方法，用N-锂苯磺酰胺制备标题产物。通过制备性C18反相HPLC分离得到产物，NMR。
制备例 44 4-(2，4-二甲氧基苯基)氟苯 用制备例15的方法，由2，4-二甲氧基溴苯制备标题化合物，为油状物，产率85%，NMR。
制备例 45 2，4-二甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮 在-5℃用2当量四氯化锡和1.5当量乙酰氯处理4-(2，4-二甲氧基苯基)氟苯的二氯甲烷溶液。在不冷却条件下将溶液搅拌2小时。有机溶液被干燥并真空蒸发，得到标题中间体，为一油状物，产率97%。NMR。
制备例 46 2，4-二甲氧基丙基苯基酮 用制备例45的方法，由4-(2，4-二甲氧基苯基)氟苯制备分离得到标题化合物，产率81%，为油状物，NMR。
制备例 47 2-羟基-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮 在0℃用1.2当量三氯化硼处理2，4-二甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮的二氯甲烷溶液15分钟。将有机溶液用水洗涤、干燥并真空蒸发，得到所需标题中间体，产率96%，NMR。
制备例 48 2-羟基-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)丙基苯基酮 按照制备例47的方法，由2，4-二甲氧基丙基苯基酮制备标题化合物，产率97%，NMR。
制备例 49 2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮 按照制备例36的方法，由2-羟基-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮和3-氯丙基溴制备分离得到标题化合物，产率53%，为油状物，NMR。
制备例 50 2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)丙基苯基酮 按照制备例36的方法，由2-羟基-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)丙基苯基酮和3-氯丙基溴制备分离得到标题化合物，产率64%，为油状物，NMR。
制备例51 1-(2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯基)丁烷 用制备例40的方法，由2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)丙基苯基酮制备分离得到标题化合物，产率89%，为油状物，NMR。
制备例 52 3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制备例36的方法，由1-(2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯基)丁烷和3-(2-羟基)苯基丙酸乙酯制备标题中间体;得到的产物为油状物，产率80%，NMR。
实施例 21 3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸
在-75℃用2当量三溴化硼处理在二氯甲烷中的3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯。不用冷却将混合物搅拌18小时，用水洗涤，干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到所需标题产物，产率56%，NMR。
实施例21-其他合成方法 3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸 将3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯和5当量乙硫醇钠的二甲基甲酰胺溶液在110℃加热2小时，冷却，用盐酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用水洗涤、干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用乙醚和乙酸乙酯洗脱，得到所需标题产物，产率66%，NMR。
制备例 53 3-(2-(4-碘代丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制备例36的方法，由3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯和4-氯丁基溴，并接着用碘化钠处理，制备标题化合物产率85%，产物为油状物。NMR。
制备例 54 3-(2-(4-(2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制备例36的方法，由3-(2-(4-碘代丁氧基)苯基)丙酸乙酯和2-羟基-4-苄氧基苯乙酮制备分离得到标题中间体。产率71%，为油状物，NMR。
制备例 55 3-(2-(4-(2-乙基-5-苄氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制备例40的方法，由3-(2-(4-(2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯制备分离得到标题中间体，产率85%，为油状物，NMR。
制备例 56 3-(2-(4-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制备例41的方法，由3-(2-(4-(2-乙基-5-苄氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯制备分离得到标题中间体，产率85%，为油状物，NMR。
制备例 57 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制备例15的方法，由3-(2-(4-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯制备分离得到标题中间体，产率84%，为油状物，NMR。
实施例 22 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照实施例1的方法，由3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯制备分离得到标题中间体，产率100%，为油状物。NMR。
实施例 23 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸
按照制备例26的方法，用3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯作反应物，制备标题产物，产率72%，NMR。
制备例 58 4-(3-烯丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯 按照制备例36的方法，由4-(3-羟基苯氧基)苯甲酸甲酯和烯丙基溴制备标题化合物，产率96%，为油状物，NMR。
制备例 59 4-(2-烯丙基-3-羟基苯氧基)苯甲酸甲酯和4-(4-烯丙基-3-羟基苯氧基)苯甲酸甲酯 将4-(3-烯丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯的N，N-二甲基苯胺溶液在190℃加热19小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐酸水溶液洗涤，干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚洗脱，得到40∶60标题化合物的混合物，为油状物，产率92%。NMR。
制备例60 4-(2-(3-羟基丙基)-3-羟基苯氧基)苯甲酸甲酯和 4-(3-羟基-4-(3-羟基丙基)苯氧基)苯甲酸甲酯 用3.4当量9-硼双环壬烷处理制备例59的标题化合物的四氢呋喃溶液16小时。将混合物冷却到-5℃，用50当量乙酸钠水溶液处理，然后用5.0当量过氧化氢处理。不用冷却将混合物搅拌6小时，用硫代硫酸钠水溶液稀释，用盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。有机溶液被干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，以基本上定量的产率得到标题化合物的混合物，NMR。
制备例 61 3-(2-羟基-6-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯和3-(2-羟基-4-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯 在-5℃用大大过量的琼斯试剂处理制备例60的标题化合物的丙酮溶液，然后不用冷却搅拌1.5小时。用异丙醇破坏过量的氧化剂，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥并真空蒸发。残余物溶于含有几滴硫酸的甲醇中，回流5小时，冷却，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚洗脱，得到标题化合物的混合物，为油状物，产率70%，NMR。
制备例 62 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基-6-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯和 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基-4-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯 按照制备例36的方法，使制备例61的化合物和3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基碘反应，得到标题化合物的40∶60混合物，为油状物，产率30%。NMR。
实施例 24 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯和 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-4-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯 按照实施例1的方法，由制备例62的化合物制备标题的酯，得到标题化合物的混合物，为油状物，产率100%，NMR。
实施例 25和26 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸
和3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸
按照制备例26的方法水解实施例24的标题化合物，得到标题产物的混合物，该混合物可通过制备性C18柱反相HPLC而得到分离。
25.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸，产率49%，NMR。
26.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基)丙氧基-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸，产率34%，NMR。
制备例 63 3，3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸 用2.0当量氢氧化钾处理4，4-二甲基苯并吡喃-2-酮的二甲基亚砜溶液16小时。加入2.0当量3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基碘在二甲基亚砜和四氢呋喃混合物中的溶液，搅拌1小时，用盐酸水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，有机溶液用水洗涤，干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚洗脱，得到所需的标题中间体，为油状物，产率29%，NMR。
还可以分离得到用烷基碘酯化的标题化合物，为油状物，产率50%，NMR。
实施例 27 3，3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸
按照实施例1的方法，由3，3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸制备标题化合物，产率75%，NMR。
制备例 64 2-氰基-2-甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷 按照制备例36的方法，由2-氰基-2-甲基-3-(2-羟基)苯基丙烷和3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基碘制备分离得到标题中间体，为油状物，产率77%，NMR。
制备例 65 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷 按照制备例17的方法，由2-氰基-2-甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷制备分离得到标题中间体，产率77%，为油状物。NMR。
实施例 28 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷
按照实施例1的方法，使2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷脱苄基，得到标题化合物，产率76%，NMR。
制备例 66 2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基)丙氧基)苯甲醛 按照制备例36的方法，由水杨醛制备标题中间体，产率71%，NMR。
制备例 67 (±)-2，2-二甲基-3-羟基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基丙腈 在-5℃用1当量二异丙基氨化锂处理1.3ml异丁腈的100ml甲苯溶液，然后将其温热至室温。加入690mg制备例66的标题化合物的10ml甲苯溶液，将悬浮液搅拌1小时，倾入稀盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机相洗涤、干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题中间体，产率91%，NMR。
制备例 68 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羟基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷 将715mg制备例67的标题化合物和8ml三正丁基叠氮化锡的溶液在95℃加热92小时，冷却，用5ml四氢呋喃、25ml乙腈和10ml乙酸稀释，然后搅拌3.5小时。溶液用己烷充分洗涤，然后真空蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物，产率87%，NMR。
实施例 29 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羟基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷
按照实施例1的方法，由制备例68的标题化合物制备该标题化合物，产率67%。NMR，MS。
元素分析(C28H31FN4O4) 计算值C，66.34;H，6.17;N，11.06 实测值C，66.41;H，6.34;N，11.07。
制备例 69 4-(2，4-二甲氧基-5-溴苯基)氟苯 按照制备例41的方法，由4-(2，4-二甲氧基苯基)氟苯制备标题中间体，产率97%，NMR。
制备例 70 4-(2-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)氟苯和4-(2-羟基-4-甲氧基-5-溴苯基)氟苯 按照实施例21的方法，通过转化制备例69的标题化合物，分离得到每一标题化合物，产率35%，NMR。
制备例 71 3-(4-(4-氟苯基)-2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙基氯 按照制备例36的方法，由4-(2-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)氟苯和3-溴丙基氯制备标题中间体，产率84%，NMR。
制备例 72 3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制备例36的方法，由3-(4-(4-氟苯基)-2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙基氯和3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯制备标题中间体，产率76%，NMR。
实施例 30-31 3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸
和3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸
按照实施例21的方法(其他合成方法)，由制备例72的标题化合物制备该标题化合物。
30.3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸，产率18%，NMR。
元素分析(C24H22BrFO5) 计算值C，58.91;H，4.53;Br，16.33; 实测值C，59.17;H，4.72;Br，16.48。
31.3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸，产率10%。
实施例 32 3-(2-羟基-3-(4-甲氧羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯 将250mg 3-(2-羟基-3-(4-甲氧羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯、0.1g 10%披钯炭和几滴浓硫酸在125ml甲醇中的混合物用ParrTM装置于45Psi下氢化18小时。混合物过滤，滤液真空蒸发，得到标题中间体，产率80%，NMR。
实施例 33 5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-8-(4-羧基丁基)二氢香豆素
按照制备例26的方法，由3-(2-羟基-3-(4-甲氧羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯制备标题产物。通过制备性反相HPLC纯化标题化合物并分离，产率15%，NMR。

制备例 73 1-苄氧基-2-苯基-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯 A.4-苄氧基-2-羟基苯乙酮的制备 在氮气氛下，在干燥的圆底烧瓶中，将2，4-二羟基苯乙酮(15.2g，100mmol)溶于甲乙酮(400ml)和二甲基亚砜(100ml)中。向此溶液中加入苄基溴(17.0g，100mmol)和碳酸钾(27.6g，200mmol)。将反应加热回流并搅拌15小时。真空除去甲乙酮，二甲基亚砜溶液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤数次。收集有机物，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到黑色固体。将该固体用己烷/甲苯重结晶，得到标题的苄基醚，为棕黄色固体(12.8g，55.7%);mp 143-144.5℃; NMR(CDCl3)

12.77(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7Hz)，7.3-7.5(m，5H)，6.54(d，1H，J＝7 Hz)，6.53(s，1H)，5.11(s，2H)，2.58(s，3H). 元素分析C15H12O3 计算值C，74.36;H，5.82; 实测值C，74.52;H，5.97. B.2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)-4-苄氧基苯乙酮的制备 向4-苄氧基-2-羟基苯乙酮(9.65g，42mmol)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入合适的烷基氯(6.86g，40mmol)、碳酸钾(10.6g，77mmol)和碘化钾(1.6g，9.6mmol)。将搅拌的反应混合物加热至90℃24小时。过滤除去固体，真空除去二甲基甲酰胺。残余物通过PreP-500HPLC纯化，用含有5%至20%乙酸乙酯的己烷作流动相梯度洗脱30分钟，得到标题的醚，为清亮油状物。
(12.1g，79.8%);NMR(CDCl3)

7.85(d，1H，J＝7.4 Hz)，7.3-7.5(m，5H)，6.60(dd，1H，J＝7.4，1.8 Hz)，6.53(d，1H，J＝1.8 Hz)，5.12(s，2H)，4.04(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.61(s，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H);IR(CHCl3)2943，2238，1601 cm-1;MS(m/e)379. C.4-苄氧基-2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)乙苯的制备 向2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)-4-苄氧基苯乙酮(12.1g，31.6mmol)的四氯化碳(30ml)溶液中加入三氟乙酸(44.4g，390mmol)和三乙基硅烷(21.8g，188mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后通过用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液洗涤进行处理。收集有机物，干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩。残余物通过PreP-500HPLC纯化，用含3%至5%乙酸乙酯的己烷梯度洗脱15分钟，然后保持在5%。浓缩适当的组份，得到所需标题产物(10.6g，91.5%)，为清亮液体。
NMR(CDCl3)

7.35-7.5(m，5H)，7.06(d，1H，J＝6.5Hz)，6.53(s，1H)，6.52(dd，1H，J＝6.5，2 Hz)，5.06(s，2H)，3.96(t，2H，J＝5.3Hz)，2.60(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.85(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H)，1.20(t，3H，J＝6.3 Hz). D.1-溴-2-苄氧基-4-(6-甲基-6-氰基庚氧基)-5-乙苯的制备 向搅拌着的4-苄氧基-2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)乙苯(10.6g，28.9mmol)的四氯化碳(125ml)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(6.0g，33.3mmol)。在室温继续搅拌6小时。然后将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。收集有机物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题的芳基溴(12.6g，97.8%)，为浅黄色固体。NMR，(CDCl3)

7.35-7.5(m，5H)，7.22(s，1H)，6.50(s，1H)，5.17(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.58(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.75-1.85(m，2H)，1.50-1.65(m，6H)，1.37(s，6H)，1.18(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3020，2981，2946，2238，1662，1600 cm-1;MS(m/e)444，445，446. E.二芳基偶联反应的具有代表性的方法 方法A 在圆底烧瓶中，将合适的芳基溴(1当量)溶于苯中。向此溶液中加入pd(pph3)4(10mol%)和2.0M碳酸钠水溶液(10当量)。在另一烧瓶中，将芳基硼酸(2当量)溶于乙醇中。向芳基硼酸溶液中加入芳基溴溶液，将混合物加热回流并搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释混合物，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。收集有机物，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残余物用快速色谱(含6%乙酸乙酯的己烷)纯化，得到所需的二芳基产物。
方法B 将适当的芳基溴的四氢呋喃溶液冷却至-78℃。向此溶液中加入叔丁基锂(2当量)反应物在-78℃搅拌30分钟，然后加入氯化锌(1当量)的四氢呋喃溶液。将混合物温热至室温，搅拌15分钟。在另一烧瓶中，制备含适当的芳基卤(1当量)和pd(pph3)4(10mole%)的四氢呋喃溶液。将此溶液加到芳基锌溶液中，混合物在室温搅拌2-18小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用氯化铵水溶液洗涤。将有机物干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。残余物通过快速色谱(含6%乙酸乙酯的己烷)纯化，得到所需的二芳基产物。
F.1-苄氧基-2-苯基-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯的制备 该化合物按照方法A进行制备，产率75%。
NMR(CDCl3)

7.60(d，2H，J＝6.5 Hz)，7.3-7.5(m，8H)，7.18(s，1H)，6.59(s，1H)，5.04(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.63(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.25(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3013，2977，2943，2238，1611，1488 cm-1;MS(m/e)439. 元素分析 C30H35NO2 计算值 C，81.59;H，7.99;N，3.17; 实测值 C，81.34;H，8.18;N，3.05. 制备例74-80 按照制备例73所述的方法，用适当的芳基硼酸或芳基卤制备下列中间体。
1-苄氧基-2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制备，产率58%。
NMR(CDCl3)

7.49(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.3-7.4(m，5H)，7.22(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.15(s，1H)，6.56(s，1H)，5.05(s，2H)，3.96(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.64(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.41(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3018，2977，2934，2878，2238，1611，1496，1219 cm-1;MS(m/e)456. 元素分析 C31H37NO2 计算值C，81.72;H，8.18;N，3.07; 实测值 C，81.92;H，8.41;N，3.13. 1-苄氧基-2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制备，产率75%。
NMR(CDCl3)

7.29-7.44(m，8H)，7.18(s，1H)，7.16(d，1H，J＝6.0 Hz)，6.60(s，1H)，5.06(s，2H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.66(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.42(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)1.55-1.65(m，6H)，1.39(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2944，2238，1612，1504，1471 cm-1;MS(m/e)455. 元素分析 C31H37NO2 计算值C，81.72;H，8.18;N，3.07; 实测值C，81.48;H，8.22;N，3.17. 1-苄氧基-2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制备，产率40%。
NMR(CDCl3)

7.2-7.5(m，9H)，6.99(s，1H)，6.57(s，1H)，4.98(s，2H)，3.99(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.63(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.23(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.37(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3026，2943，2238，1613，1455 cm-1;MS(m/e)455. 元素分析 C31H37NO2 计算值 C，81.72;H，8.18;N，3.07; 实施值C，81.49;H，7.95;N，3.00. 1-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，通过方法A制备，产率82%。
NMR(CDCl3)

7.53(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.3-7.4(m，5H)，7.14(s，1H)，6.96(d，2H，J＝7.0 Hz)，6.57(s，1H)，5.04(s，2H)，3.97(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.87(s，3H)，2.64(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.38(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2971，2942，2238，1610，1496，1245 cm-1;MS(e/m)472; 元素分析 C31H37NO3 计算值C，78.95;H，7.91;N，2.97; 实测值 C，78.67;H，7.99;N，2.81. 1-苄氧基-2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制备，产率53% NMR(CDCl3)

7.3-7.45(m，6H)，7.15-7.20(m，3H)，6.87(dd，1H，J＝6.2 Hz)，6.58(s，1H)，5.04(s，2H)，3.99(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.79(s，3H)，2.64(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.24(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2943，2238，1610，1467，1251 cm-1;MS(m/e)471. 元素分析C31H37NO3 实算值C，78.95;H，7.91;N，2.97; 实测值C，77.12;H，7.83;N，3.32. 1-苄氧基-2-(3-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法B制备，产率55%。
NMR(CDCl3)

7.88(s，1H)，7.71(d，1H，J＝5Hz)，7.3-7.5(m，7H)，7.14(s，1H)，6.60(s，1H)，5.06(s，2H)，4.01(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.64(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.38(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2944，2872，2238，1612，1507，1333 cm-1;MS(m/e)509. 1-苄氧基-2-(3-二甲氨基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制备，产率94%。
NMR(CDCl3)

7.54(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.3-7.5(m，5H)，7.16(s，1H)，6.82(s，2H，J＝7.0 Hz)，6.55(s，1H)，5.03(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.00(s，6H)，2.62(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.38(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3);IR(CHCl3)3009，2944，2868，2238，1612，1498 cm-1;MS(m/e)484. 元素分析 C32H40N2O2 计算值C，79.30;H，8.32;N，5.78; 实测值C，77.04;H，8.07;N，5.67. 实施例 34-41 脱苄基的具有代表性的方法 向芳基苄基醚的乙酸乙酯溶液中加入10%pd/C。反应气氛改为氢气(1atm)，将反应混合物在室温搅拌2-48小时。分散相经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤数次。将所得溶液真空浓缩，通过快速色谱(含15%乙酸乙酯的己烷)纯化，得到所需的酚。
34.2-苯基-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，产率79.4%。NMR(CDCl3)

7.4-7.5(m，5H)，7.03(s，1H)，6.53(s，1H)，5.22(s，1H)，4.00(t，3H，J＝5.3 Hz)，2.63(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.21(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3558，3019，2843，2237，1624，1408，1219 cm-1;MS(m/e)351. 元素分析 C23H29NO2 计算值C，78.63;H，8.26;N，3.99; 实测值C，79.04;H，8.41;N，4.24. 35.2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，产率44.5%。NMR(CDCl3)

7.35(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.29(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.00(s，1H)，6.52(s，1H)，5.21(s，1H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.62(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.42(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.38(s，6H)，1.21(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3554，3020，2843，2237，1624，1587，1497;MS(m/e)365. 元素分析 C24H31NO2 计算值C，78.86;H，8.55;N，3.83; 实测值C，76.84;H，8.44;N，3.84. 36.2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，产率80.1%。NMR(CDCl3)

7.2(m，4H)，7.01(s，1H)，6.52(s，1H)，5.30(s，1H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.61(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.43(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H)，1.20(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3553，3023，2977，2943，2872，2237，1625 cm-1MS(m/e)365. 元素分析 C24H30NO2 计算值C，79.08;H，8.30;N，3.84; 实测值C，78.89;H，8.84;N，3.92. 37.2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，产率46.9%。NMR(CDCl3)

7.2-7.4(m，4H)，6.87(s，1H)，6.51(s，1H)，4.69(s，1H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.61(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.20(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.38(s，1H)，1.20(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3551，3019，2944，2871，2238，1625，1586，1502 cm-1;MS(m/e)365. 元素分析 C24H31NO2 计算值 C，78.86;H，8.55;N，3.83; 实测值C，78.11;H，8.52;N，3.78. 38.2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，定量产率。NMR(CDCl3)

7.38(d，2H J＝8.6 Hz)，7.15(d，2H，J＝8.6 Hz)，6.99(s，1H)，6.52(s，1H)，5.27(s，1H)，3.99(t，2H，J＝6.2 Hz)，3.87(s，3H)，2.62(q，2H，J＝7.5 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.37(s，6H)，1.21(t，2H，J＝7.5 Hz);IR(CHCl3)3600，3019，2977，2943，2238，1609，1496，1241 cm-1;MS(m/e)381. 元素分析 C24H31NO3 计算值C，75.56;H，8.19;N，3.67; 实测值C，75.38;H，8.32;N，3.50. 39.2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，产率72.3%，NMR(CDCl3)

7.40(t， 1H，J＝6.8 Hz)，6.90-7.05(m，4H)，6.52(s，1H)，5.33(s，1H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.86(s，1H)，2.62(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.21(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3550，3023，2943，2238，1597，1485，1287 cm-1;MS(m/e)382. 元素分析 C24H31NO3 计算值 C，75.56;H，8.17;N，3.67; 实测值C，73.95;H，8.08;N，2.59. 40.2-(3-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，产率56.3%。NMR(CDCl3)

7.75 (s，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.03(s，1H)，6.50(s，1H)，5.09(s，1H)，4.01(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.62(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.21(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2943，2238，1378，1239 cm-1;MS(m/e)419，420. 元素分析 C24H28F3NO2 计算值C，68.72;H，6.73;N，3.34; 实测值C，68.72;H，7.02;N，3.38. 41.2-(4-二甲氨基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，产率38.5%。NMR(CDCl3)

7.32(d， 2H，J＝7.3 Hz)，6.99(s，1H)，6.85(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.52(s，1H)，3.99(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.01(s，6H)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H)，1.20(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3600，3020，2900，2238，1612，1498 cm-1;MS(m/e)394，395. 元素分析 C25H34N2O2 计算值C，76.10;H，8.69;N，7.10; 实测值 C，74.10;H，8.57;N，7.91. 实施例 42-49 四唑合成的具有代表性的方法 向腈(1当量)的二甘醇二甲醚溶液中加入N，N-二甲基乙醇胺盐酸盐(2当量)和叠氮化钠(4当量)。将此悬浮液加热至130℃并搅拌8-72小时。用二氯甲烷稀释混合物并用稀盐酸酸化。收集有机物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。将所得物质溶于乙醇，向此溶液中加入氢氧化钠水溶液(4当量)。该反应在室温搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。用HP-20反相MPLC系统纯化残余物，先以水作流动相，再用含40%水的甲醇作流动相。合并所需组份并真空浓缩。然后将残余物冷冻干燥，生成四唑的钠盐。
42.2-苯基-4-乙基-5-〔6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚氧基〕苯酚钠盐，产率34.3%。NMR(DMSO-d6)

7.55(d，2H，J＝6.5 Hz)，7.35(t，2H，J＝6.5 Hz)，7.20(t，1H，J＝6.5 Hz)，6.98(s，1H)，6.60(s，1H)，3.82(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.65(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.55-1.70(m，6H)，1.25-1.35(m，8H)，1.10(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3192，2970，2937，1617，1488，1453，1214 cm-1;MS(m/e)439. 元素分析 C23H29N4NaO2·2H2O 计算值C，59.87;H，7.16;N，12.25; 实测值C，60.28;H，7.45;N，12.07. 43.2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚二钠盐，产率29.0%。
NMR(DMSO-d6)

7.40(d，2H，J＝6.0 Hz)，7.15(d，2H，J＝6.0 Hz)，6.95(s，1H)，6.60(s，1H)，3.82(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.45(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.32(s，3H)，1.5-1.7(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.07(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)2935，1616，1502，1443 cm-1;MS(m/e)409. 元素分析 C24H30N4Na2O2·1.5H2O 计算值C，60.13;H，6.89;N，11.69; 实测值C，59.99;H，6.71;N，11.98. 44.2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基)苯酚钠盐，产率26.8%。
NMR(DMSO-d6)

7.32(s，1H)，7.30(d，1H，J＝6.3 Hz)，7.20(t，1H，J＝6.3 Hz)，7.00(d，1H，J＝6.3 Hz)，6.94(s，1H)，6.61(s，1H)，3.82(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.46(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.30(s，3H)，1.5-1.7(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.10(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)2935，1616，1486，1140 cm-1;MS(m/e)453. 元素分析 C24H30N4Na2O2·0.5 H2O 计算值C，62.34;H，6.71;N，12.12; 实测值C，61.91;H，8.02;N，11.64. 45.2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚二钠盐，产率34.9%。
NMR(DMSO-d6)

7.04-7.12(m，4H)，6.71(s，1H)，6.59(s，1H)，3.83(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.43(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.08(s，3H)，1.55-1.7(m，4H)，1.1-1.25(m，6H)，1.08(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)2935，1617，1486，1326，1243 cm-1;MS(m/e)431. 元素分析 C24H30N4Na2O2·2H2O 计算值C，59.02;H，6.97;N，11.48; 实测值C，59.61;H，7.41;N，11.96. 46.2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚钠盐，产率29.0%。
NMR(DMSO-d6)

7.43(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.91(s，1H)，6.89(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.57(s，1H)，3.81(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.74(s，3H)，2.43(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.7-1.9(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.06(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3009，2969，2937，1609，1497，1242 cm-1;MS(m/e)425. 元素分析 C24H30N4Na2O3·2H2O 计算值C，57.14;H，6.75;N，11.11; 实测值C，57.53;H，7.57;N，10.20. 47.2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚钠盐，产率15.9%。
NMR(DMSO-d6)

7.26(t，1H，J＝6 Hz)，7.05-7.10(m，2H)，6.98(s，1H)，6.80(dd，1H，J＝2.6 Hz)，6.60(s，1H)，3.84(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.76(s，3H)，2.46(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.5-1.7(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)1.08(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3416，2961，2936，2869，1608，1487，1140 cm-1;MS(m/e)469. 元素分析 C24H30N4Na2O3·1.5H2O 计算值C，58.18;H，6.67;N，11.31; 实测值C，58.40;H，7.73;N，10.69. 48.2-(4-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚二钠盐，产率29.0%。
NMR(DMSO-d6)

7.8-7.9(m，2H)，7.55-7.6(m，1H)，7.55(s，1H)，7.04(s，1H)，6.65(s，1H)，3.84(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.48(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.7-1.9(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.05(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3412，2965，2937，2870，1617，1336 cm-1;MS(m/e)507. 元素分析C24H27F3N4Na2O2·H2O 计算值C，54.96;H，5.53;N，10.69; 实测值C，55.26;H，6.23;N，10.10. 49.2-(3-二甲氨基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚二钠盐，产率28.8%。
NMR(DMSO-d6)

7.36(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.89(s，1H)，6.71(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.53(s，1H)，3.81(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.45(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.5-1.7(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.06(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3412.2963，2935，2867，1613，1505 cm-1;MS(m/e)437，438. 元素分析 C25H33N5Na2O2·2H2O 计算值C，58.48;H，7.21;N，13.65; 实测值C，58.63;H，6.66;N，12.53. 实施例 50 3-(5-(6-(4-苯基-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸
A.3-(2-甲氧甲酰甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮-5-基)丙酸乙酯的制备 将6.4g(0.027mol)的6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮-2-乙酸甲酯、9.5g(0.055mol)的原丙烯酸三乙酯和1.4g(0.00137mol)新戊酸的50ml甲苯液的混合物加热并保持回流20小时。冷却后，用水洗涤反应混合物，干燥(硫酸钠)，并通过硅胶色谱纯化，用梯度液洗脱(甲苯至甲苯/乙酸乙酯，9∶1)。得到6.5g黄色油状物。这种油用45ml甲醇结晶可得到3.9g(40%)白色结晶固体。将这种固体的一部分(2.1g)放在含有1ml 1N盐酸的20ml 乙酸乙酯中搅拌15分钟。用水洗涤混合物，干燥(硫酸钠)，并且在减压下浓缩得到1.8g所需的标题产物(产率93%)，NMR(CDCl3)

1.28(t，3)，1.93(m，1)，2.23-2.50(m，2)，2.72(t，2)，2.95-3.10(m，6)，3.75(s，3)，4.20(q，2)，6.9(d，1)，7.95(d，1)，8.30(s，1). B.3-(5-(6-(4-苯基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮)-丙酸乙酯的制备 将3-(2-甲氧甲酰甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮-5-基)丙酸乙酯(0.67g，1.9mmol)、0.76g(2mmol)的1-苯基-2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-6-乙苯、0.2g碘化钾和1.38g(10.0mmol)碳酸钾在25ml甲乙酮中的混合物加热，并保持回流20小时。反应混合物被冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并干燥(硫酸钠)。产物通过硅胶色谱纯化，用甲苯洗脱而被离析，得到0.73g(54%)标题中间产物。NMR (CDCl3)

1.14(t，3)，1.23(t，3)，1.90(m，1)，2.23-2.60(m，8)，2.85-3.20(m，6)，3.75(s，3)，4.12(m，4)，4.25(t，2)，5.15(s，2)，6.55(s，1)，6.90(d，1)，7.15-7.55(m，11)，8.02(d，1). C.3-(5-(6-(4-苯基-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸的制备 将50ml，90%的甲醇水溶液、0.36g(6.45mmol)的氢氧化钾和0.73g(1.08mmol)的3-(5-(6-(4-苯基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸乙酯的混合物在25℃下搅拌24小时。用100ml水稀释反应混合物，用5N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。干燥该溶液(硫酸钠)，并且在减压下浓缩，得到0.48g油状物(70%产率)。将该油状物溶解在50ml乙酸乙酯中，并且在30Psi氢压下，用0.48g 5%的Pd/C作为催化剂进行氢化。滤掉催化剂后，在减压下浓缩，并且在R-18树脂上进行色谱纯化，用甲醇/水，洗脱，得到需要的标题产物(0.31g，产率75%)， mp72-76℃，NMR(CDCl3)

1.10(t，3)， 1.91(m，1)，2.25-2.65(m，6)，2.86-3.20(m，8)，4.21(t，2)，4.28(t，2)，6.58(s，1)，6.90(d，1)，7.02(s，1)，7.32-7.52(m，5)，8.03(d，1). 元素分析 C32H34O8 计算值C，70.32;H，6.27; 实测值C，70.13;H，6.31. 实施例 51 3-(5-6-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸 A.3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸乙酯的制备 使用实施例50(B)描述的合成方法，将0.91g(2.72mmol)的3-(2-甲氧甲酰甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮-5-基)丙酸乙酯和1.09g(2.73mmol)的1-(4-氟苯基)-2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-6-乙基苯进行反应，得到1.08g标题产物(产率57%)NMR(CDCl3)

1.20(m， 6)，1.90(m，1)，2.22-2.68(m，8)，2.90-3.20(m，6)，3.75(s，3)，4.12(q，23)，4.22(t，2)，4.30(t，s)，5.03(s，2)，6.63(s，1)，6.90(d，1)，7.03-7.55(m，10)，8.02(d，1). B.3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸的制备。
通过使用实施例50(C)的方法，使3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-苄氧基-2-乙基-苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸乙酯进行反应，得到0.47g(产率77%)所需标题产物，mp 68-72℃， NMR(CDCl3)

1.15(t，3)，1.91(m，1)，2.23-2.62(m，8)，2.85-3.18(m，6)，4.21(t，2)，4.28(t，2)，6.55(s，1)，6.88(d，1)，7.10(t，2)，7.41(m，2)，8.02(d，1). 元素分析 C32H33FO8 计算值C，68.07;H，5.89; 实测值C，67.84;H，6.14. 实施例 52 3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)-丙氧基)-2-羧甲基-2，3-二氢茚-1(2H)-酮)丙酸 A.3-(4-(2-甲氧甲酰甲基)-5-羟基-2，3-二氢茚-1(2H)-酮)丙酸乙酯的制备。
使用实施例50(A)描述的方法，将4.8g(21.8mmol)的5-羟基-2，3-二氢茚-1(2H)-酮-2-乙酸甲酯转化成1.6g标题中间体，产率76%，NMR(CDCl3)

1.25(t， 3)，2.50-2.80(m，4)，2.80-3.10(m，4)，3.36(m，1)，3.73(s，3)，4.15(m，2)，6.94(d，1)，7.58(d，1)，8.75(s，1). B.3-(4-(5-(4-氟苯基)-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-2，3-二氢茚-1(2H)-酮)丙酸的制备 使用实施例50(B)描述的方法，将0.93g(2.91mmol)的3-(4-(2-甲氧甲酰甲基)-5-羟基-2，3-二氢茚-1(2H)-酮)丙酸乙酯和1.16g(2.9mmol)的1-(4-氟苯基)-2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-6-乙基苯转化成0.58g(产率30%)的标题中间体。NMR(CDCl3)

1.20 (m，6)，2.15-3.10(m，12)，3.47(m，1)，3.73(s，3)，4.10(q，2)，4.22(t，2)，4.32(t，2)，5.03(s，2)，6.62(s，1)，6.94-7.56(m，11)，7.70(d，1). C.3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-2，3-二氢茚-1(2H)-酮)丙酸的制备 使用实施例50(C)所述的方法，使3-(4-(5-(4-氟苯基)-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)-丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-2，3-二氢茚-1(2H)-酮)丙酸(0.55g，0.8mmol)进行反应，得到0.16g(产率30%)标题产物，mp 78-81℃，NMR(CDCl3)
1.20(t，3)，2.30-3.05(m，12)，3.45(m，1)，4.22(t，2)，4.32(t，2)，6.55(s，1)，6.88-7.45(m，6)，7.70(d，1). 元素分析C31H31FO8 计算值C，67.63;H，5.67; 实测值C，67.44;H，5.92. 实施例 53 3，3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)苯基)-5-氧代戊酸
A.5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸的制备。
将氯化铝(41.4g，0.3mol)分批地加到20.8g(0.1mol)1-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯和14.2g(0.1mol)b，b-二甲基戊二酸酐在250ml二氯甲烷中的混合物中，并用冰水浴冷却。进行4小时的搅拌，同时缓慢升温到25℃。将混合物倾入到500g冰和50ml的浓盐酸中。分离出有机层，用水洗涤并用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂后，得到28g粗的5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸。
B.5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-羟基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸乙酯的制备 将粗品5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸(0.08mol)加入到300g的盐酸吡啶中，并将混合物在油浴中在180℃加热20小时。冷却后，将混合物溶于水中，用2N盐酸使其强酸化，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯用水洗涤并干燥(硫酸钠)。减压下除去溶剂，将残余物溶解在200ml乙醇中。向其中加入甲磺酸(0.5ml)，并将混合物加热保持回流20小时。在真空下浓缩后，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤并干燥(硫酸钠)。在减压下除去溶剂，通过硅胶色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯17∶3洗脱，得到标题的酯(19.1g，产率66%)。
NMR(DMSO-d6)

0.94(s，6)0.97(t，3)，0.98(t，3)，2.44(s，2)，2.56(t，2)，2.82(t，2)，2.97(s，2)，4.02(m，4)，6.85(d，1)，7.70(m，2)，10.36(s，1). C.3，3-二甲基-5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-(4-(4-氟苯基)-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)-丙氧基)-5-氧代戊酸乙酯的制备。
按照实施例50(B)描述的方法，将1.6g(4.4mmol)5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-羟基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸乙酯和1.75g(4.4mmol)1-(4-氟苯基)-2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-6-乙基苯转化成1.1g(产率35%)需要的标题中间体。NMR(CDCl3)
1.20(m，15)，2.34(t，2)，2.54(s，2)，2.61(m，4)，3.00(t，2)，3.07(s，2)，4.10(m，4)，4.20(t，2)，4.28(t，2)，5.02(s，2)，6.63(s，1)，6.91(d，1)，7.07(m，3)，7.30(m，5)，7.51(m，3)，7.81(s，1)，7.86(d，1). D.3，3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-苯基)-5-氧代戊酸的制备。
使用实施例50(C)描述的方法，将3，3-二甲基-5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-(4-(4-氟苯基)-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-5-氧代戊酸乙酯(0.6g，0.9mmol)转化成0.41g(产率51%)的标题产物。
mp 52-55℃，NMR(CDCl3)
1.16(m，9)，2.35(t，2)，2.50-2.72(m，6)，3.02(m，4)，4.19(t，2)，4.28(t，s)，6.55(s，1)，6.93(d，1)，7.00(s，1)，7.12(m，2)，7.42(m，2)，7.85(s，1)，7.90(d，1). 元素分析 C33H37FO8 计算值 C，68.26;H，6，42 实测值 C，67.60;H，6.63 实施例 54 7-〔3-〔(5-乙基-2-羟基〔1，1′-联苯〕-4-基〕氧基〕丙氧基〕-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸
A.7-羟基-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制备 在氩气氛和室温下，向225ml无水乙醇中在1小时内加入16.56g金属钠。所有的金属钠加完后，将反应混合物加热回流1小时，然后冷却到室温。将2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮(34.82g，0.180mol)、二乙氧基酯(54.57ml，0.41mol)、无水乙醇(45ml)和乙醚(45ml)的混合物在25分钟内，加到乙醇钠溶液中。将得到的深褐红色反应混合物加热回流2.5小时，然后冷却到室温。将反应混合物倾入到约为600ml1N的盐酸中，而后用乙醚萃取几次。在真空下除去乙醚，并将得到的胶状物溶于135ml乙醇中。向此溶液中加入2.25ml浓盐酸。接着将此混合物回流45分钟。反应物被冷却到室温，在减压下除去乙醇，得到棕色固体。将此固体溶于乙酸乙酯中，用水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用水洗涤1次，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂得到87g棕色固体，将其用乙酸乙酯/石油醚重结晶。重结晶后，得到24.07g(48%)标题中间体，为棕黄色固体。TLC∶Rf＝0.27(40%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

8.80(brs，1)，7.98(d，1，J＝8.78 Hz)，7.13(d，1，J＝8.78 Hz)，7.13(s，1)，4.47(q，2，J＝7.11 Hz)，2.96(t，2，J＝7.25 Hz)，1.73(m，2)，1.46(t，3，J＝7.16 Hz)，1.02(t，3，J＝7.11 Hz). B.3，4-二氢-7-羟基-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制备。
在ParrTM瓶中，将7-羟基-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(12.07g，0.044mol)溶于210ml乙酸中。将10%钯/碳(7.2g)催化剂加入此溶液中，并用52psi的氢气给反应瓶加压。搅拌反应物23小时。通过在烧结玻璃漏斗中的硅藻土垫板过滤除去催化剂。催化剂用乙酸乙酯洗涤。从滤液中除去溶剂，得到的油状物与甲苯共沸蒸馏后，得到12g棕色油状物。该物质通过装有硅胶柱的Waters Prep 500HPLC纯化，在50分钟内，以流速250ml/min连续通过5%到40%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱液，收集500ml馏分。得到纯化了的标题苯并二氢吡喃中间体，为粉红色油状物(10g，86%)。
TLC∶Rf＝0.50(40%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

6.73(d，1，J＝8.20 Hz)，6.37(d，1，J＝8.20 Hz)，4.78(brs，1)，4.75(m，1)，4.25(m，2)，2.68(m，4)，2.16(m，2)，1.60(m，2)，1.29(t，3，J＝7.07 Hz)，0.99(t，3，J＝7.34 Hz). C.4-苄氧基-2-(3-氯-1-丙氧基)苯乙酮的制备 将氢化钠(80mg，60%油分散液，2.0mmol)在5ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液在氮气氛下进行搅拌。在室温下，向此悬浮液加入2ml4-苄氧基-2-羟基苯乙酮溶液(242mg，1.0mmol)。在室温下，反应液被搅拌25分钟。将1-溴-3-氯丙烷(625mg，4mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液加到生成的醇盐中，接着加入18-冠醚-6(26mg，0.1mmol)。反应物在室温下搅拌19小时，在此之后，用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤2次。用硫酸镁干燥有机物，在真空下过滤并浓缩。。得到的物质通过硅胶色谱纯化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题的氯丙基醚(170mg，53%)。
NMR(CDCl3)

7.84(d，1，J＝9.0 Hz)，7.40(m，5)，6.61(dd，1，J＝3.0，9.0 Hz)，6.56(d，1，J＝3.0 Hz)，5.12(s，2)，4.20(t，2，J＝6.0 Hz)，3.78(t，2，J＝6.0 Hz)，2.58(s，3)，2.30(m，2);IR(CHCl3)3019，2930，1663，1600，1574，1499，1435 cm-1;Mass Spec(FD)(m/z)318(M+). 元素分析(C18H19O3Cl) 计算值C，76.82;H，6.01; 实测值C，76.56;H，5.99。
D.1-苄氧基-4-乙基-3-(3-氯-1-丙氧基)苯的制备。
将4-苄氧基-2-(3-氯-1-丙氧基)苯乙酮(1.0g)溶于四氯化碳(3ml)中。在室温氮气氛下，加入三氟乙酸(3ml)，接着加入三乙基甲硅烷(3ml)。搅拌1.5小时后，用二氯甲烷稀释反应物，用饱和碳酸氢钠水溶液多次洗涤有机层。有机物用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化，用1%的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.620g所需的标题化合物。
NMR(CDCl3)

7.38(m，5)，7.04(d，1，J＝8.0 Hz)，6.72(s，1)，6.70(dd，1，J＝8.0 Hz)，5.02(s，2)，4.07(t，2，J＝7.0 Hz)，3.74(t，2，J＝7.0 Hz)，2.56(q，2，J＝8.0 Hz)，2.25(m，2)，1.16(t，3，J＝8.0 Hz);IR(CHCl3)3011，2958，2912，2876，1612，1505，1455 cm-1. E.2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯的制备。
在室温下，向1-苄氧基-4-乙基-3-(3-氯-1-丙氧基)苯(39.5g，0.13mol)的四氯化碳(500ml)溶液中加入固体N-溴丁二酰亚胺(23.1g，0.13mol)。在室温下，搅拌溶液15小时。反应物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产品通过Waters Prep 500HPLC进行色谱纯化。以55%的产率，得到所需的标题芳基溴化物(27.1g)。
NMR(CDCl3)

7.50-7.22(m，7)，6.50(s，1)，5.13(s，2)，4.04(t，2，J＝8.0 Hz)，3.74(t，2，J＝8.0 Hz)，2.53(q，2，J＝8.0 Hz)，2.22(m，2)，1.14(t，3，J＝8.0 Hz);IR(CHCl3)3012，2971，1602，1500，1454 cm-1;Mass Spec(FD)(m/z)384(M+)，304. 元素分析(C18H20O2BrCl) 计算值C，56.34;H，5.25; 实测值C，56.55;H，5.36。
F.7-[3-[(2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制备。
将2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(5.09g，13.3mmol)溶于甲乙酮(60ml)中，并加入固体碘化钠(20g，133mmol)。在氩气氛下，将反应混合物回流18小时，反应物冷却到室温，用水骤冷，然后用乙醚萃取3次。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，并过滤，得到6.27g黄色油状物。
在氮气氛下，将3，4-二氢-7-羟基-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(2.1g，8.1mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入到氢化钠(324mg，8.1mol，60%油分散液)的10ml无水二甲基甲酰胺悬浮液中。在搅拌混合物30分钟后，加入上述制备的烷基碘化物(3.8g，8.1mmol)和18-冠醚-6(110mg，0.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用水骤冷反应物，然后用乙酸乙酯萃取几次。用硫酸镁干燥有机物，过滤并在真空下浓缩。将产物通过硅胶快速色谱纯化，用6%的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.5g(86.3%)所需的标题产物。
TLC∶Rf＝0.61(20%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.60-7.30(m，6)，6.85(d，1，J＝8.50 Hz)，6.55(s，1)，6.46(d，1，J＝8.50 Hz)，5.13(s，2)，4.75(m，1)，4.40-4.10(m，6)，2.90-2.50(m，6)，2.40-2.10(m，4)，1.60(m，2)，1.30(t，3，J＝7.40 Hz)，1.15(t，3，J＝7.50 Hz)，0.95(t，3，J＝7.30 Hz);IR(CHCl3)3019，2969，1730，1590，1492 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)611(M+). 元素分析(C33H39O6Br) 计算值C，64.81;H，6.42;Br，13.07; 实测值C，65.10;H，6.52;Br，12.89。
G.7-[3-[(2-苄氧基-5-乙基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制备 在氩气氛下，将7-[3-[(2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.3g，2.24mmol)在40ml苯中搅拌。向此溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(0.40g，0.35mmol)和碳酸氢钠(10ml的2M水溶液)。将苯基硼酸(1.3g，10.7mmol)乙醇(10ml)溶液加入上述反应混合物中，然后，将反应混合物回流21小时。反应混合物冷却到室温后，用饱和氯化铵水溶液骤冷，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，而后过滤。在真空下浓缩滤液，得到1.3g棕色固体。将该固体溶解在20%乙酸乙酯/己烷中，然后通过35g Merck 60硅胶过滤，用500ml20%乙酸乙酯/己烷洗脱。得到的1.0g黄色油状物通过硅胶快速色谱纯化，用18%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题酯(0.875g，64%)，为黄色油状物。
TLC∶Rf＝0.65(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.72(d，2，J＝7.13 Hz)，7.46(m，8)，7.29(s，1)，6.93(d，1，J＝8.40 Hz)，6.75(s，1)，6.60(d，1，J＝8.40)，5.13(s，2)，4.85(m，1)，4.31(m，6)，2.80(m，6)，2.35(m，4)，1.75(m，2)，1.39(t，3，J＝7.10 Hz)，1.35(t，3，J＝7.50 Hz)，1.11(t，3，J＝7.33 Hz);IR(CHCl3)3010，2965，1769，1612，1409 cm-1，Mass Spec(FAB)(m/z)608(M+)，519. 元素分析(C39H44O6) 计算值C，76.94;H，7.29; 实测值C，75.70;H，7.39。
H.7-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制备。
将氢气鼓泡通入含有0.14g10% Pd/C催化剂的7-[3-[(2-苄氧基-5-乙基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(0.850g，1.4mmol)的10ml乙酸乙酯溶液中，历时15分钟。在反应混合物上保持氢气氛，搅拌反应物4天。反应混合物通过在烧结玻璃漏斗中的硅藻土垫板过滤，并用乙酸乙酯洗涤催化剂。从滤液中除去溶剂得到清亮的油状物。将该油状物通过硅胶快速色谱纯化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需标题酚(0.354g，49%)，为清亮油状物。
TLC Rf＝0.32(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.51(d，4，J＝4.43 Hz)，7.40(m，1)，7.08(s，1)，6.86(d，1，J＝8.26 Hz)，6.60(s，1)，6.54(d，1，J＝8.29 Hz)，5.41(s，1)，4.80(m，1)，4.26(m，6)，2.73(m，6)，2.30(m，4)，1.65(m，2)，1.33(t，3，J＝6.94 Hz)，1.26(t，3，J＝7.39 Hz)，1.02(t，3，J＝7.33 Hz);IR(CHCl3)3026，2967，1749，1612，1488 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)519(M++1)，518(M+)，305. 元素分析(C32H38O6) 计算值C，74.11;H，7.39; 实测值C，72.40;H，7.14。
I.7-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备 用1.10ml 2N氢氧化钠溶液处理7-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(0.367g，0.71mmol)的4ml二噁烷溶液，并在室温下搅拌。在室温下经过1.25小时后，真空除去二噁烷，余下的水溶液用水稀释，并用5N盐酸酸化到pH值为1。用乙酸乙酯萃取得到的悬浮液。有机萃取液用硫酸镁干燥并过滤。将得到的白色固体用甲苯/己烷重结晶，得到标题酸(0.245g，71%)，为白色晶状固体。
TLC∶Rf＝0.25(10%甲醇/二氯甲烷，条痕带) NMR(CDCl3)

7.45(m，6)，7.02(s，1)，6.86(d，1，J＝8.57 Hz)，6.56(s，1)，6.53(d，1，J＝8.28 Hz)，5.30(brs，1)，4.78(dd，1，J＝3.70，7.50 Hz)，4.20(t，2，J＝6.02 Hz)，4.18(t，2，J＝6.04 Hz)，2.69(m，8)，2.26(m，6)，1.55(m，2)，1.19(t，3，J＝7.48 Hz)，0.96(t，3，J＝7.31 Hz);IR(KBr)3426，2959，2870，1718，1615 cm-1;Mass Spec(FAB)(m/z)491(M++1)，490(M+)，277. 元素分析(C30H34O6) 计算值C，73.45;H，6.99; 实测值C，73.53;H，6.82。
实施例55 8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1苯并吡喃-2-羧酸
A.8-丙基-7-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制备。
在氩气氛下将四(三苯基膦)钯(O)(0.659g，0.6mmol)和碳酸钠水溶液(20ml 2M 溶液)加入7-[3-[(2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(2.163g，3.5mmol)的30mL苯溶液中。反应物回流17小时，然后冷却到室温，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物通过Waters Prep 500硅胶色谱纯化，用5%至20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱50分钟。得到所需要的标题联苯化合物(1.722g，78%)，为清亮油状物。
NMR(CDCl3)

7.51(m，2)，7.32(m，5)，7.09(m，3)，6.83(d，1，J＝8.32 Hz)，6.62(s，1)，6.49(d，1，J＝8.50 Hz)，5.02(s，2)，4.75(dd，1，J＝4.10，6.50 Hz)，4.22(m，6)，2.69(m，6)，2.25(m，4)，1.59(m，2)，1.30(t，3，J＝7.10 Hz)，1.21(t，3，J＝7.42 Hz)，0.96(t，3，J＝7.33 Hz);IR(CHCl3)3019，2968，1745，1611，1495 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)627(M++1)，626(M+)，536. 元素分析(C39H43O6) 计算值C，74.74;H，6.91;F，3.03; 实测值C，74.98;H，7.05;F，3.39。
B.8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制备。
将氢气鼓泡通过含有1.0g10%Pd/c催化剂的8-丙基-7-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基-苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.610g，2.57mmol)的30ml乙酸乙酯溶液10分钟。在氢气氛室温下，将反应物搅拌2小时。反应混合物通过在烧结玻璃漏斗中的硅藻土垫板过滤，并用乙酸乙酯洗涤催化剂，从滤液中除去溶剂得到1.242g清亮油状物。将该油状物通过Merck硅胶的快速色谱纯化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的标题酚，产率为74%(1.020g)，为白色固体。
TLC∶Rf＝0.35(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.43(m，2)，7.16(dd，2，J＝5.97，5.97 Hz)，6.98(s，1)，6.82(d，1，J＝8.44 Hz)，6.53(s，1)，6.46(d，1，J＝9.43 Hz)，5.07(s，1)，4.76(m，1)，4.21(m，6)，2.67(m，6)，2.26(m，4)，1.58(m，2)，1.29(t，3，J＝6.96 Hz)，1.91(t，3，J＝7.35 Hz)，0.96(t，3，J＝7.27 Hz);IR(KBr)3434，2962，2869，1738，1614，1588，1502 cm-1;Mass Spec(FAB)(m/z)537(M++1)，536(M+). 元素分析(C32H37O6) 计算值C，71.62;H，6.95; 实测值C，71.63;H，7.06。
C.8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备。
用氢氧化钠(2.71ml 2N溶液)处理8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(0.968g，1.8mmol)的二噁烷(12ml)溶液，并在室温下搅拌。在室温下经过2.5小时后，从反应混合物中除去二噁烷，余下的物质用水稀释，并用5N盐酸酸化到pH值为1。然后将得到的白色乳状悬浮液与乙酸乙酯一起搅拌，接着用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机萃取液，过滤，除去溶剂后得到白色固体(1.098g)。该固体用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题酸(0.568g，62%)，为白色针状结晶。
TLC∶Rf＝0.31(10%甲醇/二氯甲烷) NMR(CDCl3)

7.42(m，2)，7.15(dd，2，J＝8.68)，6.98(s，1)，6.85(d，1，J＝8.30 Hz)，6.53(s，1)，6.52(d，1，J＝6.98 Hz)，4.77(dd，1，J＝3.63，7.43 Hz)，4.18(m，4)，2.70(m，6)，2.27(m，4)，1.56(m，2)，1.19(t，3，J＝7.42 Hz)，0.95(t，3，J＝7.30 Hz);IR(KBr)3421，2959，2871，1706，1615，1500 cm-1;Mass Spec(FAB)(m/z)509(M++1)，508(M+). 元素分析(C30H33O6) 计算值C，70.78;H，6.54; 实测值C，70.05;H，6.82。
实施例56 2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸
A.2-丙基-1，3-二甲氧基苯的制备。
将1，3-二甲氧基苯(20g，145mmol)的200ml无水四氢呋喃溶液冷却到-10℃。在-10℃下，20分钟内向此溶液中加入正丁基锂(100ml的1.6M己烷溶液，160mmol)，然后将反应物在0℃下搅拌2.5小时。在0℃下，15分钟内，缓慢地加入丙基碘(24.65g，145mmol)。添加完后，使反应液温热到室温并搅拌过夜。在搅拌过夜后，将反应物回流1.5小时，然后冷却到室温，并用冰骤冷。在真空下除去四氢呋喃，然后用乙醚多次萃取得到的水溶液层。用硫酸镁干燥有机萃取液，过滤，在除去溶剂后得到清亮油状物(26.11g)。通过对此油状物进行真空蒸馏提纯后得到标题中间体(24.0g，92%)。
Bp 80-82℃/10 mm Hg. NMR(CDCl3)

7.16(t，1，J＝8.30 Hz)，6.58(d，2，J＝8.30 Hz)，3.85(s，6)，2.67(t，2，J＝7.57 Hz)，1.56(m，2)，0.99(t，3，J＝7.35 Hz). B.2-丙基-1，3-二羟基苯的制备 将固体1，3-二甲氧基-2-丙基苯(33.70g，190mmol)和固体盐酸吡啶(150g，1.30mol)的混合物加热到180℃。7.5小时后，将反应物冷却到110℃，并缓慢加入50ml的水。在反应物冷却到室温后，用100ml水稀释并用乙酸乙酯萃取几次。用2N盐酸洗涤乙酸乙酯萃取液一次，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后，得到38.5g橙色固体。标题产物通过用二氯甲烷重结晶进行纯化得到11.86g(41%)黄色晶体。
NMR(CDCl3)

6.94(t，1，J＝8.10 Hz)，6.40(d，2，J＝8.10 Hz)，4.84(s，2)，2.63(t，2，J＝7.57 Hz)，1.62(m，2)，1.01(t，3，J＝7.33 Hz). C.2-(2-丙基-3-羟基苯氧基)丙酸乙酯的制备。
在氩气氛下，用15ml无水己烷洗涤氢化钠(1.08g的60%油分散液，27mmol)。己烷的上层清液用注射器除去。将无水四氢呋喃(60ml)加到氢化钠中，并在室温搅拌下将2-丙基-1，3-二羟基苯(4.08g，27mmol)的40ml四氢呋喃溶液加入上述溶液中。在室温下搅拌25分钟后，迅速地加入2-溴丙酸乙酯(4.64g，26mmol)。在室温下搅拌17小时后，用饱和氯化铵溶液骤冷反应液，并在真空下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯多次萃取得到的水溶液混合物。用硫酸镁干燥有机萃取液。过滤并除去溶剂后，得到橙色油状物。将此油状物通过Merck硅胶色谱纯化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的标题酯(2.43g，36%)，为白色固体。
TLC∶Rf＝0.47(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

6.93(dd，1，J＝8.00 Hz)，6.45(d，1，J＝8.00 Hz)，6.30(d，1，J＝8.00 Hz)，5.77(s，1)，4.76(q，1，J＝6.76 Hz)，4.23(q，2，J＝7.02 Hz)，2.69(m，2)，1.63(d，3，J＝6.70 Hz)，1.60(m，2)，1.28(t，3，J＝7.50 Hz)，0.99(t，3，J＝7.50 Hz);IR(KBr)3435，2955，2872，1733，1600，1500，1465 cm-1;Mass Spec.(FD)(m/z)253(M++1). 元素分析(C14H20O4) 计算值C，66.65;H，7.99; 实测值C，66.41;H，8.04。
D.2-[3-[3-[(2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯的制备。
使用2-(2-丙基-3-羟基苯氧基)丙酸乙酯按照实施例54(F)所述方法制备标题化合物。以68%产率(2.90g)得到标题中间体，为清亮油状物。
TLC∶Rf＝0.47(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.56-7.37(m，6)，7.12(t，1，J＝8.20 Hz)，6.62(d，1，J＝8.35 Hz)，6.59(s，1)，6.45(d，1，J＝8.31 Hz)，5.16(s，2)，4.80(q，1，J＝6.90 Hz)，4.26(q，2，J＝7.20 Hz)，4.18(dd，4，J＝5.91，12.02 Hz)，2.80(m，2)，2.62(q，2，J＝7.47 Hz)，2.31(m，2)，1.69(d，3，J＝6.70 Hz)，1.65(m，2)，1.30(t，3，J＝7.20 Hz)，1.22(t，3，J＝7.54 Hz)，1.03(t，3，J＝7.35 Hz);IR(CHCl3)3015，2967，2930，2780，1752，1595，1500，1464 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)599(M+). 元素分析(C32H39O6Br) 计算值C，64.11;H，6.56;Br，13.33; 实测值C，64.01;H，6.56;Br，13.06。
E.2-[3-[3-[(2-苄氧基-5-乙基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丙酸乙酯的制备。
由2-[3-[3-[(2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯，按照实施例54(G)所述方法制备。以47%产率得到标题中间体，为清亮油状物。
TLC∶Rf＝0.48(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.10(d，2，J＝8.06 Hz)，7.44(m，8)，7.27(s，1)，7.15(t，1，J＝8.14 Hz)，6.72(s，1)，6.66(d，1，J＝8.27 Hz)，6.48(d，1，J＝8.27 Hz)，5.11(s，2)，4.83(q，1，J＝6.71 Hz)，4.28(m，6)，2.78(m，4)，2.38(m，2)，1.72(d，3，J＝6.96 Hz)，1.69(m，2)，1.32(t，3，J＝7.29 Hz)，1.31(t，3，J＝7.30 Hz)，1.08(t，3，J＝7.36 Hz);IR(CHCl3)3015，2966，2930，2880，1750，1594，1488，1464 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)597(M++1)，596(M+). 元素分析(C38H44O6) 计算值C，76.48;H，7.43; 实测值C，76.42;H，7.52。
F.2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1′-联苯]-4-基]氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丙酸乙酯的制备 由2-[3-[3-[(2-苄氧基-5-乙基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯，按照实施例54(H)描述的方法制备。以53%产率得到标题中间体，为清亮油状物。
TLC∶Rf＝0.36(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.43(m，5)，7.06(d，1，J＝8.84 Hz)，6.56(s，1)，6.37(d，1，J＝8.28 Hz)，5.20(s，1)，4.74(q，1，J＝6.73 Hz)，4.20(m，6)，2.71(m，2)，2.61(q，2，J＝7.58 Hz)，2.33(t，2，J＝6.05 Hz)，1.61(d，3，J＝6.94 Hz)，1.58(m，2)，1.25(t，3，J＝7.30 Hz)，1.19(t，3，J＝7.40 Hz)，0.96(t，3，J＝7.35 Hz);IR(CHCl3)3558，3029，3011，2964，2935，2873，1745，1625，1593，1488，1464 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)507(M++1)，506(M+). 元素分析(C31H38O6) 计算值C，73.49;H，7.56; 实测值C，73.70;H，7.67。
G.2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1′-联苯]-4-基]氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸的制备 由2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯，按照实施例54(Ⅰ)描述的方法制备。将标题产物用甲苯/己烷结晶后，得到白色簇状物(0.582g，80%)。
TLC∶Rf＝0.21(10%甲醇/二氯甲烷) NMR(CDCl3)

7.45(m，5)，7.09(t，1，J＝8.16 Hz)，7.03(s，1)，6.60(d，1，J＝8.28 Hz)，6.56(s，1)，6.42(d，1，J＝8.29 Hz)，4.79(q，1，J＝7.00 Hz)，4.20(m，4)，2.70(m，2)，2.62(q，2，J＝7.49 Hz)，2.33(t，2，J＝6.00 Hz)，1.67(d，3，J＝6.93 Hz)，1.56(m，2)，1.20(t，3，J＝7.39 Hz)，0.96(t，3，J＝7.30 Hz);IR(KBr)3381，2964，2871，1707，1615，1594，1490，1461 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)479(M++1)，478(M+). 元素分析(C29H34O6) 计算值C，72.78;H，7.16; 实测值C，73.39;H，7.29。
实施例57 2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]酚单钠盐。

A.1-苄氧基-2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯的制备。
由1-苄氧基-2-溴-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯和4-氯苯基硼酸通过二芳基偶联方法A(制备例73(E))来制备标题中间体。以67%产率得到标题中间体，为白色固体。
TLC∶Rf＝0.51(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.52(d，2，J＝8.95 Hz)，7.32(m，7)，7.12(s，1)，6.75(s，1)，5.05(s，2)，3.98(t，2，J＝6.15 Hz)，2.63(q，2，J＝7.54 Hz)，1.85(m，2)，1.58(brs，6)，1.38(s，6)，1.22(t，3，J＝7.49 Hz);IR(KBr)2973，2937，2858，2235，1609，1580，1561，1518，1498 cm-1;Mass Spec(FD)(m/z)476(M++1). 元素分析(C30H34NO2Cl) 计算值C，75.69;H，7.20;N，2.94;C1，7.45; 实测值C，75.95;H，7.29;N，2.78;Cl，7.68。
B.2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯酚的制备 由1-苄氧基-2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚基]氧代苯，按照实施例54(H)描述的方法，通过催化加氢来制备，得到白色固体，产率为97%。
TLC∶Rf＝0.33(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.43(m，4)，7.00(s，1)，6.50(s，1)，5.11(s，1)，3.99(t，2，J＝6.22 Hz)，2.62(q，2，J＝7.45 Hz)，1.87(t，2，J＝6.64 Hz)，1.63(brs，6)，1.38(s，6)，1.20(t，3，J＝7.63 Hz);IR(KBr)3400，2940，2860，2237，1618，1514，1489，1468 cm-1;Mass Spec(FD)(m/z)385(M+)，350. 元素分析(C23H28NO2Cl) 计算值C，71.58;H，7.31;N，3.63;Cl，9.19; 实测值C，71.73;H，7.55;N，3.87;Cl，9.11。
C.2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚单钠盐的制备。
由2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯酚，通过实施例42-49的方法来制备标题产物，并得到白色亲液盐(lyophilate)，产率为38%。
TLC∶Rf＝0.26(10%甲醇/二氯甲烷) NMR(DMSO-d6)

7.57(d，2，J＝8.53 Hz)，7.37(d，2，J＝8.38 Hz)，6.98(s，1)，6.67(s，1)，3.82(t，2，J＝6.5 Hz)，1.20(m，5)，1.24(s，6)，1.07(t，3，J＝7.42 Hz);IR(KBr)3300(br)，2936，1616，1489 cm-1;Mass Spec(FAB)(m/z)473(M++1+2Na)，451(M++1+Na). 元素分析(C23H28N4O2ClNa◇0.75H2O) 计算值C，59.42;H，6.40;N，12.06;Cl，7.53; 实测值C，59.57;H，6.43;N，11.89;Cl，7.08。
实施例58 2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚单钠盐
A.1-苄氧基-2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯的制备。
由1-苄氧基-2-溴-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯和3，5-二氯苯基硼酸，通过方法A的二芳基偶联的步骤来制备标题的二氯联苯。得到白色固体标题产物，产率54%。
TLC∶Rf＝0.47(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.55(d，2，J＝2.14 Hz)，7.37(m，6)，7.17(s，1)，6.63(s，1)，5.13(s，2)，4.04(t，2，J＝6.22 Hz)，2.70(q，2，J＝7.54 Hz)，1.90(m，2)，1.63(m，4)，1.42(s，6)，1.29(t，3，J＝7.44 Hz);IR(KBr)2972，2941，2859，2233，1612，1583，1558，1506，1484，1387 cm-1;Mass Spec.(FD)(m/z)510(M++1). 元素分析(C30H33NO2Cl2) 计算值C，70.58;H，6.52;N，2.74;Cl，13.89; 实测值C，70.58;H，6.60;N，2.58;Cl，13.54。
B.2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯酚的制备。
由1-苄氧基-2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯，按照实施例54(H)描述的方法，通过催化加氢来制备标题苯酚，产率72%，为白色固体。
TLC∶Rf＝0.37(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.36(d，2，J＝1.3 Hz)，7.31(s，1)，6.97(s，1)，6.45(s，1)，5.11(s，1)，3.97(t，2，J＝6.26 Hz)，2.58(q，2，J＝7.49 Hz)，1.85(m，2)，1.56(m，6)，1.35(s，6)，1.17(t，3，J＝7.49 Hz);IR(KBr)3360，2977，2940，2856，2247，1617，1582，1554，1516，1468 cm-1;Mass Spec.(FD)(m/z)419(M+). 元素分析(C23H27NO2Cl2) 计算值C，65.71;H，6.47;N，3.33;Cl，16.88; 实测值C，65.58;H，6.44;N;3.15;Cl，17.05。
C.2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚单钠盐的制备。
由2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚基]氧基苯酚，通过实施例42-49的方法来制备标题产物，产率13%，为白色亲液盐。
TLC∶Rf＝0.26(10%甲醇/二氯甲烷) NMR(d6-DMSO)

7.61(d，2，J＝1.96 Hz)，7.39(m，1)，7.06(s，1)，6.66(s，1)，3.82(m，2)，3.38(brs，1)，2.44(q，2，J＝7.48 Hz)，1.59(m，3)，1.26(m，6)，1.24(s，6)，1.06(t，3，J＝7.46 Hz);IR(KBr)3408，2936，1617，1585，1557，1512，1376 cm-1，Mass Spec.(FAB)(m/z)485(M++1+Na)，463(M+). 元素分析(C23H27N4O2Cl2Na) 计算值C，56.91;H，5.61;N，11.54;Cl，14.61; 实测值C，56.80;H，5.73;N，11.39;Cl，14.37。
实施例59 3-[2-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1′-联苯]-4-基)氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸二钠盐
A.3，3-二乙氧基-2，3-二氢-1H-苯并呋喃-[3，2-f][1]苯并吡喃的制备。
将2-羟基二苯并呋喃(5.00g，27.2mmol)、原丙烯酸三乙酯(10.1g，54.3mmol)和新戊酸(1.39g，13.6mmol)的甲苯(100ml)溶液回流18小时。混合物冷却到室温并用水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩后得到橙色油状物。用己烷稀释此物质并在-20℃下保持18小时。通过真空过滤收集所得的结晶，得到5.67g(67%)所需的标题中间体，mp.64℃;NMR (CDCl3)7.96(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.46(t，J＝8 Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.06(d，J＝8.8 Hz，1H)，3.82(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.73(q，J＝6.8 Hz 2H)，3.35(t，J＝6.9 Hz，2H)，2.29(t，J＝7.0 Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1 Hz，6H);MS-FD m/e 312(p);IR(CHCl3，cm-1)2982，1494，1476，1451，1434，1251，1090，1054，975. 元素分析(C19H20O4) 计算值C，73.06;H，6.45; 实测值C，72.81;H，6.72。
B.3-[1-(2-羟基二苯并呋喃)]丙酸乙酯的制备 将3，3-二乙氧基-2，3-二氢-1H-苯并呋喃[3，2-f][1]苯并吡喃(3.50g，11.2mmol)和10%盐酸水溶液(5mL)的乙酸乙酯(30mL)混合物在室温下搅拌1小时。将得到的混合物用水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到棕黄色固体。用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到所需的标题中间体3.11g(98%)，为灰白色结晶物质mp.128-131℃;NMR (CDCl3)7.88(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.47(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.36(t，J＝6.6 Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.13(q，J＝8.8 Hz，2H)，3.43(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.01(t，J＝7.7 Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2 Hz，3H);MS-FDm/e 284(100，p)，256(65)，238(17);IR(KBr，cm-1)2985(b)，1701，1430，1226，1183，1080. 元素分析(C17H16O4) 计算值C，71.82;H，5.67; 实测值C，71.90;H，5.43。
C.3-[2-[3-[[5-乙基-2-(苯基甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基]氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸乙酯的制备。
将3-[1-(2-羟基二苯并呋喃)]丙酸乙酯(625mg。2.20mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，并在室温下用95%的氢化钠(58mg，2.4mmol)小心地处理。当停止产生气体时，加入2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(836mg，2.20mmol)，然后将得到的混合物搅拌18小时。用乙醚稀释混合物，并用水洗涤1次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩得到黑色油状物。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到200mg(14%)所需标题中间体，为无色油状物 NMR(CDCl3)8.11 (d，J＝7.7 Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.48(t，J＝7.3 Hz，1H)，7.20-7.44(m，10 H)，7.17(s，1H)，7.08(d，J＝8.9 Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.05(s，2H)，4.29(t，J＝6.2 Hz，2H)，4.26(t，J＝6.1 Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.54(t，J＝8.5 Hz，2H)，2.67(m，4H)，2.37(t，J＝6.0 Hz，2H)，1.21(m，6H). D.3-[2-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1′-联苯]-4-基]氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸二钠盐的制备 向经过氮气吹洗过的3-[2-[3-[[5-乙基-2-(苯基甲氧基)[1，1′-联苯]-4-基]氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸乙酯(200mg，0.318mmol)在1∶1甲醇/四氢呋喃(40ml)混合物中的溶液中加入10%钯/碳催化剂(25mg)。在室温及一个大气压下，将得到的悬浮液氢化24小时，将混合物通过短的Florisil

的垫板进行过滤，并在真空下浓缩滤液。残余物溶于1∶1甲醇/四氢呋喃(20ml)混合物中，并在室温下用5N氢氧化钠溶液(2ml)处理24小时。得到的混合物用乙醚萃取一次。用5N盐酸溶液对水溶液层进行酸化，并用二氯甲烷萃取二次。将合并的二氯甲烷馏份在真空下浓缩。残余物溶于少量1N氢氧化钠溶液中，并通过HP-20树脂纯化得到53mg(30%)所需标题产物，为膨松的白色固体NMR(DMSO-d6) 8.12(d，J＝6.9 Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.37-7.57(m，5H)，7.30(m，2H)，7.14(m，2H)，6.96(s，1H)，6.93(s，1H)，4.30(t，J＝7.3 Hz，2H)，4.14(t，J＝5.4 Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.23(m，4H)，1.10(t，J＝7.6 Hz，3H);MS-FAB m/e555(88，p+1)，533(62);IR(CHCl3，cm-1)3384(b)，2969，1566，1428，1257，1181. 元素分析(C32H28O6Na2) 计算值C，69.31;H，5.09; 实测值C，69.51;H，5.39。
实施例60 7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-呫吨-4-丙酸二钠盐一水合物
将2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(749mg，1.97mmol)、7-乙酯基-3-羟基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯(729mg，1.97mmol)、碳酸钾(1.36g，9.85mmol)和碘化钾(33mg，0.20mmol)的混合物回流24小时。加入二甲基亚砜(2ml)并继续加热24小时。反应混合物冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤1次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到棕黄色固体。将此物质溶于乙酸乙酯(30ml)中并用氮气吹洗得到的溶液。向此溶液加入10%钯/碳(120mg)，在1个大气压下氢化得到的悬浮液。将溶液过滤并在真空下浓缩，得到无色油状物。此物质溶于1∶1甲醇/四氢呋喃(30ml)溶液中，并在室温下用5N氢氧化钠溶液(2ml)处理18小时。得到的溶液用乙醚萃取一次，水层用5N盐酸溶液酸化。得到的沉淀通过吸滤收集。此物质已转化成二钠盐，并按照上述实施例59(D)制备中所述的方法进行纯化后，得到390mg(56%)所需标题产物，为膨松的白色固体 NMR(DMSO-d6)12.65(s，1H，-OH)，8.65(s，1H)，8.28(dd，J＝8.5，2.0 Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.29(t，J＝7.8 Hz，2H)，7.17(m，2H)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，4.26(m，4H)，3.12(m，2H)，2.47(m，2H)，2.23(m，2H)，1.10(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FAB m/e627(24，p)，605(40)，583(24)，331(24)，309(100);IR(KBr，cm-1)3419(b)，2962，1612，1558，1443，1390，1277，1084. 元素分析(C34H28O9Na2·H2O) 计算值C，63.34;H，4.69; 实测值C，63.36。H，4.50。
实施例61 2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐半水合物
A.2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备。
1，3-二羟基-2-丙基苯(75.0g，0.490mol)、2-碘苯甲酸甲酯(129g，0.490mol)、青铜(47.0g，0.740mol)和碳酸钾(81.7g，0.592mol)在无水吡啶(1l)中的混合物用氮气充分脱气后回流6个小时。混合物冷却到室温，过滤，并在真空下浓缩得到黑色淤渣。将此物质溶于乙酸乙酯中并使其通过短的(～500cm3)Florisil

柱。将得到的溶液用饱和硫酸铜溶液洗涤二次，并在真空下浓缩。残余物溶解在二氯甲烷中，用0.5N氢氧化钠溶液洗涤1次。而后用稀氢氧化钠溶液洗涤1次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到清亮棕色油状物。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到45.4g(32%)所需标题中间体，为白色固体mp.80℃;NMR(CDCl3)7.92(dd，J＝7.8，1.6 Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4 Hz，1H)，7.13(t，J＝7.2 Hz，1H)，6.97(t，J＝8.1 Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.65(bs，1H，-OH)，3.88(s，3H)，2.66(t，J＝7.6 Hz，2H)，1.62(hextet，J＝7.6 Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e286(p);IR(CHCl3，cm-1)3350(b)，2950，1718，1602，1480，1306，1255，1086，981. 元素分析(C17H18O4) 计算值C，71.31;H，6.34; 实测值C，71.53;H，6.37。
B.2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐半水合物的制备。
将2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(450mg，1.57mmol)用2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯进行烷基化，脱苄基并水解，这是按照上述实施例60描述的制备方法进行的，只是不使用二甲基亚砜。按照上述实施例59(D)的制备方法进行成盐反应并纯化，得到200mg(21%)所需的标题产物，为膨松的白色固体 NMR(DMSO-d6)7.48(d，J＝7.5 Hz，2H)，7.42(d，J＝7.2 Hz，1H)，7.31(t，J＝7.4 Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5 Hz，1H)，7.16(t，J＝7.1 Hz，1H)，6.98(m，3H)，6.64(t，J＝7.2 Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.24(d，J＝7.9 Hz，1H)，4.15(m，2H)，4.02(m，2H)，2.61(m，2H)，2.49(m，2H)，2.16(t，J＝5.5 Hz，2H)，1.46(hextet，J＝6.6 Hz，2H)，1.07(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.82(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FAB m/e 549(100，p+1)，526(32)，295(28)，252(34)，227(20)，213(21);IR(CHCl3，cm-1)3450(b)，2974，1602，1586，1461，1393，1240，1113，1048. 元素分析(C33H32O6Na·0.5H2O) 计算值C，71.22;H，5.94; 实测值C，71.42;H，6.16。
实施例62 3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1，1′-联苯]-4-丙酸二钠盐一水合物
A.3-[(2-羟基-4-苯基)苯基]丙酸乙酯的制备。
将3-苯基酚(5.00g，29.4mmol)、原丙烯酸三乙酯(10.9g，58.8mmol)和新戊酸(1.50g，14.7mmol)在甲苯(100ml)中的混合物回流24小时。得到的溶液冷却到室温，用水洗涤1次，用稀氢氧化钠溶液洗涤1次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，在真空下浓缩，得到无色油状物。得到的固体溶解在四氢呋喃(25ml)中，并在室温下用1N盐酸溶液(0.5ml)处理5分钟。用乙醚稀释混合物，用水洗涤1次，过滤，并在真空下浓缩，得到腊状固体NMR(CDCl3)7.57(m，3H)，7.44(t，J＝7.1 Hz，2H)，7.35(d，J＝7.3 Hz，1H)，7.17(m，2H)，4.19(q，J＝7.2 Hz，2H)，2.97(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.77(t，J＝6.8 Hz，2H)，1.27(t，J＝5.4 Hz，3H);MS-FD m/e 270(p);IR(CHCl3，cm-1)3328(b)，3013，1708，1564，1485，1411，1379，1237，1166. 元素分析(C17H18O3) 计算值C，75.53;H，6.71; 实测值C，75.80;H，6.60。
B.3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1，1′-联苯]-4-丙酸二钠盐一水合物的制备。
将3-[(2-羟基-4-苯基)苯基]丙酸乙酯(354mg，1.31mmol)用2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯进行烷基化，脱苄基并水解，这是按照以上实施例60所述的制备方法进行的，只是不用二甲基亚砜。按照实施例59(D)的制备方法，进行成盐反应并纯化，得到32mg(4%)所需的标题产物NMR(DMSO-d6)7.62(d， J＝7.9 Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.42(t，J＝7.9 Hz，2H)，7.25(m，3H)，7.12(m，4H)，6.93(s，1H)，6.90(s，1H)，4.26(m，2H)，4.19(m，2H)，2.79(m，2H)，2.48(m，2H)，2.18(m，4H)，1.09(t，J＝7.7 Hz，3H);MS-FAB m/e 540(51，p)，518(76);IR(CHCl3，cm-1).3480(b)，2975，1602，1408，1049. 元素分析(C32H30O5Na2·H2O) 计算值C，66.62;H，5.95; 实测值C，66.25;H，5.67。
实施例63 5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基〕〔1，1′-联苯〕-2-醇二钠盐倍半水合物
A.3-(2-氰基苯氧基)-2-丙基苯酚的制备。
将3-羟基-2-丙基苯酚(7.50g，49.3mmol)、2-溴苄腈(8.97g，49.3mmol)、青铜(3.76g，59.2mmol)和碳酸钾(6.80g，49.3mmol)在吡啶(250ml)中的混合物回流72小时。混合物冷却到室温，过滤，并在真空下浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤1次，用饱和硫酸铜溶液洗涤3次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到黑色油状物。通过硅胶色谱纯化。得到白色固体。将该物质升华(球管-球管蒸馏装置，200℃)，除去过剩的3-羟基-2-丙基苯酚，得到1.79g，(14%)所需的标题中间体，为灰白色晶状物mp103-107℃;NMR(CDCl3)7.68(d， J＝8 Hz，1H)，7.47(t，J＝7 Hz，1H)，7.12(t，J＝8 Hz，1H)，7.10(t，J＝8 Hz，1H)，6.80(d，J＝9 Hz，1H)，6.71(d，J＝9 Hz，1H)，6.58(d，J＝9 Hz，1H)，4.95(s，1H，-OH)，2.62(t，J＝7 Hz，2H)，1.60(hextet，J＝6 Hz，2H)，0.96(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 253(p);IR(CHCl3，cm-1)3300(b)，2967，2234，1600，1485，1483，1450，1247，1097，980。
元素分析(C16H15NO2) 计算值C，75.87;H，5.97;N，5.53; 实测值C，75.09;H，5.88;N，5.58。
B.5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基][1，1′-联苯]-2-醇二钠盐倍半水合物的制备。
按照以上描述的实施例60的制备方法，用2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯使3-(2-氰基苯氧基)-2-丙基苯酚(1.66g，6.56mmol)烷基化。粗产物溶解在己烷/乙酸乙酯中，并通过短硅胶柱。在真空下浓缩溶液，并将残余物溶于2-甲氧基乙醇(50ml)中。向此溶液中加入叠氮化锂(1.38g，24.2mmol)和三乙基溴化铵(1.30g，7.14mmol)。将得到的混合物回流48小时，冷却到室温，并通过短硅胶柱。用过量的乙酸乙酯洗涤柱，合并的洗涤液在真空下浓缩。按照上述实施例60的制备方法使得到的物质脱苄基。按照实施例59(D)的制备方法将粗品四唑转变成钠盐并纯化，得到320mg(8%)所需标题产物，为膨松的白色固体 NMR(DMSO-d6)7.81(dd，J＝7.7， 1.5 Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5 Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5 Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.11(t，J＝7.3 Hz，1H)，6.99(m，2H)，6.76(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.22(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.16(t，J＝5.8 Hz，2H)，4.10(t，J＝5.9 Hz，2H)，2.61(t，J＝6.5 H，2H)，2.48(m，2H)，2.22(m，2H)，1.45(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.08(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.79(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FAB m/e 595(35，p+1)，574(39)，573(100)，551(99);IR(KBr，cm-1)3418(b)，2962，1577，1458，1243，1229，1147，1117. 元素分析(C33H32N4O4Na2·1.5H2O) 计算值C，63.76;H，5.68;N，9.01; 实测值C，63.63;H，5.59;N，8.80。
实施例64 3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-呫吨]]丙酸钠盐半水合物
A.3，3-二乙氧基-2，3-二氢-1H，7H-吡喃并[2，3-c]呫吨-7-酮的制备。
将3-羟基-9-氧代-9H-呫吨(3.00g，14.2mmol)、原丙烯酸三乙酯(5.26g，28.4mmol)和新戊酸(0.720g，7.06mmol)在甲苯(75ml)中的混合物回流16小时。混合物冷却到室温并用乙醚稀释。得到的混合物用水洗涤1次，用稀氢氧化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物重结晶(己烷/乙酸乙酯)得到4.31g(90%)所需的标题中间体，为白色晶状物 mp.156℃;NMR(CDCl3)8.33(dd，J＝8.0 Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.69(t，J＝6.9 Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.37(t，J＝7.7 Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8 Hz，1H)，3.76(m，4H)，3.11(t，J＝6.9 Hz，2H)，2.22(t，J＝6.9 Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1 Hz，6H);MS-FD m/e 340(p);IR(CHCl3，cm-1)2980，1650，1622，1606，1466，1437，1230，1089，1045. 元素分析(C20H20O5) 计算值C，70.58;H，5.92; 实测值C，70.83;H，5.84。
B.3-[4-(3-羟基-9-氧代-9H-呫吨)]丙酸乙酯的制备 将3，3-二乙氧基-2，3-二氢-1H，7H-吡喃并[2，3-c]呫吨-7-酮(3.40g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，并在室温下用1N盐酸溶液(0.20ml)处理1小时。用乙酸乙酯稀释反应物并用水洗涤1次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到3.09g(99%)所需标题中间体，为白色微晶物质 mp 181℃;NMR(CDCl3)9.10(s，1H，-OH)，8.34(dd，J＝7.9，2.0 Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.71(t，J＝8 Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1 Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.22(t，J＝5.7 Hz，2H)，2.90(t，J＝6.6 Hz，2H)，1.25(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FD m/e 312(p);IR(CHCl3，cm-1)3260(b)，3025，1648，1620，1607，1467，1328，1242. 元素分析(C18H16O5) 计算值C，69.22;H，5.16; 实测值C，69.13;H，5.22。
C.3-[4-[3-[3-[2-乙基-4-苯基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9-氧代-9H-呫吨]]丙酸乙酯的制备。
按照实施例60的制备方法，将3-[4-(3-羟基-9-氧代-9H-呫吨)]丙酸乙酯(0.821g，2.63mmol)用2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，得到橙色油状粗产物。通过硅胶色谱纯化，得到1.48g(86%)所需标题中间体，为白色固体mp.99-102℃;NMR(CDCl3) 8.35(d，J＝7.7 Hz，1H)，8.28(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.73(t，J＝7 Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.25-7.50(m，9H)，7.18(s，1H)，7.04(d，J＝9.0 Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.05(s，2H)，4.39(t，J＝6 Hz，2H)，4.25(t，J＝5.8 Hz，2H)，4.12(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.34(t，J＝7.5 Hz，2H)，2.64(m，4H)，2.39(t，J＝5.9 Hz，2H)，1.20(m，6H);MS-FD m/e 656(100，p)，362(9);IR(CHCl3，cm-1)3000，1727，1652，1618，1604，1466，1434，1276，1149，1087. 元素分析(C42H40O7) 计算值C，76.81;H，6.14; 实测值C，77.05;H，6.24。
D.3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-呫吨]]丙酸钠盐半水合物的制备 按照上述实施例59的制备方法，使3-[4-[3-[3-[2-乙基-4-苯基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9-氧代-9H-呫吨]]丙酸乙酯(1.24g，1.89mmol)脱苄基、水解、成盐并纯化，得到817mg(73%)所需标题产物，为膨松的白色固体NMR(DMSO-d6)8.48(d，J ＝8.0 Hz，1H)，8.00(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8 Hz，2H)，7.41(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.29(t，J＝7.8 Hz，2H)，7.16(t，J＝8.7 Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.86(s，1H)，4.26(m，4H)，3.10(m，2H)，2.48(q，J＝7.3 Hz，2H)，2.23(m，4H)，1.09(t，J＝7.6 Hz，3H);MS-FAB m/e 583(7，p)，561(54)，539(100);IR(KBr，cm-1)3410(b)，2961，1605，1433，1278，1147，1087，766，699. 元素分析(C33H28O7Na2·0.5H2O) 计算值C，67.00;H，4.94; 实测值C，67.26;H，5.12。
实施例65 2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐
A.2-氟-6-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备。
按照上述实施例61(A)的制备方法，将2-氟-6-碘苯甲酸甲酯(13.1g，46.8mmol)置于Ullmann条件下。在此方法中得到3.10g(22%)所需标题中间体，为油状物 NMR(CDCl3)7.26(m，1H)，7.03 (t，J＝8.1 Hz，1H)，6.83(t，J＝8.6 Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.56(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.53(d，J＝7.6 Hz，1H)，5.30(bs，1H，-OH)，3.93(s，3H)，2.59(t，J＝7.3 Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝7.6 Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4 Hz，3H). B.2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐的制备。
按照上述实施例60描述的制备方法，将2-氟-6-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.660g，2.17mmol)用2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，得到油状粗产物。脱苄基和水解是按照上述实施例60的制备方法进行的。成盐和纯化是按照实施例59(D)的制备方法进行的。得到468mg(37%)所需标题产物，为膨松的白色固体 NMR(DMSO-d6)7.49(d，J ＝8.8 Hz，2H)，7.32(t，J＝7.5 Hz，2H)，7.18(t，J＝7.4 Hz，1H)，6.85-7.10(m，3H)，6.74(t，J＝8.1 Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.42(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.33(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0 Hz，2H)，4.04(t，J＝5.8 Hz，2H)，2.40-2.63(m，4H)，2.15(m，2H)，1.41(六重峰，J＝7.3 Hz，2H)，1.07(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.79(t，J＝7.2 Hz，3H);MS-FAB m/e 589(16，p)，568(36)，567(100)，546(30)，527(15);IR(CHCl3，cm-1)2975，1601，1456，1395，1115，1047. 元素分析(C33H31O6FNa2) 计算值C，67.34;H，5.31;F，3.23; 实测值C，67.43;H，5.59;F，2.99。
实施例66 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐
A.2-[2-丙基-3-[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯的制备 将2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(20.0g，50.2mmol)和碘化钠(75.3g，502mmol)在2-丁酮-(200mL)中的混合物回流6小时。用乙醚稀释混合物并用水洗涤1次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到无色油状物。将此物质溶于二甲基甲酰胺(100ml)中，在室温下用2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(14.4g，50.2mmol)和碳酸钾(20.8g，151mmol)处理24小时。用水稀释混合物。再用乙醚萃取2次。分离出水溶液层，用乙酸乙酯反萃取1次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，得到黄色油状物。硅胶色谱纯化得到25.4g(78%)所需标题中间体，为浅金黄色油状物 NMR(CDCl3)7.91(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.25-7.43(m，6H)，7.03-7.38(m，5H)，6.84(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.47(d，J＝8.1 Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.24(t，J＝5.7 Hz，2H)，4.21(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.69(t，J＝7.8 Hz，2H)，2.64(t，J＝7.7 Hz，2H)，2.34(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.60(六重峰，J＝5.0 Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 648(p);IR(CHCl3，cm-1)2960，1740，1604，1497，1461，1112. 元素分析(C41H41O6F) 计算值C，75.91;H，6.37; 实测值C，76.15;H，6.45。
B.2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯的制备。
按照上述实施例60描述的制备方法，将2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(33.0g，50.9mmol)脱苄基，得到27.3g，(96%)所需标题中间体，为琥珀色油状物NMR (CDCl3)7.90(dd，J＝7.8，1.7 Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.05-7.23(m，4H)，6.99(s，1H)，6.84(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.46(d，J＝8.1 Hz，1H)，5.05(s，1H，-OH)，4.23(m，4H)，3.86(s，3H)，2.68(t，J＝7.4 Hz，2H)，2.62(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.36(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.60(六重峰，J＝7.7 Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6 Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 558(p);IR(CHCl3，cm-1)2965，1727，1603，1496，1458，1306，1112. 元素分析(C34H35O6F) 计算值C，73.10;H，6.31; 实测值C，73.17;H，6.42。
C.2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐的制备。
按照上述实施例60描述的制备方法，将2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(21.5g，38.5mmol)水解。酸被转化成钠盐，并按照上述实施例59(D)的制备方法进行纯化，得到16.7g，(77%)所需的标题产物，为白色非晶形固体NMR (DMSO-d6)10.50(bs，1H，-OH)，7.51(m，3H)，7.20(t，J＝7.4 Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，6.95(s，1H)，6.67(dd，J＝8.2，3.3 Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.26(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.14(t，J＝5.8 Hz，2H)，4.02(t，J＝5.7 Hz，2H)，2.60(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.47(q，J＝7.3 Hz，2H)，2.16(t，J＝5.9 Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝7.5 Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.81(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FAB m/e 568(38，p+1)，567(100，p)，544(86)，527(77)，295(65)，253(45);IR(KBr，cm-1)3407(b)，2962，1603，1502，1446，1395，1239，1112. 元素分析(C33H32O6FNa) 计算值C，69.95;H，5.69;F，3.35; 实测值C，69.97;H，5.99;F，3.52。
实施例67 3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸二钠盐三水合物
A.3-[4-[7-甲酯基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸乙酯的制备。
按照上述实施例66(A)的制备方法，将2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(0.593g，1.49mmol)转化成相应的碘化物，并与7-乙酯基-3-羟基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯反应。将粗产物重结晶(己烷/乙酸乙酯)得到755mg(69%)标题中间体，为灰白色晶状物mp.100℃ NMR(CDCl3)9.02 (s，1H)，8.38(d，J＝8.8 Hz，1H)，8.28(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.52(d，J＝5.9 Hz，1H)，7.50(d，J＝5.5 Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.07(m，4H)，6.64(s，1H)，5.03(s，2H)，4.40(t，J＝5.7 Hz，2H)，4.24(t，J＝5.5 Hz，2H)，4.10(q，J＝7.3 Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.32(t，J＝8.0 Hz，2H)，2.64(m，4H)，2.39(t，J＝5.8 Hz，2H)，1.19(m，6H);MS-FD m/e 731(p-1);IR(CHCl3，cm-1)2950，1724，1661，1610，1497，1435，1276，1084. 元素分析(C44H41O9F) 计算值C，72.12;H，5.64; 实测值C，72.34;H，5.87。
B.3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸二钠盐三水合物的制备。
按照以上实施例60描述的制备方法，只是在2个氢压下，使用ParrTM反应器，将3-[4-[7-甲酯基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸乙酯(550mg，0.751mmol)脱苄基并水解。按照实施例59(D)描述的制备方法，将酸转化成钠盐并纯化。得到242mg(46%)所需标题产物，为膨松白色固体NMR (DMSO-d6)8.65(d，J＝1.8 Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.6，1.8 Hz，1H)，8.00(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.11(m，3H)，6.92(s，1H)，6.89(s，1H)，4.26(m，4H)，3.10(m，2H)，2.48(q，J＝7.2 Hz，2H)，2.21(m，4H)，1.09(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FAB m/e 645(18，p)，624(30)，623(61)，601(74)，309(100)，307(54);IR(KBr，cm-1)3414(b)，2926，1609，1391，1276，1101，785. 元素分析(C34H27O9FNa2·3H2O) 计算值C，58.61;H，4.74; 实测值C，58.34;H，4.34。
实施例68 3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸
A.制备3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸乙酯。
如上述实施例66(A)的制备，将2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(0.593g，1.49mmol)转化成相应的碘化物并与3-[4-(3-羟基-9-氧代-9H-呫吨)]丙酸乙酯反应。粗产物重结晶(己烷/乙酸乙酯)，得到610mg(61%)灰白色晶体的所需标题中间产物 mp.115℃;NMR(CDCl3) 8.34(dd，J＝7.9，1.6 Hz，1H)，8.27(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.73(t，J＝7.0 Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.39(t，7.9 Hz，1H)，7.31(m，5H)，7.01-7.13(m，4H)，6.64(s，1H)，5.04(s，2H)，4.39(t，J＝6.0 Hz，2H)，4.24(t，J＝5.8 Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.32(t，J＝7.6 Hz，2H)，2.64(m，4H)，2.39(五重峰，J＝5.9 Hz，2H)，1.19(m，6H);MS-FD m/e 674(p);IR(CHCl3，cm-1)2973，1727，1653，1618，1604，1497，1466，1434，1275，1146，1037. 分析，对C42H39O7F 计算值C，74.76;H，5.83;F，2.82; 实测值C，74.49;H，5.72;F，2.65。
B.制备3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸。
如上述实施例60的制备，将3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸乙酯(500mg，0.742mmol)，脱苄化并水解。重结晶(甲苯/乙酸乙酯)，得到278mg(67%)白色结晶标题产物 mp 205℃;NMR(DMSO-d6)12.38(bs，1H，-COOH)，9.36(s，1H，-OH)，8.14(dd，J＝7.9，1.6 Hz，1H)，8.07(d，8.9 Hz，1H)，7.82(t，J＝8.7 Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.38-7.52(m，2H)，7.08-7.30(m，4H)，6.97(s，1H)，6.55(s，1H)，4.37(t，J＝6.1 Hz，2H)，4.13(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.15(t，J＝8.2 Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.28(五重峰，J＝3.7 Hz，2H)，1.06(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 556(p);IR(CHCl3，cm-1)2974，1711，1652，1618，1604，1498，1466，1434，1277，1146，1088. 分析，对C33H29O7F 计算值C，71.21;H，5.25; 实测值C，71.14;H，5.23。
实施例69 3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)苯基]]丙酸
A.制备5-氧代-5-吗啉代戊酸 将戊二酸酐(28.8g，253mmol)和吗啉(20.0g，230mmol)在二甲苯(500ml)中的混合物回流45分钟。在真空中浓缩该混合物，得到定量产率的标题中间产物，浅橙色油状，静置后结晶 mp 81-83℃;NMR(CDCl3)9.80(bs，1H，-OH)，3.67(m，4H)，3.61(m，2H)，2.44(m，4H)，1.98(五重峰，J＝6 Hz，2H);MS-FD m/e 202(p);IR(CHCl3，cm-1)3100(b)，3020，1711，1635，1439，1272，1237，1116，1033. B.制备4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)-苯酚。
在室温，将5-氧代-吗啉代戊酸(20.0g，99.8mmol)溶于二氯甲烷(250ml)，并细心用草酰氯(15.2g，200mmol)处理。放出气体后(大约1小时)真空下浓缩该混合物。将残余物溶于一份新的二氯甲烷(50ml)，并在2小时内滴到冷却到0℃的4-氨基苯酚(9.88g，99.8mmol)和三乙胺(11.1g，110mmol)的悬浮液中。搅拌2小时后用水洗涤两次，含水层用三份新鲜的乙酸乙酯反萃取。将混合物的有机层用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到一种黑油。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到9.70g(34%)无色油状标题中间产物NMR (CDCl3)8.58(bs，1H)，8.50(bs，1H)，7.24(d，J＝8 Hz，2H)，6.70(d，J＝8 Hz，2H)，3.55(m，6H)，3.38(m，2H)，2.32(q，J＝6 Hz，4H)，1.90(m，2H). C.制备2，2-二乙氧基-3，4-二氢-6-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)-2H-1-苯并吡喃。
如上所述实施例59(A)的制备，将4-(5-氧代-吗啉代戊酰氨基)苯酚(3.00g，10.3mmol)转化为所要求的标题中间产物。重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到3.51g(81%)白色结晶固体的所需标题中间产物 mp 141-143℃;NMR(CDCl3)7.88(bs，1H，-NH)，7.40(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.7，2.6 Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7 Hz，1H)，3.70(m，10H)，3.51(m，2H)，2.86(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.07(4H，m)，1.20(t，J＝7.1 Hz，6H);MS-FD m/e 421(p+1，24)，420(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3010，1629，1499，1116，1086，1048. 分析，对C22H32N2O5 计算值C，62.84;H，7.67;N，6.66; 实测值C，62.64;H，7.38;M，6.47。
D.制备3-[2-[1-羟基-4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)苯基]]丙酸乙酯。
在2，2-二乙氧基-3，4-二氢-6-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)-2H-1-苯并吡喃(1.33g)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加1N盐酸(0.15ml)，在室温搅拌混合物1小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩，得到灰白色固体。用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到1.03g(83%)所需标题酯mp 77-79℃;NMR (CDCl3)7.98(bs，1H，-NH)，7.35(d，J＝2.5 Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.5 Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5 Hz，1H)，4.14(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.64(m，6H)，3.50(m，2H)，2.87(t，J＝6.6 Hz，2H)，2.69(t，J＝6.6 Hz，2H)，2.48(t，J＝6.9 Hz，2H)，2.43(t，J＝7.7 Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.24(t，J＝7.2 Hz，3H);MS-FD m/e 393(p);IR(CHCl3，cm-1)3350(b)，3020，1629，1503，1234，1116. 分析，对C20H28N2O6 计算值C，61.21;H，7.19;N，7.14; 实测值C，61.10;H，7.18;N，7.14。
E.制备3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)苯基]丙酸乙酯。
如上所述实施例66(A)的制备，将2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(1.00g，2.51mmol)转化成相应的碘化物，并与3-[2-[1-羟基-4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)苯基]]丙酸乙酯(980mg，2.51mmol)反应。用硅胶色谱提纯粗产物，得到800mg(32%)无色油状标题酯中间产物 NMR(CDCl3)9.66(bs，1H，-NH)，7.50(m，2H)，7.25-7.42(m，7H)，7.16(t，J＝8.9 Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.89(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.10(s，2H)，4.20(t，J＝6.1 Hz，2H)，4.12(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.96(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.52(m，4H)，3.40(m，4H)，2.76(t，J＝7.3 Hz，2H)，2.48(m，6H)，2.28(m，4H)，2.18(五重峰，J＝7 Hz，2H)，1.07(m，6H);MS-FD m/e 755(p);IR(CHCl3，cm-1)3420(b)，2975，1604，1500，1234，1145，1117，1042. 分析，对C44H51N2O8F 计算值C，70.01;H，6.81;N，3.71; 实测值C，69.77;H，6.89;N，3.77。
F.制备3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)苯基]丙酸。
如上述实施例60的制备，将3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)-苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)苯基]丙酸乙酯(800mg，1.06mmol)进行脱苄化和水解。该方法得到450mg，(46%)灰白色结晶标题产物mp 78-80℃;NMR(CDCl3)8.48(bs，1H，-NH)，7.45(m，3H)，7.20(s，1H)，7.06(m，2H)，6.99(s，1H)，6.75(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.10(m，4H)，3.58(m，6H)，3.35(m，2H)，2.88(t，J＝7.5 Hz，2H)，2.55(m，4H)，2.37(m，4H)，2.24(t，J＝5.5 Hz，2H)，1.92(m，2H)，1.16(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 638(p+1，63)，637(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2973，1618，1502，1235，1146，1117. 分析，对C35H41N2O8F 计算值C，66.02;H，6.49;N，4.40; 实测值C，66.29;H，6.72;N，4.26。
实施例70 2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐水合物
A.制备2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[4-溴-2-乙基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
如上述实施例60的制备，将2-氟-6-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.84g，4.80mmol)用2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯进行烷基化，得到油状粗产物，用硅胶色谱提纯，得到2.05g，(66%)无色油状纯的标题中间产物NMR(CDCl3)7.49(d，J＝ 7.1 Hz，2H)，7.20-7.45(m，5H)，7.14(t，J＝8.2 Hz，1H)，6.82(t，J＝8.5 Hz，1H)，6.73(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.52(d，J＝8.5 Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.20(t，J＝6.0 Hz，2H)，4.13(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.58(m，4H)，2.30(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.51(六重峰，J＝7.6 Hz，2H)，1.16(t，J＝7.9 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3 Hz，3H). B.制备2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐水合物。
向2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[4-溴-2-乙基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(1.77g，2.72mmol)在苯(12ml)中的溶液中加四(三苯基膦)钯(O)(0.33g，0.30mmol)和2.0M碳酸钠水溶液(4ml)。向该混合物中加4-氟苯基硼酸(4.10g，8.16mmol)在乙醇(5ml)中的溶液。将生成的混合物回流4小时，然后冷却到室温。用乙酸乙酯稀释该混合物并摇动。将有机层用水洗涤一次，用1N氢氧化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到一种油。按上述实施例60的制备进行脱苄化和水解。按上述实施例59(D)的制备形成盐并纯化，得到403mg(25%)所需的松散白色固体标题产物 NMR(DMSO-d6)9.83(bs，1H)，7.50(m，2H)，6.96-7.16(m，4H)，6.96(s，1H)，6.74(t，J＝8.4 Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.40(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.35(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.16(t，J＝5.7 Hz，2H)，4.05(t，J＝5.5 Hz，2H)，2.40-2.58(m，4H)，2.18(五重峰，J＝4.1 Hz，2H)，1.41(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.80(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FAB m/e 586(p+1，35)，585(p，100)，562(33)，313(30).IR(CHCl3，cm-1)3300(b)，2967，1616，1455，1398，1115. 分析，对C33H31O6F2Na·H2O 计算值C，65.77;H，5.52; 实测值C，65.81;H，5.41。
实施例71 4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸
A.制备4-氟-2-(3-羟基-2-丙基-苯氧基)苯甲酸甲酯。
在室温搅拌下，向2-丙基间苯二酚(10.0g，65.7mmol)在吡啶(120ml)中的溶液中加叔丁醇钾(7.00g，62.5mmol)。在该混合物中加入2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(7.60g，32.6mmol)和碘化铜(Ⅰ)(12.5g，65.7mmol)在吡啶(120ml)中的混合物。将生成的混合物缓慢的回流4小时。将反应物冷却到室温并搅拌18小时。真空浓缩该混合物并将生成的混合物溶于乙醚。用5N盐酸洗涤该溶液一次，含水层用新鲜乙醚萃取1次，用5N氢氧化铵水溶液洗涤合并有机层二次，用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层一次，用硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩，用硅胶色谱提纯生成的残余物，得到1.45g，(15%)浅褐色固体所需中间产物 mp.92-94℃;NMR(CDCl3)7.95(m，1H)，7.04(t，J＝9.5 Hz，1H)，6.79(t，J＝9 Hz，1H)，6.65(d，J＝9.5 Hz，1H)，6.50(m，2h)，5.25(bs，1H，-OH)，3.88(s，3H)，2.60(t，J＝8.7 Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7.8 Hz，2H)，0.92(t，J＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e 305(p+1，40)，304(p，100);IR. 分析，对C17H17O4F 计算值C，67.10;H，5.63; 实测值C，67.32;H，5.78。
B.制备4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述实施例66(A)的制备，将4-氟-6-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.534g，1.75mmol)用2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯进行烷基化，得到油状粗产物，用硅胶色谱提纯，得到640mg(55%)白色结晶固体所需标题中间产物 mp 77-78℃;NMR(CDCl3)7.95(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.32(m，4H)，7.03-7.20(m，3H)，6.77(m，2H)，6.62(s，1H)，6.55(d，J＝8 Hz，1H)，6.50(d，J＝9 Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.25(m，4H)，3.89(s，3H)，2.65(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6 Hz，4H)，1.55(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.22(t，J＝7 Hz，3H)，0.92(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 666(p);IR(CHCl3，cm-1)2960，1730，1600，1499，1461，1268，1110. 分析，对C44H40O6F2 计算值C，73.86;H，6.05; 实测值C，73.17;H，6.44。
C.制备4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]-苯甲酸甲酯。
将4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(590mg)溶于含有10%钯/碳(118mg)的乙酸乙酯(25ml)中，并在2个大气压下加氢18小时。用Celite

过滤该混合物并真空浓缩，得到一种油。用硅胶色谱提纯粗产物，得到400mg(79%)玻璃状标题中间产物NMR(CDCl3)7.97(t，J＝ 7.8 Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.17(m，3H)，7.03(s，1H)，6.79(m，2H)，6.45-6.63(m，3H)，5.38(bs，1H，-OH)，4.22(m，4H)，3.92(s，3H)，2.65(m，4H)，2.35(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.57(六重峰，J＝7 Hz，2H)，1.24(t，J＝7.8 Hz，3H)，0.95(t，J＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e 578(p+2，50)，577(p+1，90)，576(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3563(b)，2965，1722，1604，1585，1497，1461，1267，1251，1152，1110. 分析，对C34H34O6F2 计算值C，70.82;H，5.94; 实测值C，71.12;H，5.96。
D.制备4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸。
按上述实施例60的制备，将4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(350mg)水解，得到310mg(91%)，白色固体所需标题产物 mp 62-64℃;NMR(CDCl3)8.21(t， J＝7.8 Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.10-7.30(m，3H)，7.97(s，1H)，6.84(m，2H)，6.63(d，J＝6.8 Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.41(d，J＝9 Hz，1H)，5.10(bs，1H，-OH)，4.23(m，4H)，2.57(m，4H)，2.34(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.50(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.17(t，J＝7.8 Hz，3H)，0.88(t，＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e 564(p+2，30)，562(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3379(b)，2963，1699，1607，1500，1268，1247，1146，1110，839. 分析，对C33H32O6F2 计算值C，70.45;H，5.73; 实测值C，70.15;H，5.81。
实施例72 2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸
A.制备2-(5-氯戊氧基)-4-(苯基甲氧基)苯乙酮。
在室温下，将2-羟基-4-(苯基甲氧基)苯乙酮(15.5g，64.0mmol)、碳酸钾(8.83g，64.0mmol)和二甲亚砜(15ml)在2-丁酮(145ml)中的混合物搅拌30分钟，加1-溴-5-氯戊烷(11.9g，64.0mmol)，在回流下加热生成的混合物18小时，冷却反应混合物，用水稀释，乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层一次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到蜡状固体，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到16.1g，(73%)白色固体标题中间产物mp.76- 77℃;NMR(CDCl3)7.85(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.43(m，5H)，6.59(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.53(s，1H)，5.11(s，2H)，4.05(t，J＝6 Hz，2H)，3.61(t，J＝6 Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.90(m，4H)，1.69(m，2H);MS-FD m/e 348(p+2，65)，346(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3025，1662，1598，1268，1184，1139，1027. B.制备2-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
在0℃，向2-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)-苯乙酮(15.0g，43.2mmol)在三氟乙酸(33.3ml)中的溶液中滴加三乙基硅烷(11.0g，95.1mmol)，在0℃搅拌生成的混合物2.5小时，然后用过量饱和碳酸氢钠溶液处理。用乙醚萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层一次，用硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，得到一种黄色油，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到10.45g(73%)淡黄色油状标题中间产物 NMR(CDCl3)7.20-7.55(m，5H)，7.08(d，J＝9.7 Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.51(d，J＝8.7 Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.95(t，J＝6.8 Hz，2H)，3.60(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.59(q，J＝7.8 Hz，2H)，1.75-1.95(m，4H)，1.69(五重峰，J＝6 Hz)，1.18(t，J＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e;IR(CHCl3，cm-1)2937，1613，1587，1505，1289，1258，1172，1132，1028. 分析，对C20H25O2Cl 计算值C，72.12;H，7.57; 实测值C，71.24;H，7.64。
C.制备3-溴-6-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
将2-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯(10.0g，31.0mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.35g，30.1mmol)在四氯化碳(100ml)中的混合物稍微加热2小时，然后在室温搅拌18小时，连续用水、1N硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到白色固体。用己烷重结晶，得到10.0g(81%)所需的白色结晶固体标题中间产物mp.54-55℃;NMR(CDCl3)7.50 (m，2H)，7.25-7.48(m，4H)，6.48(s，1H)，5.15(s，2H)，3.91(t，J＝6 Hz，2H)，3.58(t，J＝6 Hz，2H)，2.55(q，J＝7 Hz，2H)，1.85(m，4H)，1.65(m，2H)，1.16(t，J＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e 414(p+2，25)，412(p，100)，410(p-2，85);IR(CHCl3，cm-1)2950，1602，1501，1450，1370，1300，1163. 分析，对C20H24O2BrCl 计算值C，58.34;H，5.87; 实测值C，58.31;H，6.04。
D.制备6-(5-氯代戊氧基)-2-(4-氟苯基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
按上述实施例70(B)的制备，把3-溴-6-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)-乙苯(8.80g，26.4mmol)偶合成4-氟苯基-硼酸。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，接着用己烷重结晶，得到7.04g(77%)白色固体标题中间产物mp55-56℃ NMR(CDCl3)7.54(m，2H)，7.33(m，5H)，7.11(m，3H)，6.59(s，1H)，5.07(s，2H)，3.99(t，J＝6 Hz，2H)，3.62(t，J＝6 Hz，2H)，2.65(q，J＝8 Hz，2H)，1.90(m，4H)，1.70(m，2H)，1.14(t，J＝8 Hz，3H);IR(CHCl3，cm-1)2938，1613，1497，1143，1027. 分析，对C26H28O2ClF 计算值C，73.14;H，6.61; 实测值C，72.91;H，6.69。
E.制备2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)，将2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(2.00g，6.99mmol)用6-(5-氯代戊氧基)-2-(4-氟苯基)-4-(苯基甲氧基)乙苯烷基化，得到一种油状粗产物。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到3.90g，(83%)无色油状标题中间产物NMR(CDCl3)7.94(d，J＝ 8 Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，6H)，7.11(m，5H)，6.85(d，J＝9 Hz，1H)，6.70(d，J＝9 Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.48(d，J＝9 Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.08(t，J＝5 Hz，2H)，4.03(t，J＝5 Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.70(m，4H)，1.95(m，4H)，1.76(m，2H)，1.62(m，2H)，1.24(t，J＝7 Hz，3H)，0.95(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 677(p+1，65)，676(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2965，1740，1604，1497，1461，1453，1306，1111. 分析，对C42H45O6F 计算值C，76.31;H，6.70; 实测值C，76.24;H，6.83。
F.制备2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸。
按上述制备实施例60，把2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(3.60g，5.32mmol)进行脱苄化和水解。减压过滤分离出产物为白色结晶固体mp65℃(分解); NMR(CDCl3)8.25(dd，J＝7.9，1.7 Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.18(m，4H)，6.97(s，1H)，6.80(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.15(bs，1H，-OH)，4.10(t，J＝6.1 Hz，2H)，4.05(t，J＝5.6 Hz，2H)，2.61(m，4H)，1.93(m，4H)，1.75(m，2H)，1.54(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.18(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.89(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FD m/e 572(p);IR(CHCl3，cm-1)3350(b)，2965，1739，1605，1496，1455，1238，1108. 分析，对C35H37O6F 计算值C，73.41H，6.51; 实测值C，73.13;H，6.59。
实施例73 2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物
A.制备2-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)苯乙酮。
按上述制备实施例72(A)方法，将2-羟基-4-(苯基甲氧基)苯乙酮(9.20g，37.9mmol)用1-溴-4-氯代丁烷烷基化。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯粗产物，得到7.70g，(61%)所需白色固体标题产物mp58-60℃;NMR(CDCl3)7.83(d，J＝9 Hz，1H)，7.33-7.47(m，5H)，6.59(dd，J＝9.2 Hz，1H)，6.53(d，J＝2 Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.05(t，J＝5 Hz，2H)，3.62(t，J＝5 Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.02(m，4H);MS-FD m/e 334(p+1，50)，333(p，28)，332(p-1，100);IR(CHCl3，cm-1)3013，1663，1599，1267，1184，1027. 分析，对C19H21O3Cl 计算值C，68.57;H，6.36; 实测值C，68.77;H，6.60。
B.制备2-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
按上述制备实施例72(B)方法，将2-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)-苯乙酮(3.50g，10.5mmol)还原。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到2.60g(79%)所需无色油状标题中间产物 NMR(CDCl3)7.13-7.55(m，5H)，7.08(d，J＝8.9 Hz，1H)，6.54(m，2H)，5.07(s，2H)，3.99(d，J＝5.7 Hz，2H)，3.65(t，J＝6.0 Hz，2H)，2.65(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.00(m，4H)，1.22(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e;IR(CHCl3，cm-1)2966，1613，1506，1289，1171，1132，1028. 分析，对C19H23O2Cl 计算值C，71.57;H，7.27; 实测值C，71.78;H，7.40。
C.制备3-溴-6-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
按上述制备实施例72(C)方法，将2-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯(2.50g，7.84mmol)溴化，用己烷将粗产物重结晶，得到2.52g(81%)所需标题产物 mp 65-66℃;NMR(CDCl3)7.50(d，J ＝8 Hz，2H)，7.34-7.48(m，3H)，7.32(s，1H)，6.49(s，1H)，5.15(s，2H)，3.92(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.64(t，J＝5.9 Hz，2H)，2.55(q，J＝7.5 Hz，2H)，1.97(m，4H)，1.15(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 398(p，100)，396(p-2，70);IR(CHCl3，cm-1)2967，1602，1501，1455，1389，1285，1163，1060. 分析，对C19H22O2BrCl 计算值C，57.38;H，5.57; 实测值C，57.27;H，5.62。
D.制备6-(4-氯代丁氧基)-2-(4-氟苯基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
按上述制备实施例70(B)，将3-溴-6-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯(2.30g，26.4mmol)偶合成4-氟苯基硼酸。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，接着用甲醇研制，得到2.07g(87%)白色固体标题中间产物mp48-49℃; NMR(CDCl3)7.55(m，2H)，7.35(m，5H)，7.12(m，3H)，6.59(s，1H)，5.08(s，2H)，4.03(t，J＝5.3 Hz，2H)，3.68(t，J＝5.3 Hz，2H)，2.67(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.02(m，4H)，1.24(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 412(p);IR. 分析，对C25H26O2ClF 计算值C，72.72;H，6.35; 实测值C，72.59;H，6.46。
E.制备2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)，将2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.40g，4.84mmol)用6-(4-氯代丁氧基)-2-(4-氟苯基)-4-(苯基甲氧基)乙苯烷基化，得到油状粗产物，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到2.40g，(75%)无色油状标题中间产物NMR(CDCl3)7.93(dd，J ＝6.2，1.7 Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.25-7.45(m，6H)，7.13(m，5H)，6.88(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.50(d，J＝8.3 Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.12(m，4H)，3.89(s，3H)，2.68(m，4H)，2.09(m，4H)，1.63(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.15(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 663(p+1，35)，662(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3470，2950，1760，1740，1461，1305，1135，1071. 分析，对C42H43O6F 计算值C，76.11;H，6.54; 实测值C，76.36;H，6.65。
F.制备2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物。
按上述制备实施例60方法，将2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(2.20g，3.32mmol)进行脱苄化和水解，该方法得到1.00g，(85%)白色固体标题产物 mp 65-68℃;NMR(CDCl3) 8.26(dd，J＝6.0，1.8 Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.12-7.29(m，4H)，6.99(s，1H)，6.81(d，J＝8 Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.65(d，J＝8 Hz，1H)，6.53(s，1H)，5.08(bs，1H，-OH)，4.12(m，4H)，2.63(m，4H)，2.08(m，4H)，1.55(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.20(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 559(p+1，57)，558(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3350(b)，2950，1739，1625，1496，1455，1237，1108. 分析，对C34H35O6F·1.5H2O 计算值C，69.73;H，6.43; 实测值C，69.74;H，6.54。
实施例74 2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸
A.制备2-(2-甲基丙基)-1，3-二甲氧基苯 在0℃，向1，3-二甲氧基苯(38.0g，272mmol)在四氢呋喃(380ml)中的溶液中加入1.6M丁基锂在己烷(188ml，299mmol)中的溶液，在0℃搅拌生成的混合物2小时。加1-碘代-2-甲基丙烷(50.0g，272mmol)，并将反应混合物升温到室温，然后回流36小时。将混合物冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，用乙酸乙酯萃取二次。用硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到13.8g，(26%)无色油状标题中间产物NMR(CDCL3)7.22 (t，J＝9 Hz，1H)，6.33(d，J＝10 Hz，2H)，3.89(s，6H)，2.66(d，J＝9 Hz，2H)，2.03(六重峰，J＝8 Hz，1H)，1.00(d，J＝8 Hz，6H);IR(CHCl3，cm-1)2959，1593，1474，1261，1133，1075. B.制备2-(2-甲基丙基)-1，3-二羟基苯。
将2-(2-甲基丙基)-1，3-二甲氧基苯(18.0g，92.8mmol)与盐酸吡啶鎓(90g)熔融，并在180℃搅拌8小时。将混合物冷却到室温，用水稀释，乙酸乙酯萃取二次。有机层用稀盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱(乙醚/己烷)提纯，得到15.0g(98%)浅黄色油状标题中间产物NMR (CDCl3)6.97(t，J＝9 Hz，1H)，6.43(d，J＝10 Hz，2H)，5.68(s，2H，-OH)，2.59(d，J＝9 Hz，2H)，2.03(六重峰，J＝8 Hz，1H)，1.00(d，J＝8 Hz，6H);MS-FD m/e 166(p);IR(CHCl3，cm-1)3603，3349(b)，2959，1601，1466，1298，1104，987. 分析，对C10H14O2 计算值C，72.26;H，8.49; 实测值C，72.37;H，8.75。
C.制备2-[3-羟基-2-(2-甲基丙基)-苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例61(A)方法，将2-(2-甲基丙基)-1，3-二羟基苯(14.5g，87.3mmol)用2-碘代苯甲酸甲酯以Ullmann偶合条件反应。用硅胶色谱(乙醚/己烷)提纯粗产物，得到3.11g(12%)浅黄色油状所需标题中间产物 NMR(CDCl3)7.91(d，J＝8 Hz，1H)，7.23(t，J＝8 Hz，1H)，7.16(t，J＝8 Hz，1H)，6.99(t，J＝8 Hz，1H)，6.86(d，J＝9 Hz，1H)，6.63(d，J＝9 Hz，1H)，6.39(d，J＝9 Hz，1H)，5.42(bs，1H，-OH)，3.84(s，3H)，2.58(d，J＝9 Hz，2H)，2.08(六重峰，J＝8 Hz，1H)，0.99(d，J＝8 Hz，6H);MS-FD m/e 300(p);IR(CHCl3，cm-1)3625，3360(b)，2950，1718，1602，1453，1306，1235，1107，910. 分析，对C18H20O4 计算值C，71.98;H，6.71; 实测值C，72.19;H，6.86。
D.制备2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)方法，将2-[3-羟基-2-(2-甲基丙基)苯氧基]苯甲酸甲酯(750mg，2.51mmol)用2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯进行烷基化，得到油状粗产物。用硅胶色谱(乙醚/己烷)提纯，得到620mg(35%)灰白色固体标题中间产物 mp 82-84℃;NMR(CDCl3)7.99(d，J＝8 Hz，1H)，7.62(t，J＝7 Hz，2H)，7.38(m，6H)，7.18(m，5H)，6.90(d，J＝9H，1H)，6.78(d，J＝9 Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.53(d，J＝9 Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.27(m，4H)，3.91(s，3H)，2.70(m，4H)，2.39(五重峰，J＝8 Hz，2H)，2.10(六重峰，J＝8 Hz，1H)，1.30(t，J＝9 Hz，3H)，1.00(d，J＝8 Hz，6H);MS-FD m/e 663(p+1，42)，662(p，100);IR(KBr，cm-1)3425(b)，2959，2864，1733，1604，1580，1500，1447，1246，1080，837. 分析，对C42H43O6F 计算值C，76.11;H，6.54; 实测值C，76.20;H，6.83。
E.制备2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸。
按上述制备实施例71(C)方法，将2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(600mg，0.906mmol)进行脱苄化处理。按上述制备实施例60方法，将生成的酯水解，得到250mg(57%)灰白色固体标题产物mp48-49℃;NMR(CDCl3)8.25(d，J＝9 Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.20(m，4H)，7.05(s，1H)，6.85(d，J＝9 Hz，1H)，6.76(d，J＝9 Hz，1H)，6.64(d，J＝9 Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.32(bs，1H，-OH)，4.28(m，4H)，2.63(q，J＝8 Hz，2H)，2.52(d，J＝8 Hz，2H)，2.38(五重峰，J＝8 Hz，2H)，1.96(六重峰，J＝8 Hz，1H)，1.23(t，J＝9 Hz，3H)，0.98(d，J＝8 Hz，6H);MS-FD m/e 559(p+1，39)，558(p，100);IR(KBr，cm-1)3350(b)，2958，1699，1604，1457，1222，1112，1062，838，756. 分析，对C34H35O6F 计算值C，73.10;H，6.31; 实测值C，73.32;H，6.50。
实施例75 2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物
A.制备2-丁基-1，3-二甲氧基苯。
按上述制备实施例74(A)，除了最终反应混合物不回流之外，将1，3-二甲氧基苯(15.0g，109mmol)用1-碘代丁烷烷基化。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到15.0g(71%)黄色油状标题中间产物 NMR(CDCl3)7.18(t，J＝8.2 Hz，1H)，6.59(d，J＝9.7 Hz，2H)，3.84(s，6H)，2.70(t，J＝8.7 Hz，2H)，1.50(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.44(五重峰，J＝6 Hz，2H)，0.98(t，J＝8.2 Hz，3H);MS-FD m/e 194(p). B.制备2-(3-羟基-2-丁基苯氧基)苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例74(B)方法，将2-丁基-1，3-二甲氧基苯(14.98g，77.6mmol)脱甲基，得到19g棕色油状粗产物。将15g这种物质和叔丁醇钾(9.70g，86.5mmol)在吡啶(150ml)中的溶液加到2-碘代苯甲酸甲酯(11.9g，180mmol)和碘化酮(Ⅰ)(17.3g，91.0mmol)在吡啶(150ml)中的第二种溶液中。生成的混合物回流36小时。将该混合物冷却到室温，用水稀释，用二乙醚萃取三次。用Celite

过滤混合物的醚馏分，用5N盐酸水溶液洗涤一次，用2N的氢氧化钠水溶液洗涤一次，再用Celite

过滤。用硫酸镁干燥生成的溶液，过滤并真空蒸发。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到3.02g(11%)橙色油状标题中间产物NMR(CDCl3) 7.91(d，J＝8 Hz，1H)，7.41(t，J＝8 Hz，1H)，7.14(t，J＝8 Hz，1H)，6.97(t，J＝9 Hz，1H)，6.83(d，J＝8 Hz，1H)，6.59(d，J＝8 Hz，1H)，6.39(d，J＝8 Hz，1H)，5.04(bs，1H，-OH)，3.83(s，3H)，2.66(t，J＝9 Hz，2H)，1.54(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.35(六重峰，J＝5 Hz，2H)，0.91(t，J＝8 Hz，3H);MS-EI m/e 300(p，34)，225(100)，213(42)，197(53)，107(38);IR(多重峰，cm-1)3410，2926，1709，1600，1463，1234，1107，1090，992. 分析，对C18H20O4 计算值C，71.98;H，6.71; 实测值C，70.82;H，6.67。
C.制备2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)方法，将2-(3-羟基-2-丁基苯氧基)苯甲酸甲酯(700mg，1.76mmol)用2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，得到油状粗产物。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到700mg(60%)黄色油状标题中间产物 NMR(CDCl3)7.91(d，J＝9 Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.38(m，6H)，7.18(m，5H)，6.88(d，J＝10 Hz，1H)，6.76(d，J＝9 Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.47(d，J＝9 Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.25(m，4H)，3.91(s，3H)，2.72(m，4H)，2.40(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.60(六重峰，J＝5 Hz，2H)，1.38(m，2H)，1.24(t，J＝8 Hz，3H)，0.99(t，J＝8 Hz，3H);IR(CHCl3，cm-1)3024，1717，1602，1465，1453，1306，1234，1086，1014. 分析，对C42H43O6F 计算值C，76.11;H，6.54; 实测值C，75.82;H，6.50。
D.制备2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物。
按上述制备实施例71(C)方法，将2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(690mg，1.04mmol)进行脱苄化处理。按上述制备实施例60将生成的酯水解，得114mg(30%)灰白色固体标题产物 mp 62-64℃;NMR(DMSO-d6)12.75(bs，1H，-COOH)，9.60(bs，1H，-OH)，7.69(d，J＝7.3 Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.35(t，J＝7.4 Hz，1H)，7.00-7.18(m，4H)，6.96(s，1H)，6.69(m，2H)，6.56(s，1H)，6.31(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.17(t，J＝5.1 Hz，2H)，4.09(t，J＝5.4 Hz，2H)，2.58(t，J＝7.3 Hz，2H)，2.48(m，2H)，2.21(五重峰，J＝5.0 Hz，2H)，1.37(六重峰，J＝6.8 Hz，2H)，1.21(m，2H)，1.06(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.74(t，J＝7.1 Hz，3H);MS-FD m/e 559(p+1，55)，558(p，100);IR(KBr，cm-1)3350(b)，2963，2933，1738，1605，1497，1461，1455，1236，1118. 分析，对C34H35O6F·H2O 计算值C，70.81;H，6.47; 实测值C，71.19;H，6.52。
实施例76 2-[2-(苯甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸
A.制备2-(苯甲基)-1，3-二甲氧基苯。
按上述制备实施例74(A)，除了最终反应混合物不回流外，将1，3-二甲氧基苯(75.0g，391mmol)用苄基溴烷基化。用硅胶色谱(乙醚/己烷)提纯，得到18.8g(8%)白色固体中间产物mp.53-55℃;NMR (CDCl3)7.15-7.37(m，6H)，6.62(d，J＝10 Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.87(s，6H);MS-FD m/e 229(p+1，17)，228(p，100);IR(KBr，cm-1)2925，2839，1594，1476，1435，1259，1197，1106，700. 分析，对C15H16O2 计算值C，78.92;H，7.06; 实测值C，79.21;H，7.33。
B.制备2-(苯甲基)-1，3-二羟基苯。
按上述制备实施例74(B)方法，将2-(苯甲基)-1，3-二甲氧基苯(15.0g，65.8mmol)脱甲基。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到7.76g(60%)灰白色结晶标题中间产物mp.81-83℃;NMR(CDCl3)7.18-7.23(m，5H)，7.01(t，J＝9 Hz，1H)，6.43(d，J＝10 Hz，2H)，5.38(bs，2H，-OH)，4.18(s，2H);MS-FD m/e 201(p+1，23)，200(p，100);IR(KBr，cm-1)3505(b)，1618，1464，1360，1292，1183，1012，739. 分析，对C13H12O2 计算值C，77.98;H，6.04; 实测值C，77.69;H，5.99。
C.制备2-[3-羟基-2-(苯甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例61(A)方法，将2-(苯甲基)-1，3-二羟基苯(14.5g，87.3mmol)用2-碘代苯甲酸甲酯进行Ullmann偶合，粗产物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到900mg(7%)白色结晶标题中间产物mp79-81℃;NMR (CDCl3)7.93(d，J＝9 Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.27(m，2H)，7.13(m，2H)，7.04(d，J＝9 Hz，1H)，6.83(d，J＝9 Hz，1H)，6.63(d，J＝9 Hz，1H)，6.41(d，J＝9 Hz，1H)，5.43(bs，1H，-OH)，4.14(s，2H)，3.79(s，3H);MS-FD m/e 335(p+1，23)，334(p，100);IR(KBr，cm-1)3327(b)，1687，1598，1453，1315，1233，1008，754. 分析，对C21H18O4 计算值C，75.43;H，5.43; 实测值C，75.21;H，5.57。
D.制备2-[2-(苯甲基)-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)方法，将2-[3-羟基-2-(苯甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯(840mg，2.51mmol)用2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到680mg(40%)玻璃状所需标题中间产物 NMR(CDCl3)8.01(d，J＝8 Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.40(m，8H)，7.15-7.30(m，8H)，6.88(d，J＝10 Hz，1H)，6.80(d，J＝10 Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.48(d，J＝9 Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.34(t，7 Hz，2H)，4.22(s，2H)，4.20(t，J＝7 Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.77(q，J＝8 Hz，2H)，2.40(五重峰，J＝8 Hz，2H)，1.38(t，J＝9 Hz，3H);MS-FD m/e 698(p+1，48)，697(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3015，2975，1717，1604，1496，1453，1306，1081. 分析，对C45H41O6F 计算值C，77.57;H，5.93; 实测值C，77.80;H，6.08。
E.制备2-[2-(苯甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸。
按上述制备实施例60方法，将2-[2-(苯甲基)-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(660mg，0.947mmol)进行脱苄化处理并水解。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到450mg(80%)玻璃状所需标题产物NMR(CDCl3)8.16(dd，J＝7.8，1.8 Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.35(m，1H)，7.05-7.32(m，9H)，7.02(s，1H)，6.86(d，8.4 Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.61(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.28(t，J＝4.6 Hz，2H)，4.10(t，J＝4.1 Hz，2H)，4.08(s，2H)，2.64(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.33(五重峰，J＝5.1 Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 593(p，100)，592(p-1，89);IR(CHCl3，cm-1)3375(b)，3020，2970，1738，1605，1496，1455，1068. 分析，对C37H33O6F 计算值C，74.98;H，5.61; 实测值C，75.21;H，5.72。
实施例77 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯乙酸
A.制备2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯乙酸甲酯。
按上述制备实施例61(A)方法，将1，3-二羟基-2-丙基苯(6.07g，39.9mmol)用2-碘代苯乙酸甲酯进行Ullmann偶合，粗产物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到1.27g(11%)黄色油状标题产物NMR (CDCl3)7.34(d，J＝9 Hz，1H)，7.23(t，J＝8 Hz，1H)，7.08(t，J＝8 Hz，1H)，6.97(t，J＝8 Hz，1H)，6.77(d，J＝8 Hz，1H)，6.58(d，J＝8 Hz，1H)，3.68(d，J＝9 Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.66(s，3H)，2.63(t，J＝6 Hz，2H)，1.61(六重峰，J＝6 Hz，2H)，0.97(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 300(p);IR(CHCl3， cm-1)3350(b)，3020，2962，1736，1455，1236，1107，982. B.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯乙酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)方法，将2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯乙酸甲酯(750mg，2.51mmol)用2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到750mg(45%)无色油状标题中间产物NMR(CDCl3)7.53(m，2H)，7.25-7.40(m，6H)，7.19(t，J＝8 Hz，2H)，7.04-7.17(m，4H)，6.72(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.45(d，J＝8.2 Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.22(m，4H)，3.75(s，2H)，3.66(s，3H)，2.65(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.21(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.93(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FD m/e 663(p+1，57)，662(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2975，1750，1602，1496，1454，1231，1116. 分析，对C42H43O6F 计算值C，76.11;H，6.54; 实测值C，76.36;H，6.71。
C.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯乙酸。
按上述制备实施例60方法，将2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯乙酸甲酯(630mg，1.10mmol)进行脱苄化处理并进行水解。用硅胶色谱提纯，得到320mg(60%)玻璃状标题产物 NMR(CDCl3)7.48(m，2H)，7.33 (d，J＝7.4 Hz，1H)，7.00-7.30(m，6H)，6.76(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.52(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.25(m，4H)，3.82(s，2H)，2.78(m，4H)，2.38(quintet，J＝5.9 Hz，2H)，1.60(hextet，J＝7.5 Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.95(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 559(p+1，65)，558(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3570，2966，2934，2873，1714，1582，1496，1463，1230，1116. 分析，对C34H35O6F 计算值C，73.10;H，6.31; 实测值C，73.24;H，6.41。
实施例78 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸
A.制备2-[3-(烯丙氧基)苯甲酰基]苯甲酸。
在-70℃，向3-(烯丙氧基)溴苯(15.0g，70.5mmol)在四氢呋喃(750ml)中的溶液中加入1.6M正丁基锂(44.1ml，70.5mmol)，搅拌1小时后，在1小时内，加邻苯二甲酸酐(11.4g，77.0mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液(预先已冷却到-70℃)。让该混合物升温到室温并搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液稀释该混合物，并用二乙醚萃取。将有机层用1N氢氧化钠溶液洗涤三次，合并的含水层用新鲜的一份乙醚反萃取。用盐酸水溶液调节含水层的pH到3，并用新鲜乙醚萃取三次。合并的有机层用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到一种灰白色固体，用乙醚/己烷重结晶，得到10.3g(52%)白色结晶标题中间产物 mp 109℃;NMR(CDCl3)8.20(d，J＝8 Hz，1H)，7.65(t，J＝8 Hz，1H)，7.60(t，J＝8 Hz，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.28(d，J＝8 Hz，1H)，7.20(d，J＝8 Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.35(d，J＝16 Hz，1H)，5.30(d，J＝11 Hz，1H)，4.55(d，J＝6 Hz，2H);MS-FD m/e 283(p+1，27)，282(p，100). 分析，对C17H14O4 计算值C，72.33;H，5.00; 实测值C，72.07;H，5.22。
B.制备2-[3-(烯丙氧基)苯甲酰基]苯甲酸甲酯。
将2-[3-(烯丙氧基)苯甲酰基]苯甲酸(9.00g，31.9mmol)在甲醇(100ml)中的溶液用氯化氢气体饱和，在室温下对生成的溶液搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，并用乙醚稀释。生成的溶液相继用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。静置固化生成的浅黄色油，得到9.45g(100%)所需的白色固体标题产物 mp 50-52℃;NMR(CDCl3)8.05 (d，J＝7.8 Hz，1H)，7.65(t，J＝8 Hz，1H)，7.56(t，J＝8 Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.32(t，J＝8 Hz，1H)，7.22(d，J＝8 Hz，1H)，7.14(d，J＝8 Hz，1H)，6.08(m，1H)，5.40(d，J＝16 Hz，1H)，5.30(d，J＝11 Hz，1H)，4.78(d，J＝4 Hz，2H)，3.62(s，3H);MS-FD m/e 297(p+1，40)，296(p，100);IR. 分析，对C18H16O4 计算值C，72.46;H，5.44; 实测值C，72.75;H，5.58。
C.制备2-[3-羟基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯和2-[3-羟基-4-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯。
在175℃，将2-[3-(烯丙氧基)苯甲酰基]苯甲酸甲酯(6.70g，20.2mmol)净加热30小时。将产物混合物冷却到室温，用硅胶色谱提纯(95∶5二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到3.62g(54%)2-[3-羟基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯和1.44g(21%)2-[3-羟基-4-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯(白色固体)。
2-[3-羟基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯 mp 107-109℃;NMR(CDCl3)7.91(dd，J＝7.8，2.2 Hz，1H)，7.43-7.63(m，3H)，7.08(m，1H)，7.02(d，J＝8 Hz，1H)，6.80(dd，J＝8，2 Hz，1H)，6.15(m，1H)，5.42(bs，1H，-OH)，5.23(d，J＝16 Hz，1H)，5.16(d，J＝11 Hz，1H)，3.81(d，J＝6 Hz，2H)，3.68(s，3H);MS-FD m/e 297(p+1，40)，296(p，100)，278(45);IR. 分析，对C18H16O4 计算值C，72.96;H，5.44; 实测值C，73.26;H，5.54。
2-[3-羟基-4-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯 mp 139-140℃;NMR(CDCl3)8.08(dd，J＝7.9，3.1 Hz，1H)，7.63(t，J＝8 Hz，1H)，7.55(t，J＝8 Hz，1H)，7.40(d，J＝8 Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.16(s，2H)，6.00(m，1H)，5.62(bs，1H， -OH)，5.15(m，2H)，3.65(s，3H)，3.47(d，J＝5 Hz，2H);MS-FD m/e 297(p+1，20)，296(p，100);IR. 分析，对C18H16O4 计算值C，72.96;H，5.44; 实测值C，73.11;H，5.50。
D.制备2-[2-[3-(1-丙烯基)]-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)方法，将2-[3-羟基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯(520mg，1.75mmol)用2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化。粗产物用乙醚/己烷重结晶，得到750mg(65%)所需白色固体标题中间产物mp90-91℃;NMR (CDCl3)7.91(m，1H)，7.53(m，4H)，7.45(m，1H)，7.32(m，5H)，7.02-7.22(m，5H)，6.85(d，J＝8 Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.10(m，1H)，5.04(d，J＝16 Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.99(d，J＝11 Hz，1H)，4.23(m，4H)，3.77(d，J＝7 Hz，2H)，3.66(s，3H)，1.64(q，J＝6 Hz，2H)，2.37(五重峰，J＝6 Hz，2H)，1.19(t，J＝8 Hz，3H);MS-FD m/e 659(p+1，44)，658(p，100). 分析，对C42H39O6F 计算值C，76.58;H，5.97; 实测值C，76.79;H，6.09。
E.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸。
按上述制备实施例71(C)方法，将2-[2-[3-(1-丙烯基)]-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯(318mg，0.483mmol)进行加氢处理。按上述制备实施例60方法，将生成的酯水解，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到150mg(56%)玻璃状标题产物 NMR(DMSO-d6)10.15(bs，1H，-OH)，7.84(m，1H)，7.49(m，2H)，7.41(m，2H)，6.98-7.23(m，5H)，6.96(s，1H)，6.62(d，J＝7.2 Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.18(t，J＝5.3 Hz，2H)，4.06(t，J＝5.8 Hz，2H)，2.85(m，2H)，2.49(m，2H)，2.20(五重峰，J＝5.2 Hz，2H)，1.57(六重峰，J＝5 Hz，2H)，1.08(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2 Hz，3H);IR，MS. 分析，对C34H33O6F 计算值C，73.36;H，5.98; 实测值C，69.71;H，5.90。
实施例79 2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸
A.制备2-[(3-羟基-2-丙基苯基)-甲基]苯甲酸甲酯。
将2-[3-羟基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯(3.00g，10.1mmol)、浓硫酸(1ml)和5%钯/碳(1.5g)在甲醇(95ml)中的混合物在4个大气压下加氢18小时。将该混合物真空浓缩到体积大约30ml，过滤，并用氯化氢气体饱和。将生成的混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物溶于乙醚，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。含水层用一份新鲜乙醚反萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，得到2.60g(90%)橙色油状标题中间产物NMR (CDCl3)7.97(d，J＝7 Hz，1H)，7.38(t，J＝7 Hz，1H)，7.28(t，J＝7 Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.70(d，J＝7 Hz，1H)，6.54(d，J＝7 Hz，1H)，5.20(bs，1H，-OH)，4.45(s，2H)，3.89(s，3H)，2.58(t，J＝7 Hz，2H)，1.52(六重峰，J＝7 Hz，2H)，0.92(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 285(p+1，23)，284(100);IR. B.制备2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)方法，将2-[(3-羟基-2-丙基苯基)甲基]苯甲酸甲酯(2.00g，4.68mmol)用2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，粗产物用己烷重结晶，得到1.72g(38%)白色固体标题中间产物mp 83-84℃;NMR(CDCl3) 7.94(d，J＝8 Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.25-7.40(m，7H)，7.05-7.15(m，4H)，7.00(d，J＝7 Hz，1H)，7.81(d，J＝7 Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.58(d，J＝7 Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.42(s，2H)，4.21(m，4H)，3.88(s，3H)，2.54-2.68(m，4H)，2.32(五重峰，J＝6 Hz，2H)，1.50(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.21(t，J＝8 Hz，3H)，0.96(t，J＝8 Hz，3H);MS-FD m/e 648(p+1，40)，647(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2964，1718，1603，1497，1459，1143. 分析，对C42H43O5F 计算值C，77.99;H，6.70; 实测值C，79.47;H，6.76。
C.制备2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸。
按上述制备实施例71(C)方法，将2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸甲酯(1.5mg，2.32mmol)进行脱苄化处理。按上述制备实施例60方法，将生成的酯水解，接着粗产物从乙醚/己烷中重结晶，得到860mg(68%)所需白色固体标题产物mp 150-151℃;NMR(CDCl3)8.11 (dd，J＝7.3，0.8 Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.30(t，J＝7 Hz，1H)，6.95-7.25(m，5H)，6.81(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.58(d，J＝7.4 Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.50(s，2H)，4.21(m，4H)，2.62(m，4H)，2.35(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.46(六重峰，J＝7.6 Hz，2H)，1.18(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.93(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 543(p+1，40)，542(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3400(b)，2966，1696，1603，1496，1459，1238，1146，1111. 分析，对C34H35O5F 计算值C，75.26;H，6.50; 实测值C，75.26;H，6.62。
实施例80 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯硫氧基]苯甲酸
A.制备2-溴苯基二硫化物。
向2-溴苯硫酚(20.0g，106mmol)和2N氢氧化钠溶液(100ml)在乙醚(400ml)中的混合物中一次加入固体碘(13.4g，53.0mmol)。在室温搅拌该混合物1小时，在该段时间醚层分离。用一份新鲜乙醚萃取含水层，合并的醚层用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到17.2g(43%)白色固体中间产物 mp 95-97℃;NMR(CDCl3)7.52(m，4H)，7.25(t，J＝9.7 Hz，2H)，7.06(t，J＝9.7 Hz，2H);MS-FD m/e 380(p+4，20)，379(p+3，30)，378(p+2，85)，376(p，100)，374(p-2，75);IR. 分析，对C12H8Br2S2 计算值C，38.32;H，2.14; 实测值C，38.61;H，2.13。
B.制备2-[3-(烯丙氧基)硫苯氧基]溴苯。
在-74℃，向3-(烯丙氧基)溴苯(8.20g，38.7mmol)在四氢呋喃(600ml)中的溶液中加入1.6M正丁基锂(24.2ml，38.7mmol)。在-74℃搅拌30分钟后，将该溶液用套管加入到2-溴苯基-二硫化物(16.0g，42.5mmol)在四氢呋喃(160ml)中的溶液中。让生成的混合物升温到室温，然后用饱和氯化铵溶液稀释并过滤。用乙醚萃取含水层三次，合并的有机层用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，得到一种黄色油。用硅胶色谱提纯，得到9.40g(76%)浅黄色油状标题中间产物 NMR(CDCl3)7.58(d，J＝7 Hz，1H)，7.27(t，J＝7 Hz，1H)，7.17(t，J＝7 Hz，1H)，6.85-7.15(m，5H)，6.04(m，1H)，5.41(d，J＝14 Hz，1H)，5.30(d，J＝10 Hz，1H)，4.52(d，J＝4 Hz，2H);MS-FD m/e 322(p，100)，320(p，75);IR(KBr，cm-1)3223(b)，1688，1345，1161，1013，678. 分析，对C15H13OBrS 计算值C，56.09;H，4.08; 实测值C，56.31;H，4.22。
C.制备2-[3-(烯丙氧基)硫苯氧基]苯甲酸甲酯。
在-78℃，向2-[3-(烯丙氧基)硫苯氧基]溴苯(9.00g，28.0mmol)在四氢呋喃(175ml)中的溶液中滴加1.6M正丁基锂(19.2ml，30.8mmol)。搅拌15分钟后，将该溶液用二氧化碳气体饱和，形成一种浓凝胶。加四氢呋喃(50ml)，把形成的混合物升至室温，用饱和氯化铵溶液稀释该混合物。含水层用乙醚萃取一次，真空浓缩混合的有机层。将残余物溶于一份新的乙醚中，并用1N氢氧化钠水溶液萃取。含水层用新鲜乙醚洗涤，用盐酸水溶液酸化，用新鲜乙醚萃取形成的含水层，。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将该粗酸溶于甲醇(125ml)，用氯化氢气体饱和生成的溶液。搅拌18小时后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙醚，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤生成的溶液。含水层用新鲜的乙醚反萃取，合并的有机层用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到4.80g(68%)所需的浅黄色油状标题中间产物 NMR(CDCl3)7.99(dd，J＝7.8，1.4 Hz，1H)，7.33(t，J＝7 Hz，1H)，7.25(t，J＝7 Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.00(dd，J＝8.7，2.8 Hz，1H)，6.88(d，J＝8 Hz，1H)，6.04(m，1H)，5.42(d，J＝14 Hz，1H)，5.30(d，J＝11 Hz，1H)，4.53(d，J＝3.9 Hz，2H)，3.97(s，3H);MS-FD m/e 301(p+1，25)，300(p，100);IR(CHCl3，(cm-1)3025，1712，1590，1463，1437，1254，1060. 分析，对C17H16O3S 计算值C，67.98;H，5.37; 实测值C，67.86;H，5.29。
D.制备2-[3-羟基-2-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯和2-[3-羟基-4-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯。
在175℃，将2-[3-(烯丙氧基)硫苯氧基]苯甲酸甲酯(5.40g，15.0mmol)净加热29小时。将产物混合物冷却到室温，用硅胶色谱(二氯甲烷)提纯，得到2.22g(41%)2-[3-羟基-2-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯和1.46g(27%)2-[3-羟基-4-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯(白色固体)。
2-[3-羟基-2-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯 mp 72-74℃;NMR(DMSO-d6)9.79(s，1H，-OH)，7.89(d，J＝8 Hz，1H)，7.33(t，J＝7 Hz，1H)，7.09-7.23(m，2H)，6.94(m，2H)，6.62(dd，J＝7，1 Hz，1H)，5.78(m，1H)，4.70-4.83(m，2H)，3.86(s，3H)，3.37(d，J＝5 Hz，2H);MS-FD m/e 301(p+1，21)，300(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3595，3350(b)，3029，3010，2954，1711，1420，1436，1273，1146，1060. 分析，对C17H16O3S 计算值C，67.98;H，5.37; 实测值C，68.28;H，5.41。
2-[3-羟基-4-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯 mp 96-97℃;NMR(DMSO-d6)9.78(s，1H， -OH)，7.89(d，J＝8 Hz，1H)，7.40(t，J＝7 Hz，1H)，7.12-7.25(m，2H)，6.93(s，1H)，6.91(d，J＝8 Hz，1H)，6.81(d，J＝8 Hz，1H)，5.87(m，1H)，5.00-5.12(m，2H)，3.85(s，3H)，3.30(d，J＝4 Hz，2H);MS-FD m/e 301(p+1，45)，300(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3595，3300(b)，3029，3010，2954，1711，1436，1310，1255，942. 分析，对C17H16O3S 计算值C，67.98;H，5.37; 实测值C，68.04;H，5.47。
E.制备2-[2-[3-(1-丙烯基)]3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)方法，将2-[3-羟基-2-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯(2.00g，6.66mmol)用2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化。用硅胶色谱(己烷/二乙醚)提纯，得到2.90g(66%)所需的白色固体中间产物 mp 76-77℃;NMR(CDCl3)8.03(dd，J＝7.6，1.2 Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.17-7.40(m，8H)，6.98-7.18(m，5H)，6.71(d，J＝7.9 Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.87(m，1H)，5.03(s，2H)，4.83-4.95(m，2H)，4.26(t，J＝7 Hz，2H)，4.21(t，J＝7 Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.62(d，J＝6.3 Hz，2H)，2.64(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.33(quintet，J＝5.8 Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 664(p+2，40)，663(p+1，70)，662(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3011，2970，2940，2890，1712，1497，1452，1298，1255，1145，1060. 分析，对C41H39O5FS 计算值C，74.30;H，5.93; 实测值C，74.46;H，6.13。
F.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制备实施例71(C)方法，将2-[2-[3-(1-丙烯基)]-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸甲酯(2.70g，4.07mmol)加氢，得到一种油(～2g)。在-78℃，将该物质(1.39g)的二氯甲烷(25ml)溶液用1M三溴化硼(3.61ml，3.61mmol)处理，并搅拌1小时。用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到一种黄色油。用硅胶色谱提纯，得到770mg(47%)白色固体标题中间产物 mp 105-106℃;NMR(CDCl3)8.02(dd，J＝7.6，1.2 Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.07-7.30(m，8H)，6.98(m，2H)，6.71(d，J＝7.9 Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.10(bs，1H，-OH)，4.24(m，2H)，3.98(s，3H)，2.83(t，J＝7 Hz，2H)，2.65(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.36(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.52(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.21(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 575(p+1，20)，574(p，100);IR. G.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)5-羟基苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸。
按上述制备实施例60，将2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸甲酯(700mg，1.22mmol)水解，得到689mg(100%)所需的白色固体标题产物mp. 153-155℃;NMR(CDCl3)8.13(dd，J＝8.2，0.9 Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.10-7.33(6H)，6.99(m，2H)，6.72(d，J＝7.9 Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.90(bs，1H，-OH)，4.24(m，4H)，2.82(t，J＝6 Hz，2H)，2.63(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.34(五重峰，J＝6 Hz，2H)，1.51(六重峰，J＝7.5 Hz，2H)，1.18(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 561(p+1，20)，560(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2967，1700，1603，1497，1451，1147，1043. 分析，对C33H33O5FS 计算值C，70.69;H，5.93; 实测值C，70.43;H，5.97。
实施例81 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯亚磺酰基]苯甲酸
在-78℃，向2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸(450mg，0.803mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加85%间氯过氧苯甲酸(138mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。搅拌40分钟后，真空浓缩混合物，用硅胶色谱(95%氯仿/4.5%甲醇/0.5%乙酸)提纯，得到380mg(80%)灰白色固体标题产物 mp＞100℃(dec);NMR(CDCl3)8.53(d，J＝8 Hz，1H)，8.14(d，J＝8 Hz，1H)，7.93(t，J＝8 Hz，1H)，7.63(t，J＝8 Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.13(m，2H)，6.94-7.06(m，2H)，6.88(d，J＝8 Hz，1H)，6.50(d，J＝8 Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.38(bs，1H，-OH)，4.15(m，4H)，3.32(m，1H)，3.08(m，1H)，2.57(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.29(五重峰，J＝6 Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.17(t，J＝7.5 Hz，3H)，1.05(t，J＝7.3 Hz，3H);MS(高分辨)计算值577.202642(MH+)，实测值577.203800;IR(CHCl3，cm-1)2969，1708，1497，1455，1266，1146，1018。
分析，对C33H33O6FS 计算值C，68.73;H，5.77; 实测值C，67.54;H，5.69。
实施例82 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯磺酰基]苯甲酸水合物
在0℃，向2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯亚磺酰基]苯甲酸(150mg，0.260mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中加入85%间氯过氧苯甲酸(53mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。1小时后，将混合物升到4℃，并搅拌18小时，真空浓缩该混合物，残余物用硅胶色谱(90%氯仿/9.5%甲醇/0.5%乙酸)提纯，得到90mg(58%)白色固体标题化合物mp80-90℃;NMR(DMSO-d6)7.88(m，2H)，7.55-7.78(m，3H)，7.50(m，2H)，7.33(m，2H)，7.04(m，2H)，6.95(s，1H)，6.51(s，1H)，4.19(t，J＝4.8 Hz，2H)，4.05(t，J＝5.8 Hz，2H)，2.69(m，2H)，2.44(q，J＝5.8 Hz，2H)，2.19(m，2H)，0.90-1.10(m，5H)，0.71(t，J＝4.5 Hz，3H);MS-FD m/e 595(p+2，30)，594(p+1，40)，593(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2966，1730，1603，1497，1299，1146. 分析，对C33H33O7FS·H2O 计算值C，64.90;H，5.78; 实测值C，64.89;H，5.67。
实施例83 5-[3-[2-(1-羧基)乙基-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二钠盐0.4水合物
A.制备3-(2-羟基-5-碘苯基)丙酸乙酯。
按上述制备实施例59(A)方法，将4-碘苯酚(6.00g，27.3mmol)用原丙烯酸三乙酯处理。将粗产物溶于THF(50ml)中，并在室温用1N盐酸水溶液(0.3ml)处理1小时。用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到一种油。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，得到1.64g(19%)无色油状标题中间产物NMR(CDCl3)7.60(bs， 1H，-OH)，7.40(m，2H)，6.68(d，J＝9.0 Hz，1H)，4.17(q，J＝7.1 Hz，2H)，2.85(m，2H)，2.74(m，2H)，1.26(t，J＝7.1 Hz，3H). B.制备3-[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]-5-碘苯基]丙酸乙酯。
将3-(2-羟基-5-碘苯基)丙酸乙酯(1.64g，5.13mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(772mg，5.13mmol)和咪唑(700mg，10.3mmol)在四氢呋喃(30ml)中的混合物回流18小时。混合物冷至室温，用乙醚稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，真空下浓缩得到2.02g(91%)油状的标题中间产物 NMR(CDCl3)7.46(d，J＝2.3 Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，2.3 Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5 Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2 Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5 Hz，2H)，2.56(t，J＝8.3 Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1 Hz，3H)，1.02(s，9H)，0.24(s，6H);MS-FD m/e 434(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2933，1727，1483，1258，1183，1118，1044，918，843. C.制备5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基]苯基]-4-戊炔酸甲酯。
将二乙胺(20ml)中3-[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基]-5-碘苯基]丙酸乙酯(1.60g，3.68mmol)、4-戊炔酸甲酯(412mg，3.68mmol)、碘化亚铜(25mg，0.13mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(20mg，0.028mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物经过滤和在真空下浓缩呈深色油状，通过硅胶色谱纯化得到870mg(58%)油状的标题中间产物 NMR(CDCl3)7.21(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.3，2.1 Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.14(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.87(t，J＝7.4 Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.50-2.68(m，4H)，1.25(t，J＝7.0 Hz，3H)，1.01(s，9H)，0.24(s，6H);MS-FD m/e 419(p+1，26)，418(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3450(b)，3023，1730，1603，1497，1278，1043，842. 对C23H34O5Si的分析 计算值C，65.99;H，8.19; 实测值C，66.18;H，8.01。
D.制备5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-羟基苯基]-4-戊炔酸甲酯。
将在四氢呋喃(20ml)中的5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基]苯基]-4-戊炔酸甲酯(3.70g，8.85mmol)和氟化四正丁基铵(2.50g，9.58mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。混合物用乙醚稀释，并用水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩得到棕色油状物。经硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.10g(41%)无色油状的标题中间产物NMR(CDCl3)7.62(s，1H， -OH)，7.16(m，2H)，6.80(d，J＝8 Hz，1H)，4.15(q，J＝7 Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.85(t，J＝7 Hz，2H)，2.55-2.77(m，6H)，1.24(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 305(p+1，18)，304(100);IR(CHCl3，cm-1)3325(b)，3028，1733，1500，1379，1233，1167. 对C17H20O5的分析 计算值C，67.09;H，6.62; 实测值C，66.83;H，6.71。
E.制备5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-[2-(三甲基硅基)乙氧基-甲氧基]苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸甲酯。
按上述制备实施例66(A)的方法，用2-[(2-三甲基硅基)乙氧基]甲氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯使5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-羟基苯基]-4-戊炔酸甲酯(500mg，0.942mmol)烷基化。经硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到320mg(49%)无色油状的标题中间产物NMR(CDCl3)7.47(m， 2H)，7.27(m，2H)，7.10(m，3H)，6.83(s，1H)，6.80(d，J＝8.3 Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.23(m，4H)，4.13(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.65(t，J＝8.3 Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4 Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.58-2.68(m，6H)，2.35(五重峰，J＝5.9 Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1 Hz，3H)，1.20(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.00(s，9H);MS-FD m/e 637(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2972，1731，1605，1498，1234，1058，839. 对C40H51O8Si的分析 计算值C，67.96;H，7.27; 实测值C，68.19;H，7.28。
F.制备5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二钠盐·0.4结晶水。
将四氢呋喃(20ml)中5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-[2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基]苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸甲酯(300mg，0.434mmol)和氟化四正丁基铵(465mg，1.78mmol)的混合物在40℃下搅拌48小时。反应物冷至室温，用乙醚稀释，并用水洗涤。有机相在真空下浓缩得到油状物。按上述制备实施例59(D)的方法水解、成盐和纯化得到112mg(45%)灰白色固体状的标题产物mp.73-76℃;NMR (DMSO-d6)7.54(m，2H)，7.04-7.21(m，4H)，6.91(s，1H)，6.84(m，2H)，4.21(t，J＝7.2 Hz，2H)，4.05(t，J＝3.6 Hz，2H)，2.71(t，J＝6.0 Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.13(m，6H)，1.08(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FAB m/e 580(p+1，6)，579(p，23);IR(多重峰，cm-1)2925，1565，1502，1464，1377，1241，1148，839. 对C31H29O7Na2·0.4H2O的分析 计算值C，63.56;H，5.13; 实测值C，63.68;H，4.96。
实施例84 1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷
A.制备7-氯-2-苯基庚腈。
在氮气氛下，通过将己烷中的正丁基锂(0.1mol)加到溶于甲苯并冷至-78℃的二异丙胺(10.1g，0.1mol)中而制备二异丙氨基锂(0.1mol)。向该溶液加入苄基氰(11.7g，0.1mol)。溶液在-78℃下搅拌60分钟，而后加入5-氯-1-溴戊烷，在2小时内使溶液慢慢升温至室温。在室温下再搅拌该不透明的溶液达3小时。然后，用氯化铵水溶液(250mL)洗涤甲苯溶液，分出甲苯层，用硫酸镁干燥。蒸发甲苯溶液得油状物，该油状物在10mmHg压力高达120℃的炉温下经逐泡式蒸馏除去未反应的原料。剩余的油状物就是标题化合物(16.8g，76%)，NMR显示该化合物含有少量百分数的相应溴化物，但还算是纯的，不经处理即可使用。NMR。
B.制备2-苯基-7-(2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基)庚腈。
将2-羟基-5-苄氧基苯乙酮(2.42g，0.01mol)溶于甲乙酮(100ml)中，加入7-氯-2-苯基庚腈(2.21g，0.01mol)，接着加入分得很细的碳酸钾(5g)和碘化钾(1g)。该搅拌的悬浮液在氮气氛下回流20小时。然后对溶液过滤，蒸发得油状物，该油状物在硅胶柱上色谱分离，以1∶1乙醚/己烷洗脱得到2.8g(65.5%)无色油状的标题化合物。NMR。
C.制备2-苯基-7-(2-乙基-5-苄氧基苯氧基)庚腈。
将2-苯基-7-(2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基)庚腈(1.40g，3.28mmol)溶于四氯化碳(100ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，接着再加入三乙基甲硅烷(10ml)。该溶液在室温下放置6小时。在此时间里，反应混合物的NMR谱显示反应未进行完全，再加入三氟乙酸(10ml)和三乙基甲硅烷(5ml)，溶液放置过夜。蒸发溶液至干，剩余物在硅胶柱上进行色谱分离，以乙醚/己烷(1∶1)洗脱，得到油状的标题化合物，产量1.21g(89%)。NMR。
D.制备2-苯基-7-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)庚腈。
将2-苯基-7-(2-乙基-5-苄氧基苯氧基)庚腈(1.23g，3mmol)溶于四氯化碳(50ml)，加入N-溴代丁二酰亚胺(534mg，3mmol)。在室温下搅拌该溶液，约40分钟后，溶液中出现沉淀，由TLC判断1小时后反应进行完全。悬浮液经过滤蒸发得到油状物，该油状物在硅胶柱上进行色谱分离，以乙醚/己烷(1∶1)洗脱得到1.21g(82%)无色油状的标题中间产物。NMR。
E。制备2-苯基-7-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基]庚腈。
将2-苯基-7-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)庚腈(1.21g，2.46mmol)溶于苯(45ml)，加入四(三苯基膦)钯(0)(284.3mg，0.246mmol)，接着加入4-氟苯基硼酸(516mg，3.69mmol)的乙醇(15ml)溶液。加入2M碳酸钠水溶液(15ml)，得到的橘黄色溶液在氮气氛下回流17小时。然后，将该近乎黑色的悬浮液冷却，并加到10%的氨水溶液(100ml)中，用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸镁干燥，蒸发后得油状物，该油状物在硅胶柱上进行色谱分离，以己烷/乙醚(1∶1)洗脱除去三苯基膦，得到油状的标题化合物，产率57.5%(720mg)。NMR。
F.制备1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-[2-乙基-4(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基]己烷 将2-苯基-7-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基]庚腈(700mg，1.38mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，加入叠氮化钠(0.6g)和三乙胺盐酸化物(1.2g)，搅拌的悬浮液在110℃下加热3天。然后将悬浮液加到1M盐酸(100ml)中，该溶液用氯仿萃取4次。合并的氯仿萃取液用水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶液得到680mg(72%)原油状的标题化合物，该产物接着直接进行脱保护基作用。
G.制备1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]己烷 将未经处理的1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基]己烷(150mg，0.27mmol)溶于乙醇(100ml)中，在二氧化碳气氛下向该溶液加入5%碳载钯(0.5g)。然后悬浮液在50psi下氢化3小时。滤除催化剂并蒸去乙醇得到油状物，该油状物在C18柱上通过反相色谱纯化，以甲醇/水(9∶1)作洗脱剂。标题化合物是第二个洗脱组分，蒸发溶剂后得到产率为88.5%(110mg)的无色油状物。NMR，MS。
对C27H29N4O2的分析 计算值C，70.41;H，6.35;N，12.16; 实侧值C，70.41;H，6.46;N，12.16。
极性更大的第一个洗脱组分经NMR证明是1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-5-羟基苯氧基)己烷，产量15mg。
实施例85 1-[4-(羧基甲氧基)苯基]-1-(1H-四唑-5-基)-6-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]己烷
A.制备7-氯-2-(4-甲氧苯基)庚腈。
采用实施例84(A)描述的方法，只是由于锂盐的较大溶解度而以THF代替甲苯，从4-甲氧基苄基腈和5-氯-1-溴戊烷制备7-氯-2-(4-甲氧基苯基)庚腈，浅黄色油状物，产率为71%。NMR。
B.制备7-氯-2-(4-羟基苯基)庚腈。
将7-氯-2-(4-甲氧苯基)庚腈(4.0g，16.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，并将该搅拌的溶液冷却至0℃。向溶液中加入过量的三溴化硼(5ml)，使反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后将溶液慢慢加到饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)中，该混合物用二氯甲烷萃取3次。干燥合并的二氯甲烷萃取液，蒸发溶剂得到浅黄色油状物(产量3.15g，83.6%)，该油状物可不经纯化直接用于下步反应。NMR。
C.制备7-氯-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈。
将7-氯-2-(4-羟基苯基)庚腈(1g，4.2mmol)溶于甲乙酮(100ml)中，加入新研磨的碳酸钾(5g)得到浆液。加入过量的溴代乙酸乙酯(1.4g，8.3mmol)，搅拌下将悬浮液回流3小时。然后将浆液倾入水(200ml)中，并用二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁干燥合并的二氯甲烷萃取液，蒸发溶剂得到油状物，接着通过与甲苯共沸除去过量的溴代酯，得到产率为98%(1.38g)的标题中间产物，浅黄色油状物，该油状物通过NMR谱鉴定基本上是纯的，并可直接用于下步反应。NMR。
D.制备1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基)己烷。
将2-羟基-4-苄氧基苯乙酮(1.04g，4.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中，并加入7-氯-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈(1.4g，4.3mmol)。接着加入碘化钾(1.5g)，在室温下搅拌该悬浮2小时。加入碳酸钾(3g)，在氮气下将搅拌的悬浮液加热至110℃，保持16小时。然后将悬浮液加到水(150ml)中，用氯仿萃取3次。用硫酸镁干燥合并的氯仿萃取液，蒸发溶剂得到棕色油状物;该油状物在硅胶柱上以乙醚/己烷(1∶1)作洗脱剂进行色谱分离。从己烷/乙醚中分离出混合物的主要组分，浅黄色结晶(产量270mg，14%)，mp102-4℃。NMR。最终又从母液中分离出180mg含油结晶。
E.制备7-碘-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈。
将7-氯-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈(3.34g，10mmol)溶于甲乙酮(100ml)中，加入碘化钠(3g)，然后在搅拌下使悬浮液回流过夜。溶液经冷却、过滤和蒸发得到油状固体。将该油状物溶于乙醚，滤去固体碘化钠。蒸去乙醚得到黄色油状的标题化合物，产量4.25g(100%)。该不纯的碘化物直接用于下面的反应。
F.制备1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基)己烷。
将2-羟基-4-苄氧基苯乙酮(2.42g，10mmol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中，加入7-碘-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈(4.3g，10mmol)，接着再加入碳酸钾(10g)，搅拌的悬浮液在110℃下加热24小时。然后对反应混合物进行实施例85(D)那样的操作，得到4.5g(90%)标题化合物，mp102-4℃。NMR。MS。
对C32H35NO6分析 计算值C，72.57;H，6.66;N，2.65; 实测值C，72.84;H，6.65;N，2.48。
G.制备1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-5-苄氧基苯氧基)己烷。
采用实施例84(C)描述的方法将1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙酰基-5-苄氧基)苯氧基己烷转化为标题化合物，产率86%。
H.制备1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)己烷。
采用实施例84(D)描述的方法将1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-5-苄氧基苯氧基)己烷(900mg，1.8mmol)溴化，但要使用二氯甲烷作溶剂，并且产物用乙醚/己烷(3∶1)进行色谱分离。经色谱分离后的产量为887mg(83%)。NMR。
I.制备1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)己烷。
采用实施例84(E)的方法从1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)己烷(800mg，1.34mmol)制备标题化合物，得到672mg(82%)无色油状物。NMR。
J.制备1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)己烷。
将1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)己烷(670mg，1.09mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，加入三乙胺盐酸化物(1.3g)和叠氮化钠(0.6g)，搅拌下在117℃加热悬浮液24小时。再加入三乙胺盐酸化物(1.3g)和叠氮化钠(0.6g)，混合物在117℃下又加热16小时。然后采用实施例84(F)的方法操作反应物，得到690mg(97%)油状的标题中间产物。NMR。
K.制备1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷。
采用实施例84(G)的方法从粗的1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)己烷(680mg，1.04mmol)制备标题化合物，得到540mg(92%)无色油状的标题中间产物，该中间产物含有一些溶剂化的乙醇。NMR。
L.制备1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷。
将粗的1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷(50mg)溶于乙醇(20ml)中，加入1M碳酸钠水溶液，得到的溶液在室温下搅拌3小时。然后用1M盐酸将溶液的pH调至2，并用氯仿萃取溶液5次。合并的氯仿萃取液用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到油状物。以甲醇/水(85∶15)和0.1%乙酸洗脱，用反相HPLC C18柱纯化该油状物。除去溶剂得到9.7mg无色油状的标题化合物。MS，NMR。
实施例86 1-(4-(二甲氨基羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷
将1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷(100mg，0.18mmol)溶于乙醇(25ml中)，加入溶于乙醇中的二甲胺33%(25ml)，在室温下使溶液在密封的烧瓶中放置25天。然后蒸发溶剂，标题化合物慢慢地从醚中结晶出来，mp115-120℃，产量36.6mg(36%)。NMR，MS。
对C31H36N5O4分析 计算值C，66.29;H，6.46;N，12.47; 实测值C，66.26;H，6.61;N，12.29。
实施例87 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸
A.制备2-(2-羟基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷 将2-羟基苯甲醛(12.2g，0.1mol)溶于甲苯(125ml)中，加入乙二醇(12.4g，0.2mol)。再接着加入30mg作为催化剂的对甲苯磺酸。得到的溶液在Dean-Stark分水器中回流。2小时后再加入10ml乙二醇，该混合物继续回流2小时。然后从红色树脂中滗出甲苯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。甲苯层用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到浅黄色油状物。该油状物从乙醚/己烷中结晶得到标题中间产物，白色晶体，mp68-69℃，产量10.1g(61%)。NMR。
B.制备3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙基氯。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基氯(0.5g，1.25mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)，在二氧化碳惰性气氛中加入10%碳载钯催化剂。悬浮液在室温和30psi下氢化2小时。滤出催化剂，蒸发滤液至干得到油状物，该油状物慢慢结晶，即为标题中间产物，mp55-56℃，产量380mg(98%)。NMR。
C.制备3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙基氯。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙基氯(360mg，1.16mmol)溶于二氯甲烷，向该搅拌的溶液加入乙酸酐(85μl，1.16mmol)和三乙胺(117mg，1.16mmol)。2小时后，再加入相当于10%上述量的乙酸酐和三乙胺，溶液在室温下再搅拌2小时。然后，二氯甲烷溶液依次用碳酸氢钠水溶液和1M盐酸洗涤。二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到油状物，给出400mg(99%)标题中间产物。NMR。
D.制备3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙基碘。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙基氯(400mg，1.14mmol)溶于甲乙酮(50ml)中，加入碘化钠(2.5g)。然后使搅拌的悬浮液回流16小时。过滤冷却后的溶液，蒸去甲乙酮剩下的残渣溶于乙醚。过滤乙醚溶液，蒸发溶剂得到浅黄色油状物。NMR谱显示该粗产物主要是所需要的产物和少量杂质。由于该物质的不稳定性质，它直接用于下面的反应中。
E.制备2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-1，3-二氧杂环戊烷。
用己烷洗涤在油中的60%氢化钠，并在搅拌和氮气氛下将其悬浮于干燥的DMSO(50ml)中。将2-(2-羟基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷(166mg，1mmol)溶于干燥THF(10ml)，并加到DMSO溶液中，得到浅黄色溶液。20分钟后，在室温下加入3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙基碘(442mg，1mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液。在室温下再过2小时，将反应混合物倾入pH7.0的磷酸盐缓冲液中，混合物用乙醚萃取5次。合并的乙醚萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到油状物。该油状物以乙醚/己烷(1∶1)洗脱在硅胶柱上进行色谱分离。分离出油状的标题化合物，NMR谱证明该产物被原料苯酚和副产物所污染，该副产物由原料碘化物失去乙酰基和烷基化而得到。在该阶段，这些杂质不能被方便地分离;这些未完全纯化的物质用于下面的步骤中。
F.制备2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯甲醛。
2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-1，3-二氧杂环戊烷(300mg，0.65mmol)溶于THF(50ml)中，加入1M盐酸(10ml)，得到的无色溶液在室温下放置3小时。溶液倾入碳酸氢钠溶液中，用乙醚萃取3次。合并的乙醚萃取液用硫酸镁干燥，蒸发后得到270mg油状物。该油状物含有一些2-羟基苯甲醛，将油状物通过一个短的硅胶柱以乙醚/己烷(1∶1)洗脱可除去2-羟基苯甲醛。所得的物质仍含有在前面步骤中形成的过度烷基化产物的醛，该醛也不能被轻易地除去，但可明显地存在于NMR谱中。该粗物质接着用于下面的反应中。
G.制备3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸。
2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯甲醛(210mg，0.5mmol)溶于甲苯(25ml)和吡啶(1ml)，加入盐酸哌啶(100mg)和丙二酸(1g)，接着回流溶液3小时。此时加入另外的丙二酸(0.5g)，溶液再回流1小时。冷却的溶液用1M盐酸萃取。水相用乙醚萃取3次，合并的甲苯和乙醚萃取液用水洗涤一次，以硫酸镁干燥。蒸发溶液得到油状物，该油状物是具有相似Rf值的两种化合物的混合物。这些化合物在硅胶柱上分离，以含1.0%乙酸的1∶1乙醚/己烷洗脱。标题化合物是极性较大的化合物，玻璃状物质(产量107mg，46%);NMR。极性较小的化合物通过MS和NMR鉴定为3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸(产量91mg，油状物)。
H.制备3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基)苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸(90mg，0.2mmol)溶于甲醇(10ml)，加入0.1M碳酸钾水溶液，该溶液在氮气氛下搅拌过夜。薄层色谱显示出与原料具有相同Rf值的单个位移点。因此再加入1.0M碳酸钾溶液，该溶液继续搅拌4小时。反应混合物倾入1M盐酸(50ml)中，并用氯仿萃取混合物3次。合并的氯仿萃取液用硫酸镁干燥，蒸发得到63mg油状的标题中间产物，该油状物固化为玻璃状物质。MS，NMR。
实施例88 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸
A.制备3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基甲硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙基氯。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙基氯(400mg，1.29mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，该溶液在氮气氛下冷却至0℃。加入N，N-二异丙基乙胺(832.0mg，6.45mmol)，然后加入2-(三甲基甲硅基)乙氧基甲基氯(645mg，3.87mmol)，使混合物在1小时内升温至室温。然后反应混合物倾入1M盐酸中，用二氯甲烷萃取3次。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸镁干燥，蒸去二氯甲烷得到油状物。然后在室温下将该油状物置于高真空中达48小时，以除去挥发性杂质。剩余的油状物即为标题化合物，产量490mg(86%)。NMR。
B.制备3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙基碘。
采用实施例87(D)描述的方法从相应的氯化物制备标题化合物。该不稳定的碘化物以NMR鉴定，并直接用于下面的反应中。
C.制备2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基-1，3-二氧杂环戊烷。
按实施例87(E)描述的一般方法制备标题化合物，经色谱分离后油状物的产率为86%。NMR， D.制备2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯甲醛。
采用实施例87(F)描述的一般方法，从2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基-1，3-二氧杂环戊烷制备标题化合物，油状物，产率82%。NMR。
E.制备3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸。
采用实施例87(G)描述的一般方法制备标题化合物，只是使用甲基丙二酸代替丙二酸。发现粗产物是标题化合物与5-羟基类似物的混合物，该5-羟基类似物是通过部分失去SEM保护基而形成的。因此，粗产物在下步反应中完全脱去保护基，而无须进一步纯化。NMR。
F.制备3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸。
将含一些标题化合物的粗3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸(300mg)溶于THF(50ml)中，以溶液形式加入也是在THF(20ml)中的氟化四丁基铵-水合物(2g)。得到的黄色溶液在室温下放置16小时。反应混合物倾入1M盐酸中，用乙醚萃取3次。合并的乙醚萃取液用硫酸镁干燥，蒸发至干剩下油状物。该油状物在硅胶柱上进行色谱分离，以含1%乙酸的1∶1乙醚/己烷作洗脱剂。主要成分是含少量杂质的标题化合物。该油状物在C18反相HPLC柱上进一步纯化，以含0.1%乙酸的甲醇/水(90∶10)作洗脱剂。主要成分被分离出来，并慢慢地从乙醚/己烷中结晶，得到110mg所需的标题化合物，mp112-114℃。2D-NOE光谱证实该分离出的异构体是E异构体。NMR，MS。
对C27H27O5F的分析 计算值C，71.98;H，6.04; 实测值C，72.06;H，6.21。
实施例89 5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑
A.制备3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙腈。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基氯(199mg，0.5mmol)溶于甲乙酮(50ml)中，加入碘化钠(0.5g)，得到的悬浮液在室温下搅拌3小时。加入3-(2-羟基苯基)丙腈(73.5mg，0.5mmol)，然后加入碳酸钾(1g)。得到的悬浮液在氮气下回流28小时。然后将反应混合物倾入水(50ml)中，用氯仿萃取混合物3次。合并的萃取液用硫酸镁干燥，蒸发油状物，该油状物在硅胶柱上以1∶1乙醚/己烷洗脱进行色谱分离，得到了无色油状的标题化合物，产量131mg(51%)。NMR。
B.制备5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙腈(120mg，0.24mmol)溶于DMF(20ml)中，加入叠氮化钠(0.6g，1.0mmol)和氯化三乙铵(1.37g，1.0mmol)，在氮气下将该搅拌的混合物加热至125℃，保持该温度24小时。然后再加入1mmol的叠氮化钠和氯化三乙铵。继续加热24小时后，加入另一等份的叠氮化物和盐酸盐，混合物再最后加热6小时。然后反应混合物倾入1M盐酸(100ml)中，用氯仿萃取该混合物3次。合并的萃取液用硫酸镁干燥，蒸发得到油状物，该油状物慢慢地变成蜡状固体，并没有确定的熔点。该物质被确定是标题化合物的DMF溶剂化物。NMR。
C.制备5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑。
5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑(90mg，0.16mmol)溶于乙醇中，在二氧化碳气氛下加入10%碳载钯催化剂。然后混合物在室温和30psi下氢化1小时。滤去催化剂，溶液蒸发至干得到油状物。该油状物在C18柱上用反相HPLC纯化，洗脱剂为含0.01%乙酸的甲醇/水(90∶10)。分离出含0.3当量乙酸的标题化合物，一种油状物(产量41mg，产率55%)。NMR，MS。
实施例90 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸
按实施例5描述的同样方法，使3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸脱去苄基得到标题化合物，产率20%。NMR。
对C31H35FO8的分析 计算值C，67.14;H，6.36; 实测值C，67.40;H，6.45。
实施例91 5-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-酮
当3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸甲酯(实施例12)在制备例26的条件下水解时，除了所需产物3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸(实施例13)外，通过制备反相HPLC还分离出了标题产物，产率10%。NMR，MS。
对C26H25FO5的分析 计算值C，76.55;H，5.77; 实测值C，76.39;H，5.92。
实施例92-96 按照制备例26的方法，使用甲醇代替乙醇。从其相应的乙酯制备了下列化合物。
92.3-(3-(3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基｝苯基)丙酸，产率10%，mp113-115℃。
对C26H27FO5的分析 计算值C，71.22;H，6.21; 实测值C，70.95;H，6.24。

93.3-(3-｛3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基｝-4-丙基苯基)丙酸钠盐，产率23%。
对C29H32FNaO5的分析 计算值C，69.31;H，6.42; 实测值C，69.35;H，6.83。

94.3-(4-｛3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基｝-3-丙基苯基)丙酸，产率69%，mp118-120℃。
对C29H33FO5的分析 计算值C，72.48;H，6.92; 实测值C，72.20;H，7.00。

95.3-(3-｛3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基｝-2-丙基苯基)丙酸，产率56%， mp125-127℃。
对C29H33FO5的分析 计算值C，72.48;H，6.92; 实测值C，72.67;H，7.05。

96.3-｛3-[3-(2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯基｝丙酸二钠盐，产率18%。
对C29H32Na2O5的分析 计算值C，68.76;H，6.37; 实测值C，68.00;H，6.46。

实施例97 2-[3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸二钠盐半水合物
按照上述实施例60的方法，水解400mg相应的甲酯可制得标题化合物。如上面制备实施例59(D)所述，将酸转化为二钠盐并纯化，得到170mg(42%)标题产物，松散白色固体。
NMR(DMSO-d6)11.85(s，1H，-OH)，7.82(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.28-7.42(m，4H)，7.11(m，4H)，6.99(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.87(m，2H)，3.99(t，J＝4.9 Hz，2H)，3.84(t，J＝3.9 Hz，2H)，2.42(q，J＝7.4 Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.06(t，J＝7.2 Hz，3H);MS-FAB m/e 559(p+Na，100)，537(p);IR(CHCl3，cm-1)3450(br)，3021，1601，1370，1226，1048. 对C31H26O6FNa2·0.5H2O的分析 计算值C，65.60;H，4.80; 实测值C，65.45;H，4.76。
结构式Ⅰ的化合物应当能够用于治疗以白三烯B4过量释放为特征的各种疾病，包括临床疾病。这些疾病包括速发性超敏反应，如哮喘病。白三烯B4的“过量释放”是指白三烯的量足以导致与该量有关的特有疾病。判断白三烯过度的量取决于多种因素，包括导致具体疾病所需的白三烯量以及涉及到的哺乳动物种类。本领域的技术人员将会认识到，.所谓用结构式Ⅰ的化合物成功治疗遭受以白三烯过量释放为特征的疾病或受该疾病感染的哺乳动物，是指疾病症状的消失或抑制。结构式Ⅰ的化合物抑制氚标记的LTB4与豚鼠肺膜结合的作用确定如下。
在豚鼠肺膜中[3H]-LTB4 放射配体结合评价 [3H]-LTB4(196-200Ci/mmole)购自New England Nuclear(Boston，MA)。所有其他的物质购自Sigma(St.Louis，MO)。30℃下，在聚丙烯小试管中孵化培养液(555ml)45分钟，培养液含有存在于缓冲溶液中的25mg豚鼠肺膜蛋白(Saussy等人，Mol.Pharmacol.，39，72(1991))，该缓冲溶液含有25mM MOPS，10mM MgCl2，10mM CaCl2，pH6.5，约140pM[3H]-LTB4，以及在适当的时候可以替换配体或媒介物(最终浓度为0.1%DMSO，在1mM碳酸钠中)。通过加入1ml冰冷的洗涤缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.5)，接着立即在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上进行真空过滤而中止结合反应，过滤时使用Brandel(Gaithersburg，MD)48收集器。滤液用1ml洗涤缓冲液洗涤3次。使用Ready Protein Plus Cocktail(Beckman，Fullerton，CA)在50%计数效率下，通过液体闪烁粒计数确定获得的放射活性。非置换结合在1mM LTB4存在下确定，通常非置换结合低于总结合数的10%。数据分析采用线性回归法，分析控制结合介于10%和90%间数据的对数值一对数坐标曲线，从而计算出IC50和斜率因子(类-Hill 因数)。对如此获得的IC50数值进行放射配体浓度校正(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.，22，3099(1973))计算出Ki值。下面报导的数据是n次实验的平均-logKi值，也即所谓的PKi值。
实施例编号 pKi n 1 8.52 7 2 8.33 7 3 8.08 3 4 8.44 7 5 9.26 6 6 8.30 4 7 8.87 3 9 8.29 3 9(顺式) 8.44 3 9(反式) 8.41 3 10 8.05 6 11 7.67 3 13 9.01 7 14 7.52 3 15 8.23 3 16 7.76 3 17 7.27 2 18 6.61 3 19 8.82 3 20 8.64 3 21 7.32 3 23 8.43 3 25 9.86 3 26 7.86 3 27 8.64 1 28 8.57 1 29 8.71 3 30 6.73 3 31 7.09 3 33 9.59 3 42 8.59 10 43 7.47 5 44 7.41 3 45 7.23 7 46 7.42 7 47 7.79 7 48 7.18 6 49 7.20 6 50 9.07 3 51 9.66 5 52 9.58 5 53 8.81 4 54 8.92 4 55 8.53 3 56 8.03 5 57 7.69 3 58 7.58 2 59 7.29 5 60 10.19 7 61 7.85 3 62 7.24 5 63 7.94 5 64 7.85 2 65 7.91 5 66 8.25 32 67 10.62 1 68 8.46 4 69 7.89 3 70 8.09 3 71 7.77 3 72 8.18 3 73 7.75 3 74 7.86 2 75 7.79 3 76 7.27 3 77 8.09 3 78 8.02 3 79 7.98 3 80 7.95 3 81 8.87 2 82 7.99 2 83 10.18 3 84 8.20 2 85 9.61 3 86 8.42 4 87 8.02 3 88 8.30 3 89 7.85 3 90 7.68 3 91 9.28 3 92 8.08 6 93 6.99 3 94 7.68 4 95 8.26 3 96 7.60 3 97 7.67 2 此外，本发明的某些化合物，即实施例42、55和56的那些化合物，已被证明是人体滑液和胞液磷脂A2(PLA2)的体内抑制剂。因此，本发明的化合物，尤其是实施例55或56中那些具有R4基团的化合物，可用于治疗与各种eiconsanoids的过量生成有关疾病，如关节炎、牛皮癣和哮喘;而eiconsanoids是通过PLA2作用于膜磷脂如各种白三烯、前列腺素、脂黄素、羟基二十烷四酸和凝血噁烷而生成的。
本发明的化合物或制剂可通过口腔和肠道、表皮、非肠道给药，如通过注射以及连续或非连续的动脉内注入。给药形式可以是，例如，片剂、锭剂、舌下片剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、胶冻、悬浮液、气雾剂、软膏剂，如在适宜的载体上可以含有1-10%wt的活性化合物，还可以是软和硬胶囊、栓剂、注射溶液和悬浮液，在这些剂型中，活性化合物存在于生理上可接受的介质之中;以及吸附在支持材料上用于制备注射液的无菌包装粉末。为了便于给药，组合物最好以剂量单位形式提供，每个剂量单位优选地含约5至约500mg(在非肠道或吸入给药时约5至50mg，在口腔或肠道给药时约25-500mg)的结构式Ⅰ化合物。给药剂量可以是每天约0.5至约300mg/kg、优选0.5至20mg/Kg活性组分;但人们容易理解，实际的结构式Ⅰ化合物的给药量将取决于医生，医生在用药时会考虑到所有相关的因素，包括待治疗的疾病、给药时选择的化合物以及选择的给药途径。因此，上述优选的剂量无论如何不能限制本发明的范围。
本发明的制剂通常由至少一种结构式Ⅰ的化合物组成，该化合物与载体混合、被载体稀释、或被可食用载体所包围，包围的形式可以是胶囊、小药囊、扁囊、纸包或其他容器，或通过随意使用的容器，如安瓿。载体或稀释剂可以是固体、半固体或液体物质，它们用作活性治疗物质的媒介物、赋形剂或介质。可用于本发明药物组合物中的稀释剂或载体的一些实例有乳糖、葡萄糖、庶糖、山梨糖醇、甘露糖醇、丙二醇、液体石蜡、白色软蜡、高岭土、雾化二氧化硅、微晶纤维素、硅酸钙、硅石、聚乙烯基吡咯烷酮、鲸蜡硬脂醇、淀粉、改性淀粉、金合欢胶、磷酸钙、可可脂、乙氧基化酯、可可油、花生油、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、月桂酸乙酯、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯和油醇，以及推进剂，如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。在片剂的情况下，为防止粉末状组分在制片机的压出板和冲压器上粘接和结合，要混入润滑剂。为此目的，可使用(例如)硬脂酸铝、镁或钙、滑石或矿物油。
本发明优选的药剂是胶囊、片剂、栓剂、注射液、乳膏和软膏。特别优选的药剂是用于吸入给药的制剂，如气雾剂，以及用于口腔摄入的制剂。
尽管上述的所有化合物在体内均具有LTB4抑制活性，但我们还发现带有单个酸基(R6)的化合物与那些带有两个这种酸基的化合物相比，当用药于哺乳动物时更具有显著的生物活性性(口腔给药)。因此，当将结构式Ⅰ的化合物经口腔用药于哺乳动物时，一个优选的实施方案是使用带有单个R6酸基功能团的化合物。
下列的制剂实施例可使用本发明的任何化合物作为活性化合物。这些实施例仅是用来说明问题，而无意限制本发明的范围。
制剂实施例1 使用下列成分制备硬明胶胶囊 用量(mg/胶囊) 3-(2-(3-(2-乙基-4- (4-氟苯基)-5-羟基苯氧基) 丙氧基)-6-(4-羟基苯氧基) 苯基)丙酸 250 淀粉 200 硬脂酸镁 10 将上述组分混合，以460mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂实施例2 使用下列组分制备片剂 用量(mg/片) 1-(4-(羧甲氧基)苯基)-1-(1H- 四唑-5-基)-6-(2-乙基-4- (4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷 250 纤维素，微晶 400 二氧化硅，雾化 10 硬脂酸镁 5 将上述成分混合压片，每片重665mg。
制剂实施例3 制备含下列成分的气雾剂溶液 重量% 3-[4-[7-羧基-9-氧代-3- [3-[2-乙基-4-(4-氟苯基) -5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H- 呫吨]]丙酸 0.25 乙醇 30.00 推进剂11(三氯氟甲烷) 10.25 推进剂12(二氯二氟甲烷) 29.75 推进剂114(二氯四氟乙烷) 29.75 将活性化合物溶于乙醇，该溶液加到推进剂11中，冷却至-30℃，并转移到填充装置上。然后将所需要的量装入容器，并借助冷装法或压充法再将预先混合好的推进剂12和114装入。然后将阀装置固定到容器上。
制剂实施例4 每片含60mg活性成分的片剂制备如下 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5- 羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯 氧基]苯甲酸钠盐 60mg 淀粉 45mg 微晶纤维素 35mg 聚乙烯吡咯烷酮(水中的10%溶液) 4mg 羧甲基淀粉钠 4.5mg 硬脂酸镁 0.5mg 滑石 1mg 总量 150mg 使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛，并彻底混合。聚乙烯基吡咯烷酮溶液与得到的粉相混合，然后令其通过美国14号筛。这样制得的颗粒在50-60℃干燥，并通过美国18号筛。然后将预先通过美国60号筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中。混合物在制片机上压片，得到每片重150mg的片剂。
制剂实施例5 每只胶囊含80mg药物的胶囊剂制备如下 5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4- [3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5- 羟基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸 80mg 淀粉 59mg 微晶纤维素 59mg 硬脂酸镁 2mg 总量 200mg 将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国45号筛，以200mg的量填入硬明胶胶囊中。
制剂实施例6 每只含225mg活性成分的栓剂制备如下 3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5 -羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧 甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H) -酮)丙酸 225mg 不饱和或饱和脂肪酸甘油酯 至2，000mg 活性组分通过美国60号筛，悬浮于预先使用必要的少许热量熔化的脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标有2g容量的栓剂模具中，使其冷却。
制剂实施例7 每5ml剂量含50mg药物的悬浮液制备如下 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基- 4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙 氧基]苯氧基]苯甲酸 50mg 羧甲基纤维素钠 50mg 糖 1g 对羟基苯甲酸甲酯(Methyl paraben) 0.05mg 对羟基苯甲酸丙酯(Propyl Paraben) 0.03mg 香料 q.v. 着色剂 q.v. 加纯化水至 5ml 将药物通过美国45号筛，并与羧甲基纤维素钠、糖、及部分水混合形成悬浮液。将对羟基苯甲酸酯、香料和着色剂溶于水中，加一些水稀释，并在搅拌下加到悬浮液中。然后加入足够的水制得所需要的体积。
下列实施例描述本说明书第23页以及后面各页所述的制备中间产物的方法。
实施例98 制备2-(3-甲氧基苯氧基)苄腈 将0.975g2-氟苄腈、1.00g 3-甲氧基苯酚、0.259g溴化四丁基铵、2.6g氟化钾/氧化铝和20ml乙腈的混合物加热至90℃，保持该温度约24小时。过滤反应混合物，并用二氯甲烷洗涤。减压下除去有机溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯。有机溶液通过硅酸镁载体过滤，而后进行闪蒸色谱分离，依次用己烷、含1%乙酸乙酯的己烷及含2%乙酸乙酯的己烷的梯度溶剂洗脱。获得的标题产物的产率为55%。
实施例99 制备4-(3-甲氧基苯氧基)苄腈 按照实施例98的方法，将5.00g3-甲氧基苯酚、5.12g 4-氟苄腈、1.33g溴化四丁基铵、13.0g氟化钾/氧化铝和50ml乙腈加热至90-95℃，保持该温度过夜。有机相真空蒸发，剩余物溶于四氢呋喃。加入3ml 5N氢氧化钠，混合物用乙酸乙酯萃取。对有机相进行闪式色谱分离，用梯度溶剂己烷、含3%乙酸乙酯的己烷及含4%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到产率53.8%的标题产物。
实施例100 制备2-(3-甲氧基苯氧基)苄腈 使用5.12g苯酚、5.0g苄腈、5g氟化钾/氧化铝、1.33g溴化四丁基铵和25ml乙腈重复实施例98的反应，使反应进行2.5天。然后过滤反应混合物，滤液用甲醇彻底洗涤。真空下浓缩有机相，对得到的10g粗产物进行闪式色谱分离得到8.82g(产率94.9%)黄色油状的标题产物，该产物放置后结晶，m.p.54-55℃。
实施例101 制备2-(3-甲氧基苯氧基)苄腈 在不用溴化四丁基铵的情况下重复实施例100的反应。对粗产物混合物用NMR谱评价显示，所需产物与原料酚的比例为2∶1。
实施例102 制备2-(3-甲氧基苯氧基)苄腈 按照实施例98的方法，将0.15g苄腈、0.15g苯酚、0.15g氟化钾/氧化铝、0.4g溴化四丁基铵和4ml乙腈加热过夜。然后对反应物用NMR分析，表示反应已进行完全。
实施例103 制备2-苯氧基苄腈 将3.00g苯酚、3.86g 2-氟苄腈、3.86g氟化钾/氧化铝、1.0g溴化四丁基铵和25ml乙腈在90℃下加热7天。处理反应混合物，并用含2%乙酸乙酯的己烷进行闪式色谱分离，得到5.87g(94.3%)所需的标题产物。
实施例104 制备4-苯氧基苄腈 用4-氟苄腈并加热9天重复实施例103的反应。用闪式色谱处理反应物，以含1%乙酸乙酯的己烷和含3%乙酸乙酯的己烷洗脱得5.6g(90%)所需的标题产物。
实施例105 制备2-(4-溴苯氧基)苄腈 3.22g 4-溴苯酚、2.25g 2-氟苄腈、2.25g氟化钾/氧化铝、0.6g溴化四丁基铵和25ml乙腈的混合物在90℃加热8天。经常规处理，再用含1%至3%乙酸乙酯的己烷进行闪式色谱分离，得到4.8g(94.1%)所需的标题产物，黄色结晶，m.p.66-68℃。
实施例106 制备2-(3-甲氧基-2-丙基苯氧基)苄腈 0.9g 3-甲氧基-2-丙基苯酚、0.266g 2-氟苄腈、0.9g氟化钾/氧化铝、0.174g溴化四丁基铵和10ml乙腈的混合物在90℃加热2天。经常规处理，用含10-15%二氯甲烷的己烷进行闪式色谱分离，得到产率为67%的所需标题产物。
实施例107 制备2-(3-甲氧基苯氧基)苄腈 2.50g 3-甲氧基苯酚、2.45g 2-氟苄腈、0.5g 18-冠醚-6、2.5g氟化钾/氧化铝和35ml乙腈的混合物在90℃加热3天。反应混合物经过滤，用饱和氯化钾溶液洗涤、乙酸乙酯萃取以及如以前那样的处理，得到4.47g(98.6%)的所需标题产物。
实施例108 制备4-(3-甲氧基苯氧基)苄腈 用4-氟苄腈重复实施例107，得到4.9g(99.1%)的标题产物。
实施例109 制备2-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基苄腈 2.5g 3-甲氧基苯酚、3.0g 2-氟-6-甲氧基苄腈、2.5g 氟化钾/氧化铝、0.65g溴化四丁基铵和35ml乙腈的混合物在90℃下加热3天。混合物经过滤、水洗和用乙醚萃取得到4.10g(99.2%)所需的标题产物。用己烷/乙酸乙酯结晶得到熔点为94-95℃的产物。
实施例110 制备2-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基苄腈 使用2.0g 3-甲氧基苯酚、2.43g 2-氟-6-甲氧基苄腈、2.0g 氟化钾/氧化铝、0.4g 18-冠醚-6和25ml乙腈重复实施例109。在90℃加热1.5天后，过滤反应物，用水和饱和氯化钾溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取得到4.9g(99.5%)标题产物，m.p.93-95℃。
实施例111 制备2-(3-甲氧基苯氧基)-4-硝基苄腈 2.14g 2-氟-4-硝基苄腈、1.6g 3-甲氧基苯酚、1.6g 氟化钾/氧化铝、0.34g 18-冠醚-6和35ml乙腈的混合物在90℃加热过夜。反应混合物经过滤、饱和氯化钾溶液洗涤和乙酸乙酯萃取，得到3.36g(96.5%)所需的标题产物，黄色固体，m.p.90-92℃。
实施例112 制备2-(3-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基苯硫基)苄腈 1.20g 3-甲氧基苯酚、2.35g 2-氟-6-(4-甲基苯硫基)苄腈、1.20g氟化钾/氧化铝、0.255g 18-冠醚-6和30ml乙腈的混合物在90℃加热过夜。经常规处理后得到3.32g(98.9%)标题产物。用己烷/乙酸乙酯结晶得到浅棕色/黄色晶体，m.p.107-109℃。
实施例113 制备N-甲基-N-苯基-2-氰基-5-硝基苯胺 0.8gN-甲基苯胺、1.24g 2-氟-4-硝基苄腈、0.8g氟化钾/氧化铝、0.197g 18-冠醚-6和15ml乙腈的混合物在90℃下加热过夜。经常规处理后得到1.85g标题产物，该产物用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到总量为1.35g的亮黄色晶体(71.4%)，m.p.98-99℃。
实施例114 制备2-(3-甲氧基苯氧基)-3-氯苄腈 1.2g 3-甲氧基苯酚、1.5g 2-氟-3-氯苄腈、0.255g 18-冠醚-6、1.2g氟化钾/氧化铝和20ml乙腈的混合物在90℃下加热过夜。经常规处理得到2.47g(98.4%)棕色油状的标题化合物。
实施例115 制备N-苯基-2-氰基苯胺 2.67g 2-氟苄腈、2.05g苯胺、2.05g氟化钾/氧化铝、0.581g 18-冠醚-6和40ml乙腈的混合物在90℃下加热4天。虽然得到了4.03g的粗产物，但用己烷/乙酸乙酯重结晶后仅回收到0.30g的所需标题产物，余下的是起始原料。
用2.31苯胺、2.99g氟苄腈、2.31g氟化钾/氧化铝、0.650g 18-冠醚-6和40ml乙腈重复该反应，在90℃加热5天后没有分离出产物。
实施例116 制备2-(3-甲氧基苯硫基)苄腈 2.31g 3-甲氧基苯硫酚、2.00g 2-氟苄腈、4.62g氟化钾/氧化铝、0.434g 18-冠醚-6和40ml乙腈的混合物在90℃下加热过夜。对反应物处理后得到3.96g(99.7%)标题产物，黄色蜡状固体。用己烷/乙酸乙酯重结晶得到m.p.77-78℃的浅黄色晶体。
实施例117 制备2-(3-甲氧基-2-丙基苯氧基)苄腈 1.00g 3-甲氧基-2-丙基苯酚、0.728g 2-氟苄腈、0.16g 18-冠醚-6、1.0g氟化钾/氧化铝和25ml乙腈的混合物在90℃下加热3天。经常规处理后得到1.58g(98.7%)的所需标题产物。
实施例118 制备2-(3-甲氧基苯硫基)-6-(4-甲基苯硫基)苄腈 2.5g 3-甲氧基苯硫酚、2.6g 2-氟-6-(4-甲基苯硫基)苄腈、1.5g氟化钾/氧化铝、0.283g 18-冠醚-6和35ml乙腈的混合物在90℃下加热过夜。常规处理后得到3.8g(97.7%)标题产物，棕色粉末，m.p.112-114℃。
实施例119 制备2-(3-甲氧基苯氧基)-6-(1-吡咯烷基)苄腈 1.5g 2-氟-6-(1-吡咯烷基)苄腈、1.0g 3-甲氧基苯酚、1.0g氟化钾/氧化铝、0.129g 18-冠醚-6和25ml乙腈在90℃加热。常规处理后回收到2.29g(98.2%)标题产物，m.p.115-116℃。
实施例120 制备N-甲基-N-苯基-2-氰基苯胺 2.0g N-甲基苯胺、2.26g 2-氟苄腈、2.0g氟化钾/氧化铝、0.491g 18-冠醚-6和40ml乙腈的混合物在90℃加热2天。没有分离出产物。
实施例121 制备4-(4-甲氧基苯硫基)苄腈 1.50g 3-甲氧基苯硫酚、1.295g 4-氟苄腈、1.5g氟化钾/氧化铝、0.28g 18-冠醚-6和35ml乙腈的混合物在90℃加热过夜。反应混合物经过过滤、氯化钾洗涤以及乙醚萃取得到2.45g(95%)的标题产物，黄色晶体，m.p.86-87℃。
实施例122 制备4-(3-甲氧基苯氧基)苄腈 反应物1.5g 3-甲氧基苯酚、1.46g 4-氟苄腈、0.319g 18-冠醚-6、1.5g氟化钾/氧化铝和25ml乙腈在90℃加热4天后，得到2.69g(98.9%)所需的标题产物。
实施例123 制备2-(3-甲氧基-2-丙基苯氧基)苄腈 12.23g 3-甲氧基-2-丙基苯酚、8.91g 2-氟苄腈、12.23g氟化钾/氧化铝、1.94g 18-冠醚-6和150ml乙腈在90℃下加热2天。反应混合物用水和饱和氯化钾溶液洗涤，以乙醚萃取，蒸发得到粗产物。用色谱纯化20g粗产物，用含2%至15%乙酸乙酯的己烷洗脱，由此回收到14g(71.2%)所需的标题产物。
实施例124 当3.0g N-甲基苯胺、3.4g 2-氟苄腈、3.0g氟化钾/氧化铝、0.9g溴化四丁基铵和35ml乙腈在90℃下加热5天后。只回收到起始原料。
实施例125 当以二甲基甲酰胺代替乙腈重复实施例98时，只回收到起始原料。
实施例126 制备4-(2-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯 2.00g 4-羟基苯甲酸甲酯、1.59g 2-氟苄腈、2.00g氟化钾/氧化铝、0.347g 18-冠醚-6和40ml乙腈的混合物在90℃下加热8天。过滤反应混合物，滤器用甲醇彻底洗涤。滤液依次用氯化钾溶液和1N氢氧化钠洗涤，并用乙醚萃取。真空下使醚挥发，3.4g剩余物通过闪式色谱纯化，以含2-3.5%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到产率为83%的标题产物。
实施例127 用2.50g苯酚、2.50g氟化钾/氧化铝、1.99g腈、0.515g溴化四丁基铵和40ml乙腈进行实施例126的反应，在90℃下加热7天后，只回收到起始原料。
权利要求
1、下式的化合物
或其药物可接受的碱加合盐，其中
R1是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)硫代、卤素或R2取代的苯基，
每个R2和R3各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-S(O)q-，三氟甲基或二(C1-C3烷基)氨基；
X是-O-、-S-、-(C=O)-或-CH2-；
Y是-O-或-CH2-；
或当连接在一起时，-X-Y-是-CH=CH-或-C≡C-；
Z是键或直链或支链C1-C10亚烷基；
A是键、-O-、-S-、-CH=CH-或-CRaRb-，其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C5烷基或R7取代的苯基，或它们和与它们相连的碳原子连接在一起形成C4-C8环烷基环；
R4为R6，
其中
每个R5任意地是氢或C1-C4烷基；
每个R6任意地是-COOH、5-四唑基、-CON(R9)2或-CONHSO2R10；
每个R7是氢、C1-C4烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苄基、甲氧基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4，烷基)-T-(C1-C4亚烷基)-O-或羟基；
R8是氢或卤素；
每个R9任意地是氢、苯基或C1-C4烷基，或它们与氮原子连接在一起形成吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基；
R10是C1-C4烷基或苯基；
R11是R2、-W-R6或-T-G-R6；
每个W是键或1至8个碳原子的直链或支链二价烃基；
每个G是1至8个碳原子的直链或支链二价烃基；
每个T是键、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(=O)-或-S(O)q-；
K是-C(=O)-或-CH(OH)-；
每个q任意地是0、1或2；
P是0或1；和
t是0或1；
假如X是-O-或-S-，则Y不能是-O-；
假如Y是-O-、则Z和A不能同时是键；
假如A是-O-或-S-，则R4不能是R6；
假如A是-O-或-S-和Z是键，则Y不能是-O-；
假如Y是-O-，则Z不能是键；和
假如P是O，则W不能是键。
2、下式的权利要求1的化合物
和其药物可接受的碱加合盐。
3、权利要求2的化合物，其是2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸或其药物可接受的碱加合盐。
4、权利要求2的化合物，其是3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸或其药物可接受的碱加合盐。
5、权利要求2的化合物，其是1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷或其药物可接受的碱加合盐。
6、权利要求2的化合物，其是3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸或其药物可接受的碱加合盐。
7、权利要求2的化合物，其是5-[3-[2-(1-羧基)-乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸或其药物可接受的碱加合盐。
8、权利要求2的化合物，其是3-(5-(6-(4-(4-氟代苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧基甲基-1，2，3，4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸或其药物可接受的碱加合盐。
9、一种药物制剂，其包括权利要求1的化合物或其药物可接受的碱加合盐和药物可接受的载体结合。
10、下式的化合物
其中
R1是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)硫代、卤素或R2取代的苯基;
每个R2和R3任意地是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-S(O)q-、三氟甲基或二(C1-C3烷基)氨基;
X是-O-、-S-、-C(＝0)-或-CH2-;
Y是-O-或-CH2-;
或它们连接在一起，-X-Y-是-CH＝CH-或-C≡C-;
Z是键或直链或支链C1-C10亚烷基;
A是键、-O-、-S-、-CH＝CH-或-CRaRb-，其中Ra和Rb每个任意地是氢、C1-C5烷基或R7取代的苯基，或当它们和与它们相连的碳原子连接在一起时形成C4-C8环烷基环;
R4′为R6′，
其中每个R5任意地是氢或C1-C4烷基;
每个R6′任意地是-COOH、5-四唑基、-CON(R9)2、-CONHSO2R10、-COOR或-CN;
每个R7是氢、C1-C4烷基、C2-C5烷基、C2-C5炔基、苄基、甲氧基、-W-R6′、-T-G-R6′、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亚烷基)-O-或羟基;
R8是氢或卤素;
每个R9任意地是氢、苯基或C1-C4烷基，或当它们与氮原子连接在一起形成吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基;
R10是C1-C4烷基或苯基;
R11是R2、-W-R6′或-T-G-R6′;
R是C1-C6烷基;
每个W是键或1至8个碳原子的直链或支链二价烃基;
每个G是1至8个碳原子的直链或支链二价烃基;
每个T是键、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(＝O)-或-S(O)q-;
k是-C(＝O)-或-CH(OH)-;
每个q任意地是0、1或2;
p是0或1;和
t是0或1;
假如X是-O-或-S-，则Y不能是-O-;
假如Y是-O-，则Z和A不能同时是键;
假如A是-O-或-S-，则R4′不能是R6′;
假如A是-O-或-S-和Z是键，则Y不能是-O-;
假如p是O，则W不能是键;和
其前提是至少一个R6′必须是-COOR或-CN。
11、下式的权利要求10的化合物
12、权利要求11的化合物，其是2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸的C1-C6烷基酯。
13、权利要求12的化合物，其是2-〔2-丙基-3-〔3-〔2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基〕丙氧基〕苯氧基〕苯甲酸甲酯。
14、权利要求11的化合物，其是3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸的C1-C6烷基酯。
15、权利要求11的化合物，其是1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷的C1-C6烷基酯。
16、权利要求1的化合物用于治疗由以白三烯的释放为特征的任何症状所引起的哺乳动物的痛苦。
17、制备下式Ⅺ化合物的方法
其中
R21是氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、-COOR25或卤素;
R22是氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基或卤素;
R23是氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、三氟甲基、任意取代的苯氧基、任意取代的苯基硫代或吡咯烷基;和
T是-O-、-S-或-NR20-，其中R20是氢或C1-C3烷基，R25是C1-C4烷基;
其前提是相对于T的连接点氰基在苯环的2-或4-位上;
其包括使如下式Ⅻ的苯酚、苯硫酚或苯胺衍生物
其中T、R21和R22与如上述定义相同，在非质子传递溶剂中在强碱存在下与如下式ⅩⅢ的氟代苯甲腈衍生物反应
其中R23与上述定义相同，相对于氟代基团，氰基是在苯环的2-或4-位上。
18、权利要求17的方法，其中碱是氟化钾/氧化铝。
全文摘要
具有取代的苯基苯酚或取代的苯酚的联苯结构和其各种衍生物的拮抗剂是特殊的白三烯拮抗剂。公开了它们的结构、应用和合成。此外还公开了用于治疗以过量释放白三烯B4(花生四烯酸的代谢物之一)为特征的疾病或症状的药物制剂。 主要的LTB4拮抗剂结构表示如下其中R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和A在本申请中详细描述。 本发明还提供了制备如上式XI的中间体化合物的方法。 其中R21、R22、R23和T如本申请中详细描述的那样。
文档编号C07D311/86GK1088906SQ9310010
公开日1994年7月6日 申请日期1993年1月2日 优先权日1993年1月2日
发明者S·R·贝克, R·D·迪拉德, P·E·弗罗里安西格, J·S·肖耶, M·J·索菲亚, E·A·施米特林 申请人:伊莱利利公司