专利名称：生产2,4,5－三甲基苯基乙酸的方法
技术领域：
本发明涉及制备2，4，5-三甲基苯基乙酸的新型方法。
2，4，5-三甲基苯基乙酸是久己为人所知的化合物(例如J.prakt.Chem.80(1909)193；J.Amer.Chem.Soc.58(1936)629-35)。例如可以通过从2，4，5-三甲基苯基乙酰苯起始的Willgerodt-Kindler反应来制备。然而，该方法获得了大量的含硫废料。另外，可以形成气味大的挥发性含硫化合物。
另一方法从2，4，5-三甲基苄基溴起始。例如，使用氰化钠来制备相应的腈，它随后被水解(J.Amer.Chem.Soc.58(1936)629-35；DE-A 19 602 524)。该腈还能够通过让杜烯(1，2，4，5-四甲基苯)与氯化氰在600℃以上反应来获得(DE-A 2 854 210)；然而，高毒性的氯化氰在这方面是不利的。所需的2，4，5-三甲基苄基溴进而可以通过用N-溴丁二酰亚胺溴化杜烯来制备(例如参看J.Amer.Chem.Soc.92(1970)994-8)。然而，经验表明，在这方面的缺点是这种溴化还导致了多溴化产物，使得需要复杂的提纯步骤。
已知的又一可行办法是从2，4，5-三甲基苄基氯起始，由此制备腈(J.Amer.Chem.Soc.58(1936)629-35；J.Org.Chem.33(1968)2338-42)和然后水解。2，4，5-三甲基苄基氯是已知的，能够通过将假枯烯(1，2，4-三甲基苯)氯甲基化来制备。然而，被认为极其不利的是氯甲基化仅仅以不令人满意的选择性进行。描述了大约75-85％的选择性(J.Org.Chem.24(1959)1823-5；US 3,658,923)。另外，由于形成高毒性双氯甲基醚的可能性，氯甲基化是仅能够以高技术复杂性进行的方法。
最后，制备2，4，5-三甲基苯基乙酸的还有一种可行办法是首先让假枯烯与乙醛酸反应，获得2，4，5-三甲基扁桃酸(Atti Accad.，Lettere Arti Palermo，Pt.I24(1965)19-33)和然后将它还原成2，4，5-三甲基苯基乙酸(J.Amer.Chem.Soc.58(1936)629-35)。然而，用所述方法制备2，4，5-三甲基扁桃酸具有缺点，已经形成的2，4，5-三甲基扁桃酸与另外的假枯烯在惯用反应条件下反应，因此形成了可观比例的2，2’，4，4’，5，5’-六甲基二苯基乙酸(Atti Accad.，Lettere Arti Palermo，Pt.I24(1965)19-33)，这当然降低了收率和使得必需另外的提纯步骤。
迄今已知用于制备2，4，5-三甲基苯基乙酸的所有这些方法相应地时常具有相当多的不足和缺点，它们使2，4，5-三甲基苯基乙酸的制备复杂化。因为苯基乙酸(还包括2，4，5-三甲基苯基乙酸)是例如庄稼保护中的活性成分的重要前体(参看WO 97/36868)，所以需要制备2，4，5-三甲基苯基乙酸的技术简单的方法。
现已发现，通过首先让假枯烯与二氯乙酰氯按弗瑞德-克来福特反应进行反应，获得2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮，再使用碱金属氢氧化物由它制备2，4，5-三甲基扁桃酸和最后将它还原为2，4，5-三甲基苯基乙酸，令人惊奇地以高收率和异构纯度获得了2，4，5-三甲基苯基乙酸。
通过让二卤代乙酰苯与碱金属氢氧化物反应制备扁桃酸类的方法是已知方法(例如参看Org.Syntheses 35(1955)11-14)。同样已知的是，2，4，5-三甲基苯基乙酮(乙酰基假枯烯)和/或2-氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮(氯乙酰基假枯烯)溴化，分别获得2，2-二溴-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮和/或2-溴-2-氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮，以及它们与氢氧化钾水溶液反应，获得2，4，5-三甲基扁桃酸(J.Amer.Chem.Soc.57(1935)1562-4)。然而，该方法存在具有两个阶段且复杂的缺点。
二氯化乙酰苯类能够以同样的两段法通过相应的芳族化合物与乙酰氯的弗瑞德-克来福特酰化和后续氯化来制备。
然而，更有利的是让所述芳族化合物在单段工序中直接与二氯乙酰氯按弗瑞德-克来福特酰化进行反应，以获得二氯化乙酰苯。
虽然2，4，5-三甲基苯基乙酮(J.prakt.Chemie<2>41(1890)509；J.Amer.Chem.Soc.52(1930)2959-72)和2-氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮(J.Amer.Chem.Soc.57(1935)1562)已知有一段时间了，但通过根据本发明的方法制备2，4，5-三甲基苯基乙酸所需的2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮迄今还没有进行描述。
假枯烯与乙酰氯在弗瑞德-克来福特条件下的反应以高选择性提供了2，4，5-三甲基苯基乙酮(参看对比实施例1)。相反，与氯乙酰氯的相应反应显然具有低选择性(参看对比实施例2)。
因此，在开始没有希望假枯烯与二氯乙酰氯的弗瑞德-克来福特反应会以充分高的异构纯度提供2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。
根据本发明的方法可以用下列路线来说明 本发明因此同样提供了新型化合物2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。
令人惊奇的是，2，4，5-三甲基苯基乙酸能够通过根据本发明的方法以比先前已知的方法更简单的方式，更好的选择性和更好的收率来制备。
2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮通过根据本发明的方法的第一步通过让假枯烯与二氯乙酰氯在弗瑞德-克来福特催化剂的存在下反应来制备。
在根据本发明的方法中有效的弗瑞德-克来福特催化剂例如可以是氯化铝，氯化铁(III)，四氯化锡或沸石。优选使用氯化铝作为弗瑞德-克来福特催化剂。
在根据本发明的方法中使用的弗瑞德-克来福特催化剂的量不是关键的。例如，可以使用0.8-1.2mol的催化剂/二氯乙酰氯。优选的是0.9-1.1mol的二氯乙酰氯/mol的二氯乙酰氯。
在根据本发明的方法中用于弗瑞德-克来福特反应的有效溶剂基本上是惰性溶剂，例如硝基苯，二硫化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或假枯烯本身。优选的是二硫化碳，1，2-二氯乙烷和假枯烯。尤其优选的是假枯烯。
在根据本发明的方法中使用的二氯乙酰氯的量不是关键的，可以在宽界限内变化。当使用溶剂时，例如，可以使用0.8-1.2mol的二氯乙酰氯/mol的假枯烯。优选的是0.9-1.1mol的二氯乙酰氯/mol的假枯烯。
当使用过量的假枯烯作为溶剂时，二氯乙酰氯与假枯烯的比率自然会明显更小。
根据本发明的方法的第一步可以在-20℃到+60℃的温度下进行。优选的是-10到30℃的温度。
根据本发明的方法的第一步的反应时间是1-24小时。
在根据本发明的方法的第二步中使用的碱金属氢氧化物例如可以是NaOH，KOH，和CsOH。优选的是NaOH和KOH；尤其优选的是NaOH。
碱金属氢氧化物的量是3-7mol/mol的2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。优选的是4-6mol/mol的2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。
用于根据本发明的方法的第二步的有效溶剂是水。
根据本发明的方法的第二步可以在-20到+120℃的温度下进行。尤其的是+20到+110℃的温度。
根据本发明的方法的第二步的反应时间是1-24小时。
在根据本发明的方法的第三步中的2，4，5-三甲基扁桃酸的还原可以通过通常已知用于还原扁桃酸类的各种方法，例如利用氢与适合的催化剂，或利用红磷来进行。优选的是用红磷进行该还原。
用红磷的还原在催化量的碘化物，溶剂和强酸的存在下进行。
在根据本发明的方法的第三步中，红磷以0.67-3mol/mol的2，4，5-三甲基扁桃酸的量使用。优选的是1-2mol/mol的2，4，5-三甲基扁桃酸。可以回收和再使用过量的红磷。
在根据本发明的方法的第三步中使用的碘源可以是碘化氢，KI，或NaI。原则上，还可以使用碘。优选使用NaI或KI。
碘化物的量是1-30mol％(基于2，4，5-三甲基扁桃酸)；优选使用5-20mol％。
在根据本发明的方法的第三步中的有效溶剂是甲酸，乙酸，丙酸等，这些溶剂的混合物，或70-85％磷酸水溶液。优选的是70-85％磷酸水溶液和乙酸；尤其优选的是乙酸。
在根据本发明的方法的第三步中使用的强酸是浓硫酸，浓盐酸或80-85％磷酸水溶液。优选的是浓硫酸和浓盐酸。尤其优选的是浓盐酸。
当所使用的溶剂是80-85％磷酸水溶液时，自然可以不用添加另外的酸。
根据本发明的方法的第三步可以在+20到+120℃的温度下进行。优选的是+60℃到+110℃的温度。
根据本发明的方法的第三步的反应时间是1-24小时。
通过根据本发明的方法的2，4，5-三甲基苯基乙酸的制备用下列制备实施例来举例说明制备实施例实施例12，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮在0-5℃下，在2-3小时内将146.6g的AlCl3按份引入到333g的假枯烯和147.7g的二氯乙酰氯的混合物中。此后，将该混合物在0-5℃下搅拌另外2小时，再升至室温。将反应混合物搅拌到含有66.7g浓盐酸的3300ml的冰水中。用350ml的乙酸乙酯萃取一次，再用每次500ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相首先用165ml的水萃取，然后用85ml的饱和NaCl水溶液萃取，干燥和浓缩(达到70℃浴温度/1mbar)。获得了236.1g的油，根据GC，它含有85.57％的目标产物(TP)＝202.0g＝理论的87.4％。另外，存在下列成分2.8％假枯烯；2.6％四甲基苯；0.57％异构TP；2.27％异构TP；0.55％异构TP；0.72％异构TP；1.21％异构TP。目标产物的异构体的总和因此是5.32％；即TP与异构体的比率是大约94∶6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.29(s；6H)，2.48(s；3H)，6.71(s；1H)，7.09(s；1H)，7.50(s；1H)ppm。
MSm/e＝230(M+for35Cl；大约2％相对强度)，147(M-CHCH2；100％)，199(Me3Ph；28％)。
实施例22，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮在0-5℃下，在1小时内将14.7g的AlCl3按份引入到28.3g的假枯烯和14.8g的二氯乙酰氯在100ml二硫化碳中的溶液中。然后将该混合物在0-5℃下搅拌另外2小时，再升至室温和搅拌另外2小时。将50ml的2N盐酸滴加到反应混合物中。用50ml的乙酸乙酯萃取一次，再用每次25ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用50ml的饱和NaCl水溶液萃取，干燥和浓缩(达到50℃浴温度/1mbar)。
获得了29.51g的油，根据GC，它含有61.49％的目标产物(TP)＝18.1g＝理论的78.3％。另外，存在下列成分28.9％假枯烯；3.2％四甲基苯；0.47％异构TP；1.58％异构TP；0.40％异构TP；0.55％异构TP；0.82％异构TP。目标产物的异构体的总和因此是3.82％；即TP与异构体的比率是大约94∶6。
实施例32，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮重复实施例2的工序，不同的是在作为溶剂的1，2-二氯乙烷中进行操作。
获得了28.87g的油，根据GC，它含有59.15％的目标产物(TP)＝17.1g＝理论的74％。另外，存在下列成分19.4％假枯烯；5.6％四甲基苯；0.96％异构TP；2.71％异构TP；0.42％异构TP；0.52％异构TP；0.90％异构TP。目标产物的异构体的总和因此是5.51％；即TP与异构体的比率是大约91.5∶8.5。
实施例42，4，5-三甲基扁桃酸首先添加222g的45％氢氧化钠溶液和400ml的水，再加热到回流。在大约90分钟内，滴加115.6g的2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。随后，将反应混合物煮沸另外1小时，然后在45℃下与400ml的水混合和在室温下与400ml的MTBE混合，分离各相，水相再次用300ml的MTBE萃取，然后用硫酸酸化和用抽吸过滤出沉淀的固体。该固体然后用每次50ml的水洗涤三次，然后干燥。获得了102.4g的白色固体，根据GC，它含有91.9％的目标产物＝94.1g＝理论的96.9％。
实施例52，4，5-三甲基苯基乙酸将69.9g的2，4，5-三甲基扁桃酸，38.3g的36％盐酸，11.2g的红磷和6g的KI在270ml冰醋酸中的混合物在100℃下加热16小时。随后，该混合物在室温下用150ml的冰醋酸稀释。通过抽吸滤出过量的磷，再用50ml的冰醋酸洗涤三次。滤液与150ml的水混合，再通过在浴温度50℃/60mbar下的旋转蒸发基本除去乙酸。剩余悬浮液用5ml的20％硫酸调至pH1，再用抽吸滤出固体。固体用每次180ml的水洗涤三次，该水成为头道滤液。这使固体再次沉淀出来，用抽吸通过已经存在的滤饼滤出。该滤饼用100ml的水再次洗涤，再干燥至恒重。这获得了64.46g的白色固体，根据GC，它含有95.8％的目标产物＝61.7g＝理论的96.2％。
对比实施例对比实施例12，4，5-三甲基苯基乙酮在0-5℃下，在1-2小时内将14.7g的AlCl3按份引入到60g的假枯烯和7.85g的乙酰氯的混合物中。此后，将该混合物在0-5℃下搅拌另外2小时，再升至室温。将反应混合物搅拌到含有7g浓盐酸的340ml的冰水中。用35ml的乙酸乙酯萃取一次，再用每次50ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相首先用20ml的水萃取，然后用10ml的饱和NaCl水溶液萃取，干燥和浓缩(达到70℃的浴温度/1mbar)。
获得了14.44g的油，根据GC，它含有89.82％的目标产物(TP)＝12.97g＝理论的80.0％。另外，存在下列成分2.9％假枯烯；0.5％四甲基苯；0.4％异构TP；1.28％异构TP；0.49％异构TP；0.30％异构TP；0.62％异构TP。目标产物的异构体的总和因此是3.09％；即TP与异构体的比率是大约97∶3。
对比实施例22-氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮在0-5℃下，在2-3小时内将88g的AlCl3按份引入到170g的假枯烯和67.7g的氯乙酰氯的混合物中。此后，将该混合物在0-5℃下搅拌另外2小时，再升至室温。将反应混合物搅拌到含有20g浓盐酸的1000ml的冰水中。用100ml的乙酸乙酯萃取一次，再用每次75ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相首先用100ml的水萃取，然后用50ml的饱和NaCl水溶液萃取，干燥和浓缩(达到70℃的浴温度/1mbar)。获得了125.77g的油，根据GC，它含有65.2％的目标产物(TP)＝82.0g＝理论的69.5％。另外，存在下列成分6.8％假枯烯；1.8％四甲基苯；16.7％异构TP；8.0％异构TP。目标产物的异构体的总和因此是24.7％；即TP与异构体的比率是大约72.5∶27.5。
权利要求
1.制备2，4，5-三甲基苯基乙酸的方法，特征在于让假枯烯与二氯乙酰氯按弗瑞德-克来福特反应进行反应，获得2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮，再使用碱金属氢氧化物由它制备2，4，5-三甲基扁桃酸并将其还原为2，4，5-三甲基苯基乙酸。
2.2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。
全文摘要
本发明涉及制备2，4，5－三甲基苯基乙酸的新型方法，根据该方法，假枯烯与二氯乙酰氯按弗瑞德－克来福特反应进行反应，获得2，2－二氯－1－(2，4，5－三甲基苯基)乙酮，利用碱金属氢氧化物由此制备三甲基扁桃酸，再将所述三甲基扁桃酸还原为2，4，5－三甲基苯基乙酸。
文档编号C07C45/46GK1659129SQ03813253
公开日2005年8月24日 申请日期2003年3月27日 优先权日2002年4月8日
发明者T·希姆莱 申请人:拜尔农作物科学股份公司