DP₂拮抗剂及其用途的制作方法

专利名称：DP₂拮抗剂及其用途的制作方法
技术领域：
本文描述了 DP2拮抗剂2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)_4_ (2，2_ 二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物I)，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、非晶相、代谢物，以及其药物组合物，及其在与DP2活性相关的疾病或状况的治疗或预防中的使用方法。
发明背景
前列腺素是酸性脂质，来源于通过环加氧酶和下游合酶的作用对花生四烯酸的代谢。前列腺素具有多样范围的活性，并且在各种疾病或状况例如变应性疾病或状况、炎症性疾病或状况和呼吸系统疾病或状况中具有公认的作用。前列腺素D2 (PGD2)是酸性脂质介质，来源于环加氧酶和PGD2合酶对花生四烯酸的代谢。肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞响应于局部组织损伤以及例如哮喘、鼻炎和特应性皮炎等疾病中的变应性炎症产生PGD2。应用于支气管气道的外源PGD2阐明了哮喘反应的许多特征，提示PGD2在变应性疾病中发挥重要的促炎症作用。PGD2与许多受体结合，所述受体包括血栓烷类型的前列腺素(TP)受体、PGD2受体(DP,也称作DP1)和在Th2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTH2 ;也称作DP2)。DP2与促进Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化性以及激活相关。具体地，PGD2与DP2结合，并通过Gi依赖的钙水平提升和细胞内环AMP的减少介导其效应。在Th2淋巴细胞中，IL4、IL5和IL13细胞因子的产生被刺激。这些细胞因子已涉及众多生物作用，仅作为例子，包括免疫球蛋白E的产生、气道反应、粘液分泌和嗜酸性粒细胞募集。
发明概述本文描述了 2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2_ 二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物I)，包括其所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、前药、多晶型物、非晶相和代谢物，或化合物I的药学上可接受的盐，包括其溶剂化物(包括水合物)、前药、多晶型物、非晶相和代谢物，及其使用方法。化合物I以及其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防前列腺素D2介导的和/或前列腺素D2依赖的疾病、病症或状况的药物。也描述了此类制剂在哺乳动物(包括人类)中的药代动力学和药效学性质。化合物I是DP2拮抗剂。本文描述了药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐(例如钠盐)作为药物组合物中的活性成分。一方面，本文提供了 2- (3- (2-((叔丁基硫代)甲基)-4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物I)的晶型。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的 X 射线粉末衍射(XRPD)图在 11. 4° 2-θ、16·9。2-θ、17·9。2-Θ 和 18. 9° 2- θ具有特征峰。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图4中显示的相同。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的DSC热谱图在约32°C、约77°C和约136°C有吸热。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图在
11.5。2-θ、17·9。2-θ、19·0。2-Θ和20. 6。2-Θ具有特征峰。在一些实施方案中，X射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自12. 3° 2_Θ、13·6° 2_Θ、16·5° 2-Θ、16. 9° 2-θ、22·5。2- θ ,22. V 2-Θ和23. 0° 2-θ的额外特征峰。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图5中显示的相同。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的DSC热谱图在约52°C和约139°C有吸热。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图在8. I ° 2-θ、11·9。2-θ、18·2。2-Θ和18. 9。2-Θ具有特征峰。在一些实施方案中，X射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自6. 3° 2_Θ、13·5° 2-Θ ,16. 3° 2-Θ、 16.5° 2-θ、18·7。2-θ、19·5。2-θ、21· 5。2-Θ 和 23.4。2-θ 的额外特征峰。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图6中显示的相同。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的DSC热谱图在约38°C和约147°C有吸热。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图在12. 3° 2-θ、16·5° 2-θ、20·6° 2-Θ和22. O。2-Θ具有特征峰。在一些实施方案中，X射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自 4. 1° 2-θ、8·2。2-θ、11·4。2-θ、18·5。2-Θ和24.8° 2-Θ的额外特征峰。在一些实施方案中，化合物I的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图7中显示的相同。一方面，本文提供了 2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2_ 二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸的钠盐(化合物2)的晶型。在一些实施方案中，化合物2的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图在3. V 2- Θ ,13. 5° 2- Θ ,17. 1° 2- Θ和18.8° 2-Θ具有特征峰。在一些实施方案中，X射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自 6.8。2-θ、8·7° 2-θ、11·Γ 2_θ、15·7。2_θ、17·5。2-Θ 和 17.9° 2-θ 的额外特征峰。在一些实施方案中，化合物2的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图2中显示的相同。在一些实施方案中，化合物2的晶型具有的DSC热谱图在约70°C、约122°C和约138°C有吸热。在一些实施方案中，化合物2的晶型具有的DSC热谱图基本与图3相同。一方面，本文提供了 2- (3- (2-((叔丁基硫代)甲基)-4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物I)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钙盐、钾盐、钠盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐和N-甲基-D-葡糖胺盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐具有化合物2的结构
权利要求
1.2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物I)的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是钙盐、钾盐、钠盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐或N-甲基-D-葡糖胺盐。
2.如权利要求I所述的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是钠盐，且该钠盐具有化合物2的结构 Xu0,, rY2f(化合物2)。
O^NH
3.如权利要求2所述的药学上可接受的盐，其中化合物2是非晶形的。
4.如权利要求2所述的药学上可接受的盐，其中化合物2是晶体。
5.如权利要求4所述的药学上可接受的盐，其中化合物2是晶体且具有至少一种以下性质 (a)X 射线粉末衍射(XRPD)图在 3. 7。2_0、13.5。2-0、17.1。2-0 和 18. 8。2-0具有特征峰； (b)X 射线粉末衍射(XRPD)图在 3. 7° 2-0、13.5。2-0、17.1。2-0 和 18. 8° 2-0具有特征峰，且具有至少一个选自6. 8° 2-0、8.7° 2-0、11.1° 2-0、15.7° 2-0、·17.5° 2-0和17. 9。2-0的额外特征峰； (C)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图2中显示的相同； (d)DSC热谱曲线在约70°C、约122° C和约138° C有吸热； (e)DSC热谱曲线基本与图3相同。
6.如权利要求5所述的药学上可接受的盐，其中化合物2是晶体且具有性质(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
7.如权利要求4-6中任一项所述的药学上可接受的盐，其中化合物2的晶型是从包含庚烷和丙酮的溶液获得的。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是溶剂化的。
9.2- (3- (2-((叔丁基硫代)甲基)-4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)苯氧基)~4~甲氧基苯基)乙酸(化合物I)的晶型。
10.如权利要求9所述的晶型，其中所述化合物I的晶型具有至少一种以下性质 (a)X射线粉末衍射(XRPD)图在11. 4° 2-0、16.9。2_0、17.9。2-0 和 18. 9° 2-0具有特征峰； (b)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图4中显示的相同； (c)DSC热谱曲线在约32°C、约77° C和约136° C有吸热。
11.如权利要求10所述的晶型，其中所述化合物I的晶型具有性质(a)、(b)和(C)。
12.如权利要求9所述的晶型，其中所述化合物I的晶型具有至少一种以下性质 (a)X射线粉末衍射(XRPD)图在11. 5° 2-0、17.9。2-0、19.0。2-0 和 20. 6° 2-0具有特征峰； (b)X射线粉末衍射(XRPD)图在11. 5° 2-0、17.9。2-0、19.0。2-0 和 20. 6° 2-0具有特征峰，且具有至少一个选自12. 3° 2-0、13. 6° 2-0、16. 5° 2-0、16. 9° 2-0、22.5° 2-0、22.7。2-0 和 23. O。2-0 的额外特征峰； (C)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图5中显示的相同； (d)DSC热谱曲线在约52° C和约139° C有吸热。
13.如权利要求12所述的晶型，其中所述化合物I的晶型具有性质(a)、(b)、(c)和⑷。
14.如权利要求9所述的晶型，其中所述化合物I的晶型具有至少一种以下性质 (a)X 射线粉末衍射(XRPD)图在 8. I。2-0、11.9。2-0、18.2。2-0 和 18. 9° 2-0具有特征峰； (b)X 射线粉末衍射(XRPD)图在 8. 1° 2-0、11.9。2-0、18.2。2-0 和 18. 9° 2-0具有特征峰，且具有至少一个选自6. 3° 2-0、13.5° 2-0、16.3° 2_0、16.5° 2-0、18. 7° 2-0、19.5° 2-0、21.5° 2-0 和 23. 4。2-0 的额外特征峰； (C)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图6中显示的相同； (d)DSC热谱曲线在约38° C和约147° C有吸热。
15.如权利要求14所述的晶型，其中所述化合物I的晶型具有性质(a)、(b)、(c)和⑷。
16.如权利要求9所述的晶型，其中所述化合物I的晶型具有至少一种以下性质 (a)X射线粉末衍射(XRPD)图在12. 3° 2-0、16.5。2-0、20. 6。2-0 和 22.0° 2-0具有特征峰； (b)X射线粉末衍射(XRPD)图在12. 3° 2-0、16.5。2-0、20. 6。2-0 和 22.0° 2-0具有特征峰，且具有至少一个选自4. 1° 2-0、8. 2° 2-0、11.4° 2-0、18. 5° 2-0和24.8° 2-0的额外特征峰； (c)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图7中显示的相同。
17.如权利要求16所述的晶型，其中所述化合物I的晶型具有性质(a)、(b)和(c)。
18.如权利要求9-17中任一项所述的晶型，其中所述晶型是溶剂化的。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-18中任一项所述的2- (3- (2-((叔丁基硫代)甲基)-4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物I)或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的成分。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4_ (2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸的钠盐(化合物2)。
21.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含晶体2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4_ (2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸的钠盐(化合物2)。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为适合对哺乳动物口服施用的形式。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物为丸剂、胶囊、片剂、水性溶液、水性悬浮液、非水性溶液或非水性悬浮液的形式。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物处于口服固体剂型中。
25.根据权利要求19-24中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约0.5mg到约IOOOmg的化合物2。
26.在哺乳动物中治疗或预防呼吸系统疾病或状况、炎症性疾病或状况、或变应性疾病或状况、或其组合的方法，包括对该哺乳动物施用根据权利要求19-25中任一项所述的药物组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述呼吸系统疾病或状况、炎症性疾病或状况、或变应性疾病或状况是哮喘、成人呼吸窘迫综合征、二氧化碳过度通气、鼻炎、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、肺动脉高压、囊性纤维化、变应性眼部疾病或状况、炎症性眼部疾病或状况、变应性皮肤疾病或状况、或炎症性皮肤疾病或状况。
28.在哺乳动物中治疗或预防哮喘的方法，包括对该哺乳动物施用根据权利要求19-25中任一项所述的药物组合物。
29.在哺乳动物中治疗鼻炎的方法，包含对该哺乳动物施用根据权利要求19-25中任一项所述的药物组合物。
30.如权利要求26-29中任一项所述的方法，其中对哺乳动物每日施用所述药物组合物。
31.如权利要求26-29中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以治疗循环施用，该治疗循环包括 (a)第一阶段，在此期间对哺乳动物每日施用化合物I或其药学上可接受的盐；和 (b)至少七天的第二阶段，在此期间以相比(a)减少的量对哺乳动物施用化合物I或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1-18中任一项的2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物I)或药学上可接受的盐，其用于在人类中治疗或预防呼吸系统疾病或状况、炎症性疾病或状况、或变应性疾病或状况、或其组合。
全文摘要
本文描述了DP2拮抗剂2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸或其药学上可接受的盐。也描述了制备该DP2拮抗剂或其药学上可接受的盐的方法。本文还描述了适合对哺乳动物施用的包含DP2拮抗剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用此类药物组合物治疗呼吸系统疾病或状况、变应性疾病或状况、炎症性疾病或状况以及其它前列腺素D2依赖的或前列腺素D2介导的疾病或状况的方法。
文档编号A61P11/06GK102812000SQ201180005405
公开日2012年12月5日 申请日期2011年1月5日 优先权日2010年1月6日
发明者贾森·爱德华·布里顿, 克里斯托弗·戴维·金, 布赖恩·安德鲁·斯特恩斯 申请人:潘米拉制药公司