通过施用il?4r拮抗剂治疗皮肤感染的方法

通过施用il?4r拮抗剂治疗皮肤感染的方法
【专利摘要】本发明提供了用于治疗、预防或改善皮肤感染的方法，所述皮肤感染包括细菌性和病毒性感染。在某些实施方案中，本发明提供了降低患有特应性皮炎(AD)的患者中的皮肤感染的方法。还提供了用于改善皮肤屏障功能的方法，以及用于在有此需要的患者中降低由于微生物感染所致的炎症的风险的方法。本发明的方法包括对有此需要的患者施用包含白介素?4受体(IL?4R)拮抗剂，如抗IL?4R抗体的药物组合物。
【专利说明】通过施用IL-4R括抗剂治疗皮肤感染的方法 发明领域
[0001] 本发明设及治疗和/或预防与IL-4R-相关病况相关的皮肤感染。更具体地，本发明 设及在有此需要的患者中施用白介素-4受体(比-4R)括抗剂W降低皮肤感染。
[0002] 发明背景
[0003] 皮肤感染一般在由例如特应性皮炎、烧伤、皮肤中的裂口、切口、水瘤、昆虫咬伤、 手术创伤、静脉内药物注射或静脉内导管插入的部位、或表面类固醇的长期使用产生的皮 肤损伤的部位处发生。皮肤感染可W是局部化的或弥漫的，伴有皮肤的表皮、真皮和皮下层 的严重炎症。它们可W由各种微生物引起，所述微生物包括但不限于金黄色葡萄球菌 (Sta地ylococcus aureus)、链球菌属物种（Streptococcus spp.)、单纯瘤疹病毒巧erpes simplex virus)、传染性软痛病毒(mollus州m con1:agiosum virus),和真菌如小抱子菌属 物种(Microsporum spp.)和发癖菌属物种(Trichophyton spp.)。
[0004] 特应性皮炎(AD)是一种W强烈痊痒(例如重度发痒)和W鱗状且干燥的湿疹性损 伤为特征的慢性/复发性炎性皮肤疾病。AD经常与其它特应性病症，如变应性鼻炎和哮喘有 关。特应性皮炎患者对由细菌和病毒(包括但不限于金黄色葡萄球菌和单纯瘤疹病毒）引起 的严重皮肤感染易感。金黄色葡萄球菌引起重度局部化和弥漫性(例如脈瘤病)皮肤感染。 金黄色葡萄球菌定居和损伤感染显著影响AD疾病活动性和严重性。
[0005] 典型的治疗包括局部洗剂和湿润剂、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂。然而，大多数 治疗选项仅提供短暂的、不完全的症状缓解。此外，在许多中度至重度AD患者中，局部皮质 类固醇或巧神经素抑制剂的延长使用可W导致皮肤微生物感染风险升高。因此，本领域中 需要用于治疗和/或预防皮肤感染的新型祀向疗法。
[0006] 发明概述
[0007] 根据本发明的某些方面，提供了用于治疗、预防或改善受试者中的皮肤感染的方 法。还包括降低对皮肤感染的易感性或降低受试者中由于微生物感染所致的炎症的风险的 方法。在某些实施方案中，本发明提供了改善皮肤屏障功能和降低受试者中的皮肤的微生 物定居的方法。本发明的方法包括对有此需要的受试者施用包含治疗有效量的白介素-4受 体(比-4R)括抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，W75-600mg的剂量皮下施用药物组合 物。
[000引在某些实施方案中，皮肤感染可W是细菌性感染或病毒性感染。在某些实施方案 中，皮肤感染可W由选自下组的微生物引起:金黄色葡萄球菌、链球菌属物种、铜绿假单胞 菌、拟杆菌属物种、单纯瘤疹病毒、传染性软痛病毒、柯萨奇病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、小 抱子菌属物种、发癖菌属物种、青霉属物种、分枝抱子菌属物种、链格抱属物种和曲霉属物 种。在某些实施方案中，皮肤感染选自下组:脈瘤病、蜂窝织炎、感染性皮炎、瘤疹性湿疹、毛 囊炎、感染性水瘤、真菌病、花斑癖、金黄色葡萄球菌感染和链球菌属感染。
[0009] 在某些实施方案中，皮肤感染由金黄色葡萄球菌引起。在一些实施方案中，皮肤的 金黄色葡萄球菌定居在施用治疗有效量的IL-4R括抗剂后降低。
[0010] 根据某些实施方案，本发明提供了用于治疗或预防皮肤感染或者用于在受试者中 降低皮肤的微生物定居的方法，其中所述方法包括对受试者w初始剂量，接着w-个或多 个二次剂量序贯施用约50mg至约600mg的包含比-4R括抗剂的药物组合物。在某些实施方案 中，初始剂量和一个或多个二次剂量各自包含约75mg至约300mg的IL-4R括抗剂。在某些实 施方案中，WeOOmg的初始剂量，接着W-个或多个二次剂量施用IL-4R括抗剂，其中每个二 次剂量包含300mg。根据本发明的此方面，可W W例如一周一次，2周中的一次，3周中的一次 或4周中的一次的给药频率对受试者施用药物组合物。在一个实施方案中，在立即在前剂量 后1周施用每个二次剂量。在一个实施方案中，W300mg的初始剂量，接着W3-15个二次剂量 施用比-4R括抗剂，其中每个二次剂量包含300mg，并且每周施用。
[0011] 在某些实施方案中，本发明提供了治疗或预防受试者中的皮肤感染的方法，其中 皮肤感染与IL-4R关联疾病或病症，例如特应性皮炎、哮喘或变态反应相关。在一个实施方 案中，受试者具有中度至重度特应性皮炎。
[0012] 在一个相关方面中，本发明提供了用于改善皮肤屏障功能的方法，其包括对有此 需要的受试者施用治疗有效量的包含IL-4R括抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，在特 应性皮炎患者的皮肤损伤中改善皮肤屏障功能。在某些实施方案中，在施用抗IL-4R抗体后 皮肤屏障功能的改善选自下组：（i)角质层水合(SCH)得分的自基线的至少10%增加；（ii) 经表皮水损失(TEWL)得分的自基线的至少20%减少;和(iii)皮肤表面抑降低到酸性抑。 [001引可^在本发明的方法的背景中使用的例示性的化-4財吉抗剂包括例如化-4R或其 配体(化-4和/或IL-13)的小分子化学抑制剂，或祀向IL-4R或其配体的生物药剂。根据某些 实施方案，Ik4R括抗剂是抗原结合蛋白（例如抗体或其抗原结合片段），其结合a-4Ra链并 且阻断IL-4、比-13或IL-4和IL-13两者的信号传导。在一个实施方案中，特异性结合IL-4R 的抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO: 1/2的重链可变区化CVR)/轻链可变区化CVR)序 列对中的互补决定区（CDR)。在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID ^):3的氨基酸序列的重链〔01^肥01?1)、具有56010^):4的氨基酸序列的肥01?2、具有560 ID N0:5的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID N0:6的氨基酸序列的轻链CDR(LCDRl)、具有 SEQ ID N0:7的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID N0:8的氨基酸序列的LCDR3。可W在本 发明的方法的背景中使用的一种此类抗原结合蛋白是抗IL-4Ra抗体如dupilumaM杜匹鲁 单抗)。
[0014] 在一些实施方案中，对患者皮下或静脉内施用药物组合物。
[0015] 在某些实施方案中，在第二治疗剂之前、之后或同时将药物组合物施用于患者。在 一些实施方案中，第二治疗剂选自下组:抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、另一种IL-4R抑制 剂、I巧抑制剂、皮质类固醇(例如，局部皮质类固醇）、非类固醇消炎药(NSAID)和IFNy。
[0016] 在某些实施方案中，本发明提供了本发明的IL-4財吉抗剂在制备用于治疗或降低 患者中的皮肤感染的药物中的用途。
[0017] 通过审阅随后的详细描述，本发明的其它实施方案会变得明显。
[001引附图简述
[0019] 图1显示了关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗化-4R抗体对安慰 剂的患者中BSA的自基线的百分比变化。
[0020] 图2显示了关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗化-4R抗体对安慰 剂的患者中IGA的自基线的百分比变化。
[0021] 图3显示了关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗化-4R抗体对安慰 剂的患者中EASI的自基线的百分比变化。
[0022] 图4显示了关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体对安慰 剂的患者中痊痒NRS的自基线的百分比变化。
[0023] 图5显示了用于在关于实施例1中的研究的中度至重度AD患者对300mg抗IL-4R抗 体的EASI响应时间过程。
[0024] 图6显示了用于在关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体 对安慰剂的EASI得分的百分比响应者。
[0025] 图7显示了用于在关于实施例1中的研究的对W75mg、150mg或300mg剂量施用的抗 比-4R抗体对安慰剂的第4周(第29天）的EASI响应。
[0026] 图8显示了用于在关于实施例1中的研究的实现IGA《1的患者的比例。
[0027] 图9显示了用于在关于实施例1中的研究的从基线到末次观测值结转（last observation carried forward,L0CF)的均值EASI得分百分比变化。
[002引图10显示了关于实施例2中的研究的直至L0CF为止的IGA得分响应者比率9得分0 或1)。
[0029] 图11显示了关于实施例2中的研究的直至L0CF为止的IGA得分响应者比率(得分降 低2 W上）。
[0030] 图12显示了关于实施例2中的研究的直至L0CF为止的EASI得分响应者比率（自基 线的50%得分降低）。
[0031 ] 图13显示了关于实施例2中的研究的直至L0CF为止的EASI得分响应者比率（自基 线的75%得分降低）。
[0032] 图14显示了关于实施例2中的研究的自基线直至L0CF为止的均值EASI得分变化。
[0033] 图15显示了关于实施例2中的研究的第12周时的自基线的EASI子分量 (subcomponent)均值百分比变化。
[0034] 图16显示了关于实施例2中的研究的自基线直至L0CF为止的均值IGA得分变化。
[0035] 图17显示了关于实施例2中的研究的自基线直至L0CF为止的均值IGA得分百分比 变化。
[0036] 图18显示了关于实施例2中的研究的自基线直至L0CF为止的均值BSA变化。
[0037] 图19显示了关于实施例2中的研究的自基线直至L0CF为止的均值SC0RAD得分变 化。
[0038] 图20显示了关于实施例2中的研究的自基线直至L0CF为止的均值NRS得分变化。
[0039] 图21显示了关于实施例2中的研究的12周的自基线的NRS得分的均值百分比变化。
[0040] 图22显示了关于实施例10中的研究的从基线直至L0CF为止的均值5-D痊痒得分变 化。
[0041] 图23显示了关于实施例2中的研究的12周的自基线的均值百分比5-D痊痒得分变 化。
[0042] 图24显示关于实施例2中的研究的从基线到第85天的5-D-痊痒得分的子分量的均 值百分比变化。
[0043] 图25显示了关于实施例2中的研究的第12周时实现IGA 0-1的百分比患者。
[0044] 图26显示了关于实施例2中的研究的第12周时实现均值百分比BSA的百分比患者。
[0045] 图27显示了关于实施例2中的研究的从基线到第12周的QoLIAD的均值变化。
[0046] 图28显示了关于实施例2中的研究的第12周时QoLIAD变化和临床结果EASI(A)和 5-D痊痒(B)变化之间的关联。
[0047] 图29显示了关于实施例3中的研究的损伤皮肤中的SOI的自基线的中值变化。
[0048] 图30显示了关于实施例3中的研究的非损伤皮肤中的SOI的自基线的中值变化。
[0049] 图31显示了关于实施例3中的研究的损伤皮肤中的TEWL的自基线的中值变化。
[0050] 图32显示了关于实施例3中的研究的非损伤皮肤中的TEWL的自基线的中值变化。
[0051] 图33显示了关于实施例4中的研究的损伤皮肤中金黄色葡萄球菌呈阳性的百分比 样品。
[0052] 图34显示了关于实施例4中的研究的非损伤皮肤中金黄色葡萄球菌呈阳性的百分 比样品。
[0053] 图35显示了关于实施例4中的研究的损伤皮肤中自基线的百分比阳性金黄色葡萄 球菌样品的变化。
[0054] 图36显示了关于实施例4中的研究的非损伤皮肤中自基线的百分比阳性金黄色葡 萄球菌样品的变化。
[0化5] 发明详述
[0056] 在描述本发明前，应当理解本发明不限于描述的具体的方法和实验条件，因为此 类方法和条件可W变化。还应当理解，本文中使用的术语是仅为了描述具体的实施方案，而 并不意图为限制性，因为本发明的范围会仅限于所附权利要求书。
[0057] 除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术 人员的通常理解具有相同的意义。如本文中使用，术语"约"在提及具体的叙述的数值使用 时意指数值可W从叙述的数值变化不超过1 %。例如，如本文中使用，表述"约100"包括99和 101^及其中的所有数值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等）。如本文中使用，术语"治疗/处理" 等意指减轻症状、短暂或永久消除症状的原因，或防止或减缓命名的病症或病况的症状的 出现。
[0058] 虽然可W在本发明的实施中使用与本文中描述的那些方法和材料相似或等同的 任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。通过提及将本文中提及的所有出版物 W其整体并入本文。
[0059] 用于治疗、预防或改善皮肤感染的方法
[0060] 本发明包括方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用包含IL-4財吉抗剂的治 疗组合物。如本文中使用，表述"有此需要的受试者"意指展现皮肤感染的一种或多种症状， 和/或已经诊断出皮肤感染的人或非人动物。
[0061 ]在本发明的语境中，术语"受试者"包括具有皮肤感染的受试者，其中皮肤感染选 自：脈瘤病、蜂窝织炎、感染性皮炎、瘤疹性湿疹、毛囊炎、感染性水瘤、真菌病、花斑癖、金黄 色葡萄球菌感染和链球菌属感染。
[0062] 在某些实施方案中，本发明的方法可W用于降低由于皮肤微生物感染所致的痊痒 和/或炎症。
[0063] 在某些实施方案中，术语"受试者"包括具有IL-4R相关疾病或病症，例如特应性皮 炎、哮喘或变态反应的受试者。
[0064] 本发明提供了降低皮肤的微生物定居的方法，其包括施用治疗有效量的IL-4財吉 抗剂。如本文中使用，术语"受试者"包括感染微生物的受试者，所述微生物包括但不限于金 黄色葡萄球菌、链球菌属物种、铜绿假单胞菌、拟杆菌属物种、单纯瘤疹病毒、柯萨奇病毒、 传染性软痛病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、小抱子菌属物种、发癖菌属物种、青霉属物种、分 枝抱子菌属物种、链格抱属物种和曲霉属物种。在某些实施方案中，本发明提供了在特应性 皮炎的患者的皮肤上降低金黄色葡萄球菌的定居的方法。在一些实施方案中，在施用IL-4R 括抗剂后，与基线相比，微生物定居降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少 30 %、至少35 %、至少40 %、至少45 %、至少50 %、至少55 %、至少60 %、至少65 %、至少70 %、 或至少75%。
[0065] 可W用本领域中已知的测试和规程测量微生物定居，例如通过PCR、微生物培养、 显微术和染色或免疫巧光进行。在某些实施方案中，可W通过本领域中已知的微生物蛋白 质生物标志物例如微生物毒素，如葡萄球菌毒性休克综合征毒素-1的存在测量微生物定 居。用于检测和/或量化此类生物标志物的方法是本领域中已知的。
[0066] 在某些实施方案中，术语"受试者"包括共感染一种或多种微生物的受试者，例如 共感染单纯瘤疹病毒和金黄色葡萄球菌的受试者。
[0067] 本发明包括用于降低受试者中对皮肤感染的易感性的方法。如本文中使用，术语 "受试者"指对皮肤感染具有增加的易感性或有较大的形成皮肤感染的风险的受试者，例如 具有特应性皮炎的受试者。在此方面中，术语"受试者"包括具有重度特应性皮炎、较大的变 应原致敏的受试者，和具有哮喘或食物变态反应的受试者。术语"受试者"还包括具有升高 的血清总计和变应原特异性IgE，或血清趋化因子(例如CCL17或CCL27)水平的受试者。
[0068] 用于改善皮肤屏障功能的方法
[0069] 本发明包括用于改善受试者中的皮肤屏障功能的方法，其包括对有此需要的受试 者施用治疗有效量的IL-4財吉抗剂。"皮肤屏障功能"指由于角质层的结构通透性屏障和抗 微生物肤的分泌所致的皮肤的保护功能。当皮肤的完整性由于皮肤感染或由于疾病如特应 性皮炎而被攻破时，通透性屏障W及抗微生物防御崩溃或失败。如本文中使用，术语"受试 者"可W包括具有降低的皮肤屏障功能的受试者或者在治疗前展现(已经展现出）皮肤屏障 功能的一个或多个参数的受试者。例如，如本文中使用，术语"受试者"包括具有皮肤抗微生 物肤的生成降低的受试者。
[0070] 皮肤屏障功能的参数的例子包括：（a)角质层水合（SCH)，（b)经表皮水损失 (TEWL)，（C)皮肤表面pH，和（d)皮肤粗糖度概貌测定法（skin rou曲ness profilomehy) 化berlein-Konig等2000，Acta Derm. Venereol. 80:188-191)。可通过本领域中已知的保湿 测定法（comeometry)和蒸发测定法（evaporimetry)方法（例如Vergananini等2010， J. Dermato 1. Treatment ,21:126-129)测量 SCH 和 TEWL。
[0071] 为了测定皮肤屏障功能参数是否已经"改善"，在基线时和在施用本发明的药物组 合物后的一个或多个时间点时量化参数。例如，参数可W在用本发明的药物组合物的初始 治疗后的第1天，第2天，第3天，第4天，第5天，第6天，第7天，第8天，第9天，第10天，第11天， 第12天，第14天，第15天，第22天，第25天，第29天，第36天，第43天，第50天，第57天，第64天， 第71天，第85;或在第1周，第2周，第3周，第4周，第5周，第6周，第7周，第8周，第9周，第10周， 第11周，第12周，第13周，第14周，第15周，第16周，第17周，第18周，第19周，第20周，第21周， 第22周，第23周，第24周，或W上结束时测量。使用启动治疗后的具体时间点时的参数值和 基线时的参数数值之间的差异建立是否已经有参数的"改善"（例如降低）。
[0072]角质层水合(SCH):用保湿测定计进行SCH的测量，所述保湿测定计登记皮肤的电 容量作为皮肤水合的测量。电容越高，皮肤越水合。根据本发明的某些实施方案，对患者施 用化-4R括抗剂导致SCH得分的增加。在某些实施方案中，与基线相比，SCH得分增加至少 10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%或至少70%。
[007引经表皮水损失(TEWL):使用蒸发测定法记录TEWL。现慢越高，从皮肤中的水损失越 大。根据本发明的某些实施方案，对患者施用IL-4財吉抗剂导致TEWL得分减少。在某些实施 方案中，与基线相比降低至少5%、至少15%、至少25%、至少35%、至少45%、至少55%、至 少65%、或至少75%。
[0074] 皮肤表面抑:用抑计测量皮肤表面抑。皮肤表面抑由干几种皮肤类症，包括由于感 染而增加。根据本发明的某些实施方案，对患者施用IL-4R括抗剂导致皮肤表面抑降低到酸 性抑。在某些实施方案中，对患者施用化-4R括抗剂导致抑降低到pH 6.0、pH 5.9、pH 5.8、 pH 5.7、pH 5.6、pH 5.5、pH 5.4、pH 5.3、pH 5.2、pH 5.1、pH 5.0、pH 4.9、pH 4.8、pH 4.7、 pH 4.6、或抑 4.5。
[0075] 皮肤粗糖度:使用轮廓测定法测量皮肤粗糖度。皮肤粗糖度的轮廓W电信号获得。 皮肤粗糖度在皮肤感染和特应性皮炎的条件下增加。根据本发明的某些实施方案，对患者 施用IL-4R括抗剂导致皮肤粗糖度降低。
[0076] 在某些实施方案中，术语"受试者"包括可W由于降低的皮肤屏障功能而差异表达 的与皮肤屏障功能有关的蛋白质或基因或基因探针（"生物标志物"）的受试者。例如，在具 有皮肤感染的受试者中上调的基因可W包括上皮增殖标志物如K16，Ki67的基因；和下调的 基因可W包括终末分化蛋白质，如角质纤丝聚集蛋白（filaggrin)、兜甲蛋白（loricrin)或 外皮蛋白（involucrin)的基因。在某些实施方案中，术语"受试者"指具有疾病或病症如特 应性皮炎的患者。在具体的实施方案中，术语可W包括具有重度、变应原驱动(或外在)AD疾 病的受试者。
[0077] 根据本发明的某些方面，提供了用于治疗皮肤感染或者用于改善皮肤屏障功能的 方法，其包括：（a)选择展示疾病状态的治疗前或治疗时的至少一种参数或生物标志物的水 平的受试者;并且(b)对受试者施用包含治疗有效量的IL-4財吉抗剂的药物组合物。通过从 患者获得样品W用于本领域中已知的生物标志物测定法而测定或量化生物标志物的水平。 在某些其它实施方案中，通过从患者获得与升高的生物标志物水平相关的信息选择患者。
[0078] 白介素-4受体括抗剂
[0079] 本发明的方法包括对有此需要的受试者施用包含白介素-4受体（比-4R)括抗剂的 治疗组合物。如本文中使用，"比-4R括抗剂"（在本文中又称为"化-4R抑制剂"、"比-4Ra括抗 剂"、"比-4啡a断剂"、"IL-4Ra阻断剂"等）是与IL-4Ra或比-4R配体结合或相互作用，并且抑 制或减弱1型和/或2型IL-4受体的正常生物学信号传导功能的任何药剂。人IL-4Ra具有SEQ ID N0:9的氨基酸序列。1型IL-4受体是包含IL-4Ra链和丫 C链的二聚体受体。2型IL-4受体 是包含IL-4Ra链和IL-13Ral链的二聚体受体。1型IL-4受体与IL-4相互作用，并且由IL-4刺 激，而2型IL-4受体与IL-4和IL-13二者相互作用，并且由IL-4和IL-13二者刺激。因此，可W 在本发明的方法中使用的IL-4R括抗剂可W通过阻断IL-4介导的信号传导、比-13介导的信 号传导、或IL-4和IL-13两者介导的信号传导而发挥功能。因此，本发明的IL-4R括抗剂可W 防止IL-4和/或IL-13与1型或2型受体的相互作用。
[0080]比-4R括抗剂类别的非限制性例子包括小分子化-4R抑制剂、抗比-4R适体、基于肤 的IL-4R抑制剂（例如"肤抗体(peptibody)"分子）、"受体-体(receptor-bodies)"(例如包 含IL-4R组分的配体结合域的工程化分子），和特异性结合人IL-4Ra的抗体或抗体的抗原结 合片段。如本文中使用，比-4R括抗剂还包括特异性结合比-4和/或比-13的抗原结合蛋白。 [0081 ]抗IL-4Ra抗体及其抗原结合片段
[0082] 根据本发明的某些例示性的实施方案，化-4財吉抗剂是抗化-4Ra抗体或其抗原结 合片段。如本文中使用，术语"抗体"包括包含通过4条多肤链，即二硫键互连的两条重化)链 和两条轻化)链的免疫球蛋白分子W及其多聚体(例如，IgM)。在一个典型的抗体中，每条重 链包含重链可变区（在本文中缩写为HCVR或Vh)和重链恒定区。重链恒定区包含3个域，即 扣1、姑2和姑3。每条轻链包含轻链可变区（在本文中缩写为LCVR或化)和轻链恒定区。轻链恒 定区包含1个域(ClI)dVh和化区可W进一步细分成高变区，称作互补决定区（CDRs)，其散布 于更保守的区域，称作框架区(FR)。每个Vh和化由3个CDR和4个F財勾成，从氨基端至簇基端W 下述次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明的不同实施方案中，抗化-4R 抗体(或其抗原结合部分）的FR可W与人种系序列相同，或者可W是天然或人工修饰的。氨 基酸共有序列可W基于两个或更多个CDR的并行(side-by-side)分析限定。
[0083] 如本文中使用，术语"抗体"还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文中使用， 术语抗体的"抗原结合部分"、抗体的"抗原结合片段"等包括特异性结合抗原W形成复合物 的任何天然存在的、酶促可获得的、合成的、或遗传工程化的多肤或糖蛋白。例如，可W使用 任何合适的标准技术，如蛋白水解消化或重组遗传工程技术从完整的抗体分子衍生抗体的 抗原结合片段，所述重组遗传工程技术牵设操作和表达编码抗体可变和任选恒定域的DNA。 此类DNA是已知的和/或从例如商业来源、DNA文库（包括例如隧菌体抗体文库）容易地可获 得，或者可W合成。可W将DNA测序，并且W化学方式或者通过使用分子生物学技术操作，例 如W将一个或多个可变和/或恒定域排列成合适的构造，或者引入密码子，创建半脫氨酸残 基，修饰，添加或缺失氨基酸，等等。
[0084] 抗原结合片段的非限制性例子包括：（i)化b片段；（ii)F(ab/)2片段；（iii)Fd片 段；（iv)Fv片段；（V)单链Fv(scFv)分子；（vi)dAb片段;和(vii)由模拟抗体的高变区的氨基 酸残基组成的最小识别单元（例如，分离的互补决定区（CDR)如CDR3肤），或约束性FR3- CDR3-FR4肤。其它工程化分子，如域特异性抗体、单域抗体、域缺失抗体、嵌合抗体、植入CDR 的抗体、双抗体、=抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体 等）、小模块免疫药物(SMIP)、和整鱼可变IgNAR域也涵盖在如本文中使用的表述"抗原结合 片段'内。
[0085] 抗体的抗原结合片段通常会包含至少一个可变域。可变域可W是任何大小或氨基 酸组成的，并且一般会包含与一个或多个框架序列相邻或符合读码框的至少一个CDR。在具 有与化域联合的Vh域的抗原结合片段中，Vh和化域可任何合适的排列相对彼此定位。例 如，可变区可W是二聚体的，并且含有Vh-Vh、Vh-化或化-化二聚体。或者，抗体的抗原结合片 段可W含有单体Vh或化域。
[0086] 在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可W含有与至少一个恒定域共价连接的 至少一个可变域。可W在本发明的抗体的抗原结合片段内找到的可变和恒定域的非限制性 例示性构造包括：（i) Vh-姑 1; (i i) Vh-Ch2 ; (i i i) Vh-姑3; (i V) Vh-Ch 1-Ch2 ; (V) Vh-Ch 1 -姑2-扣3; (vi)VH-姑 2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)化-Ch1;Qx)化-姑 2;(x)化-姑 3;(xi)化-姑 l-CH2;(xii) 化-CHl-CH2-CH3;(xiii)化-Ch2-Ch3;和(xiv)化-Cl。在可变和恒定域的任何构造(包括上文列 出的任何例示性构造）中，可变和恒定域可W彼此直接连接或者可W通过完全或部分较链 或接头区连接。较链区可W由至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，所述 氨基酸导致单一多肤分子中的相邻的可变和/或恒定域之间的柔性或半柔性连接。此外，本 发明的抗体的抗原结合片段可W包含彼此和/或与一个或多个单体Vh或化域(例如通过二硫 键)非共价联合的上文列出的任何可变和恒定域构造的同二聚体或异二聚体(或其它多聚 体)。
[0087] 如本文中使用，术语"抗体"还包括多特异性(例如双特异性)抗体。多特异性抗体 或抗体的抗原结合片段通常会包含至少两个不同可变域，其中每个可变域能够特异性结合 不同抗原或相同抗原上的不同表位。可W使用本领域中可用的常规技术，采用任何多特异 性抗体形式W在本发明的抗体或抗体的抗原结合片段的语境中使用。例如，本发明包括方 法，所述方法包括使用双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一条臂对IL-4Ra或其片段是特异 性的，并且免疫球蛋白的另一条臂对第二治疗祀标是特异性的或者与治疗性模块缀合。可 W在本发明的语境中使用的例示性双特异性形式包括但不限于例如基于scFv的或双抗体 双特异性形式、1旨6-3。。￥融合物、双重可变域（0￥0)-1旨、911日(11'〇1]1日、隆凸入空穴（1〇1〇63- into-holes)、常见的轻链(例如，具有隆凸入空穴的常见轻链，等等）、化ossMab、化ossFab、 (S邸D)体、亮氨酸拉链、011〇6〇(17、1旨61/1旨62、双重作用化6(04。)-1旨6、和13132双特异性形式 (关于前述形式的综述，参见例如Klein等.2012，mAbs 4:6,1-11，和其中引用的参考文献）。 也可W使用肤/核酸缀合物构建双特异性抗体，例如其中使用具有正交化学反应性的非天 然氨基酸产生位点特异性抗体-寡核巧酸缀合物，其然后自身装配成具有限定组成、化合价 和几何学的多聚体复合物（参见例如Kazane等.，J.Am.Qiem.Soc. [E；pub:Dec.4,2012])。
[0088] 本发明的方法中使用的抗体可W是人抗体。如本文中使用，术语"人抗体"意图包 括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。不过，本发明的人抗体可W包 含不由人种系免疫球蛋白序列(例如通过体外随机或定点诱变或者通过体内体细胞突变引 入的突变)编码的氨基酸残基，例如在CDR且特别在CDR3中。然而，如本文中使用，术语"人抗 体"并不意图包括下述抗体，其中已经将源自另一种哺乳动物物种，如小鼠的种系的CDR序 列植入人框架序列上。
[0089] 本发明的方法中使用的抗体可W是重组人抗体。如本文中使用，术语"重组人抗 体"意图包括通过重组手段制备、表达、创建或分离的所有人抗体，如使用转染到宿主细胞 中的重组表达载体表达的抗体（下文进一步描述）、从重组组合人抗体文库分离的抗体（下 文进一步描述）、从对于人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠）分离的抗体(参见例 如等.（1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过任何其它手段制备、表达、创建 或分离的抗体，所述任何其它手段牵设将人免疫球蛋白基因序列剪接成其它DNA序列。此类 重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。然而，在某些实施方案中，此 类重组人抗体进行体外诱变(或者在使用在人Ig序列方面转基因的动物时，进行体内体细 胞诱变），并且因此重组抗体的Vh和化区的氨基酸序列是虽然源自且设及人种系Vh和化序 列，但是可W不天然存在于体内的人抗体种系库(repertoire)内的序列。
[0090] 根据某些实施方案，本发明的方法中使用的抗体特异性结合IL-4Ra。术语"特异性 结合"等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理学条件下相对稳定的复合物。用于 测定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域中已知的，并且包括例如平衡透析、表面等 离振子共振等。例如，如本发明的语境中使用，"特异性结合"IL-4Ra的抗体包括根据表面等 离振子共振测定法测量，W小于约lOOOnM，小于约50化M，小于约300nM，小于约200nM，小于 约1 OOnM，小于约90nM，小于约80nM，小于约70nM，小于约60nM，小于约50nM，小于约40nM，小 于约30nM，小于约20nM，小于约1 OnM，小于约5nM，小于约4nM，小于约3nM，小于约2nM，小于约 InM或小于约0.5nM的Kd结合化-4Ra或其部分的抗体。然而，特异性结合人化-4Ra的分离的 抗体可W与其它抗原，如来自其它(非人)物种的IL-4Ra分子具有交叉反应性。
[0091] 根据本发明的某些例示性的实施方案，比-4R括抗剂是抗比-4Ra抗体，或其抗原结 合片段，其包含含有如美国专利No. 7，608，693中列出的抗IL-4R抗体的任何氨基酸序列的 重链可变区化CVR)、轻链可变区化CVR)、和/或互补决定区（CDR)。在某些例示性的实施方案 中，可W在本发明的方法的语境中使用的抗IL-4Ra抗体或其抗原结合片段含有包含SEQ ID N0:1的氨基酸序列的重链可变区化CVR)的重链互补决定区化CDR)和包含SEQ ID N0:2的氨 基酸序列的轻链可变区化CVR)的轻链互补决定区化CDR)。根据某些实施方案，抗IL-4Ra抗 体或其抗原结合片段包含S个HCDR化CDR1、HCDR2和HCDR3)和S个LCDR化CDR1、LCDR2和 LCDR3)，其中HCDR1包含沈Q ID N0:3的氨基酸序列;HCDR2包含SEQ ID N0:4的氨基酸序列； 肥01?包含569 10^:5的氨基酸序列；1〔01?1包含沈9 10^:6的氨基酸序列；以：01?2包含 SEQ ID N0:7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列。在一些实施方案 中，抗化-43抗体或其抗原结合片段含有包含56〇10^):1的肥￥1?和包含56〇10^):2的 LCVR。根据某些例示性的实施方案，本发明的方法包括使用包含SEQ ID NOs:3-4-5-6-7-8 的HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3氨基酸序列的抗IL-4Ra抗体(本领域中称为 "dupilumab(杜匹鲁单抗r和W"dupilumab(杜匹鲁单抗r为人所知），或其生物等同物。
[0092] 在某些实施方案中，本发明的方法包括使用抗IL-4R抗体，其中抗体含有包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体含有包含SEQ ID NO: 11的 氨基酸序列的轻链。含有包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 11的氨 基酸序列的轻链的例示性抗体是称为dupilumab(杜匹鲁单抗）的完全人抗IL-4R抗体。根据 某些例示性的实施方案，本发明的方法包括使用dupilumab(杜匹鲁单抗)或其生物等同物。 如本文中使用，术语"生物等同物"指作为药物等同物或药物备选的抗比-4R抗体或化-4R结 合蛋白或其片段，其吸收速率和/或程度在相似实验条件(单剂或多剂)下W相同摩尔剂量 施用时与dupilumab(杜匹鲁单抗)没有显示显著差异。在本发明的语境中，术语指结合IL- 4R的抗原结合蛋白，其与dupilumab(杜匹鲁单抗)在其安全性、纯度和/或效力上没有临床 意义的差异。
[0093] 可W在本发明的方法的背景中使用的其它抗IL-4Ra抗体包括例如本领域中称为 八16317并且^416317为人所知的抗体（(：〇''日11等.，2010,411111?日39^化^(：日'日16(1.， 181 (8) :788-796),或如美国专利No. 7,186,809、美国专利No. 7,605,237、美国专利No. 7， 608，693或美国专利No. 8，092，804中列出的任何抗IL-4Ra抗体。
[0094] 本发明的方法的背景中使用的抗IL-4Ra抗体可W具有依赖于pH的结合特征。例 如，本发明的方法中使用的抗化-4Ra抗体可W展现出如与中性pH相比在酸性pH时降低的对 I k4Ra的结合。或者，如与中性pH相比，本发明的抗比-4Ra抗体在酸性抑时可W展现出增强 的对其抗原的结合。表述"酸性抑"包括小于约6.2,例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、 5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0 或更小的抑 值。如本文中使用，表述"中性姐'意指约7.0至约7.4的pH。表述"中性姐'包括约7.0、7.05、 7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、和7.4的抑值。
[0095] 在某些情况中/'与中性抑相比在酸性抑时降低的对比-4Ra的结合"按照在酸性抑 时抗体对IL-4Ra的结合的Kd值与在中性抑时抗体对IL-4Ra的结合的Kd值的比率(或反之亦 然)表示。例如，出于本发明的目的，若抗体或其抗原结合片段展现出约3.0或更大的酸性/ 中性Kd比率，则可W认为抗体或其抗原结合片段展现出"与中性pH相比在酸性抑时降低的 对IL-4Ra的结合"。在某些例示性的实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段的酸性/中 性 Kd 比率可 W 是约 3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、 10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、 60.0、70.0、100.0 或更大。
[0096] 例如，可W通过对抗体群体筛选与中性抑相比在酸性抑时对特定抗原的结合降低 (或增强)获得具有抑依赖性结合特征的抗体。另外，在氨基酸水平上修饰抗原结合域可W 产生具有抑依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合域(例如CDR内）的一 个或多个氨基酸，可W获得相对于中性抑在酸性抑具有降低的抗原结合的抗体。如本文中 使用，表述"酸性抑"意指6.0或更小的抑。
[0097] 药物组合物
[0098] 本发明包括方法，所述方法包括对患者施用IL-4財吉抗剂，其中IL-4財吉抗剂被包 含在药物组合物内。用合适的载体、赋形剂、和提供合适的转移、递送、耐受性等的其它药剂 配制本发明的药物组合物。大量合适的配制剂可W参见所有药物化学家已知的处方集： Remington^ S Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company，Easton，PA。运些配 制剂包括例如粉末、糊剂、软膏剂、胶冻剂、蜡、油、脂质、含有脂质（阳离子或阴离子)的包囊 (如LIP0FECTIN?)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳剂碳蜡(各种分子量 的聚乙二醇）、半固体凝胶、和含有碳蜡的半固体混合物。还可参见等."Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238- 311。
[0099] 根据本发明的方法对患者施用的抗体剂量可W随患者的年龄和体格、症状、病况、 施用路径等而变化。剂量通常根据体重或体表面积计算。根据病况的严重性，可W调节治疗 的频率和持续时间。可W凭经验确定对于施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物有效的剂量 和日程表;例如，可W定期评估监测患者进展，并且相应调节剂量。此外，剂量的物种间放大 可W使用本领域中公知的方法进行(例如Mordenti等，1991，化armaceut.Res.S: 1351)。本 文中别处公开了可W在本发明的语境中使用的抗IL4R抗体的具体的例示性剂量和牵设该 剂量的施用方案。
[0100] 各种递送系统是已知的，并且可W用于施用本发明的药物组合物，例如在脂质体 中的包囊、微粒、微胶囊、能够表达突变体病毒的重组细胞、受体介导的胞吞(参见例如Wu 等，1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静 脉内、皮下、鼻内、硬膜上和口服路径。可W通过任何方便的路径，例如通过输注或推注，通 过经由上皮或粘膜皮肤衬里（例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等）的吸收施用组合物，并且可 W与其它生物学活性剂一起施用。
[0101] 可W用标准的针和注射器皮下或静脉内递送本发明的药物组合物。另外，就皮下 递送而言，笔递送装置容易在递送本发明的药物组合物中得到应用。此类笔递送装置可W 是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔递送装置一般利用含有药物组合物的可替换 药筒。一旦已经施用药筒内的所有药物组合物并且药筒是空的，则可W容易地弃去空的药 筒，并且用含有药物组合物的新药筒替换。然后，可W重复使用笔递送装置。在一次性笔递 送装置中，没有可替换的药筒。确切而言，一次性笔递送装置预先充满在装置内的储库中保 持的药物组合物。一旦对储库清空药物组合物，弃去整个装置。
[0102] 许多可重复使用的笔和自动注射器递送装置在本发明的药物组合物的皮下递送 中得到应用。例子包括但不限于AUT0PEN?( Owen Mumford，Inc.，Woodstock，UK)、 DISETRONIC?笔（Disetronic Medical Systems,Bergdo计，Switzerland)、HUMAL0G MIX 75/25?笔、册MALOG?笔、册MALIN70/30?笔化li Lilly and Co.，Indianapolis，IN)、 NOVOPEN? I、n和III(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、NOVOPEN JUNI0R?(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、BD?笔（Beeton Dickinson，Frank1 in Lakes，NJ)、 OPT I 阳N?、OPT I PEN PRO?、OPT I 阳N STA化ET?和OPT I CL IK? (Sanof i -Aven t i s，Frankf ur t， Germany),仅举几例。在本发明的药物组合物的皮下递送中具有应用的一次性笔递送装置 的例子包括但不限于S0L0STAR?笔（Sanof i-Aventis)、FLEXPEN?(Novo Nordisk)、和 KWIKPEN?化 1 i Li 1 ly)、SURECLICK?自动注射器（Amgen，lliousand Oaks，CA)、PE化ET? 巧aselmeier，Stuttgart 'Germany)、EPIPEN(Dey，L.P.)、和HUMIRA?Pen(At)bott Labs， Abbott Park IL)，仅举几例。
[0103] 在某些情况中，可W在受控释放系统中递送药物组合物。在一个实施方案中，可W 使用累（参见Langer，见上文；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.化g. 14:201)。在另一个 实施方案中，可W使用聚合材料；参见Medical Applications of Conholled Release, 1^日叫6'和机36(编），1974，〔亂？'63.，8〇。3 1?日1〇11少1〇'1(1日。在又一个实施方案中，可^在 组合物的祀标附近放置受控释放系统，如此仅需要系统剂量的部分（参见例如Goodson， 1984,于Medical Applications of Conholled Release,见上文，卷2,第115-138页）。其 它受控释放系统在Langer，1990,Science 249:1527-1533的综述中讨论。
[0104] 可注射制剂可W包括静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、滴注等的剂量形式。可W 通过已知的方法制备运些可注射制剂。例如，可W通过在通常用于注射的无菌水性介质或 油性介质中溶解、悬浮或乳化上文描述的抗体或其盐来制备可注射制剂。作为注射用的水 性介质，例如有生理盐水、含有葡萄糖和其它辅助剂的等张溶液，等等，其可W与合适的增 溶剂如醇（例如乙醇）、多元醇（例如，丙二醇、聚乙二醇）、非离子型表面活性剂[例如 化lysorbate 80、肥0-50(氨化藍麻油的聚氧乙締（50mol)加合物）]等组合使用。作为油性 介质，采用例如芝麻油、大豆油等，其可W与增溶剂如苯甲酸节醋、苯甲醇等组合使用。可W 在合适的安飯中填充如此制备的注射液。
[0105] 有利地，将上文描述的口服或胃肠外使用的药物组合物制备成适合于配合活性成 分剂量的单位剂量的剂量形式。单位剂量的此类剂量形式包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射 液(安飯)、栓剂等。
[0106] 可W在本发明的语境中使用的包含抗IL-4R抗体的例示性药物组合物公开于例如 美国专利申请公开文本No. 2012/0097565。
[0107] 剂量
[0108] 根据本发明的方法对受试者施用的IL-4財吉抗剂(例如抗IL-4R抗体）的量一般是 治疗有效量。如本文中使用，短语"治疗有效量"意指导致下列一项或多项的IL-4R括抗剂的 量：（a)降低的微生物定居，包括皮肤上的降低的金黄色葡萄球菌定居；（b)改善的皮肤屏障 功能；（C)由于微生物感染所致的皮肤炎症的风险降低;和/或(d)对皮肤微生物感染的易感 性降低。"治疗有效量"还包括抑制、防止、减轻或延迟受试者中的皮肤感染进展的IL-4財吉 抗剂的量。在某些实施方案中，短语"治疗有效量"意指导致一种或多种症状或适应症的可 检测的改善，包括在特应性皮炎的受试者中降低的爆发(flare)或恶化(exacerbation)数 目的比-4R括抗剂的量。
[0109] 在抗化-4R抗体的情况下，治疗有效量可W是约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、 约0.Img、约1.Omg、约1.5mg、约2.Omg、约lOmg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约 70mg、约 80mg、约 90mg、约1OOmg、约11Omg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约 17〇111旨、约18〇111旨、约19〇111旨、约20〇111旨、约21〇111旨、约22〇111旨、约23〇111旨、约24〇111旨、约25〇111邑、约 260mg、约270mg、约 280mg、约290mg、约 300mg、约31 Omg、约 320mg、约 330mg、约：340mg、约 35〇111旨、约36〇111旨、约37〇111旨、约38〇111旨、约39〇111旨、约40〇111旨、约41〇111旨、约42〇111旨、约43〇111邑、约 440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约 500mg、约 5lOmg、约 520mg、约 530mg、约 540mg、约 550mg、约 560mg、约 570mg、约 580mg、约 590mg 或约600mg的抗]X-4R 抗体。 在某些实施方案中，对受试者施用75mg、150mg或300mg抗比-4R抗体。
[0110] 个别剂量内含有的IL-4R括抗剂的量可W按照每千克患者体重的毫克抗体(即mg/ kg)表示。例如，可W W约0.0001至约1 Omg/kg患者体重的剂量对患者施用IL-4R括抗剂。 [011。 组合疗法
[0112] 根据某些实施方案，本发明的方法包括与IL-4財吉抗剂组合对受试者施用一种或 多种别的治疗剂。如本文中使用，表述"与…组合"意指在包含比-4財吉抗剂的药物组合物之 前、之后或同时施用别的治疗剂。术语"与…组合"还包括序贯或同时施用IL-4R括抗剂和第 二治疗剂。
[0113] 例如，当在包含IL-4財吉抗剂的药物组合物"之前"施用时，可W在施用包含IL-4R 括抗剂的药物组合物前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约 10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施 用别的治疗剂。当在包含IL-4財吉抗剂的药物组合物"之后"施用时，可W在施用包含IL-4R 括抗剂的药物组合物后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小 时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时施 用别的治疗剂。与包含IL-4財吉抗剂的药物组合物"同时"施用意指别的治疗剂在施用包含 比-4財吉抗剂的药物组合物的小于5分钟内（之前、之后或同时)在分开的剂量形式中对受试 者施用，或者对受试者W包含别的治疗剂和IL-4R括抗剂两者的单一组合剂量配制剂施用。
[0114] 别的治疗剂可W是例如抗细菌剂(包括局部和系统抗生素、广谱和窄谱抗生素）、 抗病毒剂（例如阿昔洛韦（acyclovir)或麟甲酸（foscarnet))、抗真菌剂（例如氣康挫 (fluconazole)和硝酸益康挫（econazole nihate))、另一种IL-4R括抗剂、I姐括抗剂、干 扰素-丫（IFN丫）抗生素、局部防腐乳剂、或任何其它软化剂疗法或其组合。
[0115] 本发明的方法包括为了叠加或协同活性与第二治疗剂组合施用IL-4R括抗剂W降 低皮肤感染的风险，例如在AD患者中。
[0116] 施用方案
[0117] 本发明包括方法，所述方法包括W约一周四次、一周两次、一周一次、每两周一次、 每=周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每8周一次、每12周一次、或更不太频繁 的给药频率对受试者施用包含IL-4R括抗剂的药物组合物，只要实现治疗响应。在牵设施用 包含抗Ik4R抗体的药物组合物的某些实施方案中，可W采用约75mg、150mg或300mg的量的 一周一次给药。
[0118] 根据本发明的某些实施方案，可W在限定的时间过程里对受试者施用多剂IL-4R 括抗剂。根据本发明的此方面的方法包括对受试者序贯施用多剂IL-4R括抗剂。如本文中使 用，"序贯施用"意指在不同时间点时，例如在W预先确定的间隔（例如小时、天、周或月）分 开的不同天对受试者施用每剂IL-4R括抗剂。本发明包括方法，该方法包括对患者序贯施用 单一初始剂量的IL-4R括抗剂，接着是一个或多个二次剂量的IL-4R括抗剂，和任选接着是 一个或多个=次剂量的IL-4R括抗剂。
[0119] 术语"初始剂量"、"二次剂量"和次剂量"指施用IL-4財吉抗剂的时间顺序。因 此，"初始剂量"是在治疗方案开始时施用的剂量(又称为"基线剂量"）；"二次剂量"是在初 始剂量后施用的剂量;并且次剂量"是在二次剂量后施用的剂量。初始、二次和=次剂量 可W都含有相同量的IL-4財吉抗剂，但是一般可W就施用频率而言彼此不同。然而，在某些 实施方案中，初始、二次和/或=次剂量中含有的IL-4財吉抗剂的量在治疗过程期间彼此变 化(例如在适当时向上或向下调节）。在某些实施方案中，初始剂量包含第一量的抗体或其 抗原结合片段，并且一个或多个二次剂量各自包含第二量的抗体或其抗原结合片段。在一 些实施方案中，抗体或其片段的第一量是抗体或其抗原结合片段的第二量的1.5x、2x、 2.5x、3x、3.5x、4x或5x。在某些实施方案中，在开始治疗方案时施用一个或多个(例如1、2、 3、4或5)剂量作为"加载剂量"，接着是不太频繁施用的后续剂量(例如"维持剂量"）。例如， 可W W约300mg或约600mg的加载剂量，接着是约75mg至约300mg的一个或多个维持剂量对 具有皮肤感染的患者施用IL-4R括抗剂。在一个实施方案中，初始剂量和一个或多个二次剂 量各自包含50mg至600mg的化-4財討亢剂，例如lOOmg至400mg化-4R括抗剂，例如lOOmg、 150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg ]X-4R括抗剂。
[0120] 在本发明的一个例示性的实施方案中，在立即在先剂量后1至14(例如1、i1/2、2、 2V2、3、3^2、4、4V2、5、5^2、6、6V2、7、7^2、8、8V2、9、9^2、10、1〇i/2、11、11^2、12、12V2、13、 131/2、14、14^2、或更多）周施用每个二次和/或^次剂量。如本文中使用，短语"立即在前剂 量"意指在多次施用的顺序中，在顺序中的正好下一剂量的施用前在无居间剂量的情况下 对患者施用的IL-4R括抗剂的剂量。
[0121] 根据本发明的此方面的方法可W包括对患者施用任何数目的二次和/或=次剂量 的IL-4R括抗剂。例如，在某些实施方案中，仅对患者施用单一的二次剂量。在其它实施方案 中，对患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)二次剂量。同样地，在某些实 施方案中，仅对患者施用单一的=次剂量。在其它实施方案中，对患者施用两个或更多个 (例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)^次剂量。
[0122] 在牵设多个二次剂量的实施方案中，每个二次剂量可W与其它二次剂量W相同的 频率施用。例如，可W在立即在前剂量后1至6周对患者施用每个二次剂量。类似地，在牵设 多个=次剂量的实施方案中，每个=次剂量可W与其它=次剂量W相同的频率施用。例如， 可W在立即在前剂量后2至4周对患者施用每个=次剂量。或者，对患者施用二次和/或=次 剂量的频率可W在治疗方案过程里变化。内科医生可W在临床检查后根据个体患者的需要 在治疗过程期间调节施用频率。
[0123] 本发明包括方法，所述方法包括对患者序贯施用IL-4財吉抗剂和第二治疗剂W治 疗皮肤感染。在一些实施方案中，本方法包括施用一剂或多剂IL-4財吉抗剂，接着是一剂或 多剂第二治疗剂。例如，可W施用一剂或多剂约75mg至约300mg化-4財吉抗剂，此后可W施 用一剂或多剂第二治疗剂(例如，抗生素或任何其它治疗剂，如本文中别处描述治疗、减 轻、降低或改善由于皮肤微生物感染所致的炎症。在一些实施方案中，W-剂或多剂施用 比-4財吉抗剂，导致改善的皮肤屏障功能，接着施用第二治疗剂W降低皮肤上的病原性微生 物菌群。本发明的备选实施方案属于IL-4財吉抗剂和第二治疗剂的同时施用。例如，施用一 剂或多剂IL-4財吉抗剂，并且相对于IL-4財吉抗剂W相似或不同的频率，W不同剂量施用第 二治疗剂。在一些实施方案中，在IL-4R括抗剂之前、之后或同时施用第二治疗剂。 实施例
[0124] 提出W下实施例W给本领域技术人员提供如何产生和使用本发明的方法和组合 物的完全公开和描述，而并不意图限制发明人视为其发明的事情的范围。已经努力确保就 使用的数字(例如，量、溫度等）的准确性，但是应当说明一些实验误差和偏差。除非另有指 示，份是重量份，分子量是平均分子量，溫度W摄氏度计，并且压力处于或接近大气压。
[0125] 在W下实施例中使用的例示性IL-4財吉抗剂是本领域中称为dupilumab(杜匹鲁单 抗）的人抗化-4R抗体，其中抗体包含3个HCDR化CDR1、HCDR2和HCDR3)和3个LCDR化CDR1、 LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含沈Q ID N0:3的氨基酸序列;HCDR2包含沈Q ID N0:4的氨基 酸序列；册033包含56〇10^):5的氨基酸序列；1〔0則包含56〇10^):6的氨基酸序列； LCDR2包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列（在本文 中又称为"mAbl")。
[01%]实施例1:用抗IL-4R抗体治疗具有中度至重度特应性皮炎的患者:分析合并的化 期研究
[0127]从具有中度至重度AD的患者中的两个分开的临床试验测量AD效力参数，并且合并 W分析。"研究A"是12周、双盲、随机化、安慰剂对照、序贯上升剂量研究，用于评估施用的抗 化-4R抗体(mAbl)在特应性皮炎患者中的安全性和可耐受性。治疗期是4周，在治疗期结束 后追踪患者达8周。将患者W4:l比率随机化W在S个上升剂量分组的每个(75mg、150mg或 300mg)中接受mAbl或安慰剂。研究由筛选期(第-14天到第-3天）、治疗期(第1天到第29天）、 和随访期(第29天到第85天)组成。在治疗期期间，在第1天、第4天、第8天、第15天、第22天、 第25天和第29天(第4周)时每周一次在临床查看患者，W进行安全性、实验室和临床效果评 估。在第1天、第8天、第15天、第22天时，患者接受一剂mAbl或安慰剂。治疗期结束于第29天 (第4周）。在研究点监测患者，在第1天注射(mAbl或安慰剂)后监测6小时，并且在第8天、第 15天和第22天在注射后监测3小时。在随访期期间，在第36天、第43天、第50天、第57天、第64 天、第71天、和第85天(研究访视结束)天在临床上查看患者W进行随访评估。
[0128] "研究B"是在中度至重度AD患者中的12周、双盲、随机化、安慰剂对照、序贯上升、 重复剂量研究。在研究的第1天、第8天、第15天和第22天对AD患者施用150mg或300mg mAbl， 或安慰剂(4个每周剂量）。运两项研究的所有施用是皮下的。
[0129] 研究的患者纳入标准是：（1)应当是男性或女性>18岁；（2)具有慢性特应性皮炎 达3年；（3)具有645。12;(4)164>3;(5)40累及的>15%854(在美国）或40累及的>10% BSA(在美国外）；和(6)对局部皮质类固醇(TCS)或巧神经素抑制剂的稳定方案的不充分响 应的历史。
[0130] 研究的患者排除标准是：（l)WBC<3.5x 103AU;(2)血小板<125x103AU;(3)嗜中 性粒细胞<1.75^03/^1;(4)451741；1'>1.5义1]^^;(5)乙肝或丙肝呈阳性;和(6)在基线的1 周内用TCS或巧神经素抑制剂治疗。
[0131] 研究的主要端点是监测从基线到第12周的治疗紧急不利事件(TEAE)的发生。效力 变量的探索端点是：（i)到第4周实现0或1的164的％ ; (ii)自基线的BSA和EASI的％改善;和 (i i i )NRS量表的自基线的变化。
[0132] 本研究中测量的探索效力变量包括：（1)到第4周和每次研究访视实现0或1的调查 人员全局评估(IGA)得分的患者的比例；（2)从基线到每次访视的特应性皮炎的身体表面积 累及(BSA)、湿疹面积和严重性指数化ASI)、SC0RAD、和5-D痊痒量表的变化和百分比变化； (3)痊痒数字评级量表(NRS)的自基线的每周变化；（4)到第4周的循环嗜曙红细胞、TARC、嗜 酸细胞活化趋化因子-3(eotaxin-3)、和总I巧的自基线的变化；（5)到第12周的循环嗜曙红 细胞、TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3和总I巧的自基线的变化;和(6巧Ij第4周的与响应有 关的嗜曙红细胞、TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3、Phadiatop?结果、和总I姐的自基线的变 化。
[0133] 效力变量的基线定义为随机化日之时或之前的最后一个非缺少数值。对于在他/ 她的随机化日之时或之前没有数值的患者，使用第一剂注射的日期之时或之前的最后一个 非缺少数值作为基线。
[0134] 调查人员全局评估（IGA):IGA是临床研究中使用的评估量表^基于范围为0(清 除）至5(非常严重）的6点量表确定AD的严重性和对治疗的临床响应。在每次临床访视时评 估IGA得分。
[0135] 特应性皮炎的体表面积累及(BSA):对身体的每个主要部分(头、躯干、上肢、和下 肢)评估由AD影响的BSA，并且报告为来自每个身体部分的百分比总数。在W下访视时对患 者评估BSA:筛选、第1天/基线(给药前）、和第15天、第29天、第36天、第43天、第57天、第71天 和第85天(研究结束)或早期终止。
[0136] 湿疹面积和严重性指数化ASI):EASI是临床实践和临床试验中用于评估AD的严重 性和程度的验证测量化anif in等2001，Exp .Dermatol. 10:11-18) dEASI得分计算基于内科 医生的个别体征评估[红斑化）、硬结/丘疹形成（I)、抓痕(X)和苔薛样变化）]，其中每个体 征评分为0 =缺乏，1 =轻度，2=中度，或3 =重度，并且还基于面积得分[基于受累％ (85八）]，其中0 = 0%65八，1 = 1-9%65八，2 = 10-29%65八，3 = 30-49%65八，4 = 50-69%85八，5 = 70-89%BSA，6 = 90-100%BSA。
[0137] 对于身体的每个主要部分(头、上肢、躯干和下肢），EASI得分=化+I巧+L)x面积得 分。总EASI得分是使用权10 % =头，20 % =上肢，30 % =躯干，40 % =下肢的部分EASI的加 权的总数。最小可能EASI得分是0,并且最大可能EASI得分是72,其中更高的得分指示增加 的特应性皮炎严重性。实现EASI 5(KEASI得分的50% W上改善)被皮肤病学调查人员认为 是改善的临床显著水平W用作端点。
[0138] 患者在W下访视时进行EASI得分评估:筛选、第1天/基线（给药前）、和第15天、第 29天、第36天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究结束)或早期终止。
[0139] SC0RAD:SC0RAD是用于临床研究和临床实践的验证工具，其开发用于标准化AD的 程度和严重性的评估(Dermatology 1993，186:23-31) eAD的程度评估为每个限定身体面积 的百分比，并且报告为所有面积的总和，其中最大得分是100% (在总体SC0RA的十算中分配 为"A")。使用W下量表评估AD的6种特定症状(红斑、水肿/丘疹形成、抓痕、苔薛样变、渗出/ 挪和干燥)的严重性:无(0)、轻度（1)、中度(2)、或重度(3)(对于18个总计点的最大值，在总 体SC0RAD计算中分配为"B")。患者或亲属在视觉模拟量表(VAS)上对每个症状记录发痒和 失眠的主观评估，其中0是无发痒(或失眠），并且10是可想像得最糟的发痒(或失眠），最大 可能得分为20。此参数在总体SC0RAD计算中分配为"C'dSCORAD得分WA/5+7B/2+C计算。最 大SC0RAD得分是103。
[0140] 患者在W下访视时进行SC0RAD评估:筛选、第1天/基线(给药前）、和第15天、第29 天、第36天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究结束)或早期终止。
[0141] 5-D痊痒量表:5-D痊痒量表是用于临床试验W评估背景发痒的5个维度的5问题工 具:程度、持续时间、方向、失能、和分布化Iman等2010Dermatol. 162:587-593)。患 者在先前2周时期里将其症状评级为"存在"或者按1至5量表评级，其中5对于程度、持续时 间、方向和失能中的每个问题是最受累的。单项域得分(持续时间、程度和方向）等于响应选 择下指示的数值(范围1-5)。
[0142] 失能域包括4项，其评估发痒对日常活动的影响:睡觉、空闲/社会活动、家务/任务 和工作/学校。通过取四项中任一项上的最高得分实现失能域的得分。
[0143] 对于分布域，记录受影响的身体部分的数目（潜在总和0-16)，并且将总和分类成5 个评分箱(scoring bin):总和0-2 =得分1，总和3-5 =得分2，总和6-10 =得分3，总和11-13 =得分4，和总和14-16 =得分5。
[0144] 将5个域中的每个的得分分开实现，然后在一起求和W获得总计5-D得分。潜在地， 5-D得分的范围可W为5(无痊痒)-25(最严重痊痒）。
[0145] 患者在W下访视时进行5-D痊痒评估:筛选、第1天/基线（给药前）、和第15天、第29 天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究结束)或早期终止。
[0146] 痊痒数字评级量表(NRS):痊痒NRS是单一问题评估工具，其用于评估患者在前12 小时中由于AD所致的最糟发痒。患者从筛选访视的傍晚起每日两次呼叫IVRS，并且被问及 W下问题，"按量表0-10,其中0是"无发痒"，并且10是"可想象得最糟的发痒"，你对你在前 12小时前经历的发痒的最糟程度如何评级?"。在访视时指示患者使用IVRS记录其痊痒NRS 得分，并且在每次W下临床访视时询问顺从性。到最后一次研究访视，患者每日两次完成评 级量表。
[0147]基线NRS定义为在筛选访视后立即和基线访视前立即期间报告的NRS的平均值。对 于基线后NRS，均值每周NRSW-周内报告的每日NRS的平均值(分派的均值)计算。
[014引在每次临床访视时评估IGA、BSA、EASI和SC0RAD得分。患者在W下访视时进行5-D 痊痒评估:筛选、第1天/基线(给药前）、和第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、和第85 天(研究结束)或早期终止。患者使用IVRS每日两次记录其痊痒NRS得分，到最后一次研究访 视。
[0149] 效力变量的基线定义为随机化日之时或之前的最后一个非缺少数值。对于在他/ 她的随机化日之时或之前没有数值的患者，使用第一剂注射的日期之时或之前的最后一个 非缺少数值作为基线。
[0150] 下文在表1中呈现了患者群体的基线人口统计数据。
[U-IS/J 巧3-11和凶1-8甲'/L思J从甘开々升咒妖得的燃奈巧刀结呆。[0158]表3:在第29天和所有研究访视时实现IGA《1的受试者的汇总
[0151] 表1:基线人口统计数据 [ 一
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[
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[01591
[0160]表4:自基线的BSA得分的百分比和绝对变化的汇总：W均值(SD)表示的所有数值
[0177]
[
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[ 1 mAbl在具有中度至重度AD的成年人中是耐受良好且有效的。mAbl施用显著改善AD 疾病活动性和严重性。在第4周时，对于％BSA的自基线变化（p<0.05)(图l)，IGA(p< 0.001)(图2)，EASI(p<0.001)(图3)和痊痒NRS(p<0.01，300mg)(图4)，相对于安慰剂， 150mg和300mg mAbl实现显著改善。更多患者用150mg mAbl(54.5%)和用300mg(71.4%)对 安慰剂(18.8%;对于两者都是p<0.05)具有EASI得分的>50%降低（图5和6)。在第4周时， 更多患者用mAbl相对于安慰剂实现EASI-25、EASI-50和EASI-75(图7)。
[0183] 对于300mg mAbl，在2周内在％854(口<0.02)，164(口<0.05)，和6451(口<0.0001) 方面看到显著改善。BSAJGA和EASI的改善(相对于安慰剂，p<0.05)维持8周。在第4周时具 有IGA0或1的患者的比例高于安慰剂，但是不是统计学显著的（图8)。
[0184] 在施用mAbl下的最常见的治疗紧急不利事件(AE)是鼻咽炎（19.6%对对于安慰剂 的12.5%)和头痛(11.8%对对于安慰剂的6.3%)。
[0185] 实施例2:在具有中度至重度特应性皮炎的成年患者中皮下施用的抗IL-4R抗体 (mAbl)的重复剂量临床试验
[0186] A.研究设计
[0187] 本研究是中度至重度特应性皮炎患者中皮下施用的抗IL-4R mAb(在本文中称为 "mAbl")的28周随机化、双盲、安慰剂对照研究。治疗期是持续期间中的12周，患者在治疗结 束后再追踪16周。
[018引包括109名患者，并且W1:1的比率随机化W进行研究（安慰剂中为54名和对于 300mg抗体为55名）。从研究撤回43名患者（安慰剂中为30名和对于300mg组为13名）。根据 I巧水平(在筛选访视时I巧< 150kU/L对> 150kU/L)分层随机化W测试mAb 1在具有AD的外 在或内在形式的患者中的效力。满足合格标准的患者进行第1天/基线评估、随机化，并且然 后接受300mg mAbl或安慰剂SC。研究药物的每个每周剂量W-次2mL注射给予，或者分成两 个ImL注射。患者返回进行每周临床访视，并且在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第 43天、第50天、第57天、第64天、第71天和第78天接受研究注射。在每剂研究药物后在研究点 紧密监测患者最少2小时。治疗期的结束是第85天。随访访视在第92天、第99天、第106天、第 113天、第120天、第127天、第134天、第141天、第148天、第155天、第162天、第169天、第176 天、第183天、第190天，和在第197天在研究访视结束时发生。
[0189] 研究的纳入标准如下：（1)男性或女性18岁W上；（2)慢性AD，通过化nnifin and Raika的Eichenfield修订标准诊断，其在筛选访视前已经呈现至少3年；（3)在筛选和基线 访视时EASI得分>16; (4)在筛选和基线访视时IGA得分>3; (5)在筛选和基线访视时AD累 及的>10%BSA; (6)在筛选访视前最后3个月内对作为AD治疗的表面皮质类固醇或巧神经 素抑制剂的稳定个月）方案的不充分响应的历史；（7)患者在基线访视前必须已经每天 两次应用稳定剂量的无添加剂的碱性溫和软化剂达至少7天;并且(8)自愿，承诺，并且能够 返回W进行所有临床访视并且完成所有研究相关规程，并且愿意并且能够签署知情同意表 (ICF)o
[0190] 研究的排除标准如下：（1)用mAbl的在先治疗；（2)在筛选访视时存在任何下述实 验室异常：白细胞计数<3.5x 10^化;血小板计数< 125X 103/化;嗜中性粒细胞计数< 1.75X 103/化;天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)>1.5x ULN;并且CPK>2x ULN; (3) 在筛选访视时在乙肝表面抗原、乙肝核屯、抗体或丙肝抗体方面呈阳性或不确定的结果； (4) 在筛选(访视1)前4周内开始新的锻炼路径或对先前锻炼路径的重大变化。受试者必须 愿意在研究的持续时间维持相似的锻炼程度，并且在试验的持续时间避免紧张得异乎寻常 的锻炼；（5)在基线访视前在8周内或者在5个半衰期(若已知的话）内用调查药物的治疗，W 较长者为准；（6)在基线访视前12周内用活(减毒)疫苗治疗；（7)在基线访视前6个月内用变 应原免疫疗法治疗；（8)在基线访视前4周内用白S締抑制剂治疗；（9)在基线访视前4周内 用系统性皮质类固醇治疗；（10)在基线访视前1周内用局部皮质类固醇、他克莫司 (tacrolimus)和/或R比美莫司（pimecrolimus)治疗；（11)在基线访视前4周内用免疫抑制/ 免疫调节物质，例如环抱菌素、吗替麦考酪醋(mycophenolate-mofetil)、IFN-丫、光疗法、 (窄带11乂8、11乂8、11乂41、补骨脂素（93〇'日1611)+醇4)、硫挫嚷岭、甲氨蝶岭、或生物制品对 于AD的系统性治疗；（12)在基线访视前4周内的任何一周期间的S次W上漂白浴 (bleach bath);(13)在基线访视前1周内用医学装置（例如Atopiciair谭、 MirayX逼、Epi说riHTV饭> Cerav'e巧等）治疗AD; (14)在基线访视前4周内的需要用口服 或IV抗生素、抗病毒剂、抗寄生物剂、抗原生动物剂、或抗真菌剂治疗的慢性或急性感染，或 在筛选访视前1周内的浅层皮肤感染；（15)已知的HIV感染史；（16)对多西环素或相关化合 物的超敏感性反应的历史；（17)临床寄生物感染的历史，除了阴道毛滴虫病外；（18)基线访 视前5年内的恶性(肿瘤)史，W下除外;具有完全治疗的宫颈原位癌，或皮肤非转移性鱗状 或基底细胞癌的历史的患者是允许的；（19)患者参与研究的长度期间的计划的手术规程； (20)在筛选访视前4周内使用晒黑间/室(tanning booth/parlor); (21)重大伴发疾病或重 大疾病的历史，如精神病、屯、脏、肾、神经学、内分泌学、代谢或淋己疾病，或已经不利影响受 试者对此研究的参与的任何其它疾病或病况；（22)妊娠或哺乳期女性;和/或(23)不愿意使 用充分的生育控制。充分的生育控制定义为同意一致实施有效且公认的避孕方法，贯穿整 个研究期间并且在最后一剂研究药物后持续16周。对于女性，充分的生育控制方法定义为： 激素避孕、子宫内装置(IUD)、或双重屏障避孕（即避孕套+横隔膜、避孕套或横隔膜+杀精子 凝胶或泡沫）。对于男性，充分的生育控制方法定义为:双重屏障避孕（即避孕套+横隔膜、避 孕套或横隔膜+杀精子凝胶或泡沫）。对于女性，绝经定义为24个月没有月经;若有疑问，必 须证明促卵泡激素>2抓/mL。若适用的话，必须证明子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输 卵管结扎。
[0191] B.效力变量
[0192] 主要端点是从基线到第12周的EASI得分的百分比变化。本研究中测量的次要端点 包括：（1)在第12周时已经实现调查人员全局评估(IGA)得分0或1的患者的比例；（2)实现从 基线到第12周的EASI得分的>50%总体改善(又称作EASI 50)的患者的比例；（3)从基线到 第12周的EASI得分变化；（4)从基线到第12周的IGA得分、特应性皮炎的身体表面积累及 (BSA)、湿疹面积和严重性指数化ASI)、SC0RAD、痊痒NRS和5-D痊痒量表的变化和百分比变 化；（5)从基线到第28周的TEAE的发生；（6)与响应相关的嗜曙红细胞、TARCJhadiatop?结 果、和总I巧的自基线的变化；（7)从基线至第12周的QoLIAD变化；（8)实现从基线至第12周 的IGA得分降低>2的患者的比例；（9)实现从基线至第12周的IGA得分降低>3的患者的比 例;和（10)循环嗜曙红细胞、TARC和总I巧的PD响应。
[0193] 效力变量的基线定义为随机化日期之时或之前的最后一个非缺少数值。对于在 他/她的随机化日之时或之前没有数值的患者，使用第一剂注射的日期之时或之前的最后 一个非缺少数值作为基线。
[0194] 调查规程
[0195] 效力变量IGA、BSA、EASI、SC0RAD、5-D痊痒量表、和痊痒NRS评级已经在本文中别处 描述(参见实施例1)。
[0196] 在每次临床访视时评估IGA、BSA、EASI和SC0RAD得分。患者在W下访视时进行5-D 痊痒评估:筛选、第1天/基线(给药前）、和第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、 第99天、第113天、第127天、第141天、第155天、第169天、第183天和第197天(研究结束)或早 期终止。患者使用IVRS每日两次记录其痊痒NRS得分到最后一次研究访视。
[0197]特应性皮炎的生活质量指数(QoLIAD):QoLIAD是在临床实施和临床试验中用于评 估AD疾病症状和治疗对QoL的影响的25项验证问卷(Whall巧等2004，Br.J.Dermatol.l50: 274-283 ;Meads等2005,化lue Health 8:331-332)。形式是对25项的简单的是/否回答，评 分系统为0至25;高得分指示较差的QoL。分析对变化灵敏，认为2-3点差异是有临床意义的。 在筛选和第1天/基线(给药前），和第29天、第57天、第85天、和第197天(研究结束)或早期终 止对患者亚组实施问卷。使用协方差分析模型（ANC0VA)用相对基线作为共变量 (covariate)比较治疗间的差异。
[019引 C.调查处理
[0199] 在5ml玻璃小瓶中W冻干粉末供应mAbl药物产品W进行SC施用。在SC递送时，用 2.5ml无菌注射用水重构mAbl药物产品，产生含有150mg/mLmAbl的溶液。现聯的mAb 1的剂量 水平是300mg(对于SC施用）。在第1天/基线和第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43 天、第50天、第57天、第64天、第71天和第78天在临床中次（2mL)或2次（ImL)SC注射施用 mAbl或安慰剂。虽然优选W-次2mL注射给予研究药物的每次每周剂量，但是可W将每个每 周剂量分开成两次1-mL注射。在W下部位之间交替皮下注射部位:臂背面、腹部（除了肚厮 或腰区外)和上大腿。由于不能吸收和生物利用度的可能性，不允许对四肢的施用。若在同 一天需要施用多次注射，则在不同注射部位递送每次注射(例如，在腹部的右下象限中施用 的1次注射和腹部的左下象限中的另一次）。交替皮下注射部位，使得对于连续2周不注射同 一部位。
[0200] 在与mAbl相同的配制剂中制备安慰剂匹配mAbl，但是不添加抗体。
[0201 ]在每剂研究药物后在研究地点监测患者最少2小时。
[0202] 另外，要求患者在基线访视前并且贯穿整个研究参与每日两次应用稳定剂量的无 添加剂的碱性溫和软化剂达至少7天。患者使用IVRS或IWRS在研究期间报告对背景治疗的 顺从性。系统促使患者回答关于软化剂使用的W下问题："你是否在你皮肤的受累区域上使 用得到研究医生批准的湿润剂?"
[0203] D.安全性评估
[0204] 贯穿整个研究通过监测不利事件和严重不利事件评估安全性。
[0205] 不利事件(AE)是施用药物产品的受试者或临床调查受试者中的任何不利的医学 发生。因此，AE可W是与使用药物产品在时间上有关的任何不利且不想要的体征(包括异常 实验室发现）、症状、或疾病，无论是否认为与药物（调查)产品相关。AE也包括:与研究药物 的使用在时间上有关的先前存在的病况的任何恶化（即频率和/或强度的任何临床重大变 化）；调查人员认为临床上重大的异常实验室发现;和任何不利的医学发生。
[0206] 重度不利事件(SAE)是任何不利的医学发生，其在任何剂量导致死亡;是危及生命 的；需要住院收治或现有收治的延长；导致持久或重大的失能/机能不全（disability/ incapacity);是先天性崎形/出生缺陷;或是重要的医学事件。
[0207] 另外，贯穿整个研究测量实验室安全性变量、生命体征变量、12导联屯、电描记术 化CG)变量、和身体检查变量。
[0208] 临床实验室数据由血液学、血液化学和尿液分析组成。在每次研究访视时收集用 于血液学测试的血液样品；筛选、第1天/基线(给药前）、第15天、第29天、第43天、第57天、第 71天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169天、和第197天(研究结束)或早期终止(若受 试者从研究中中断的话），收集用于血清化学测试的血液样品和用于尿液分析的尿液样品 W测量总体患者健康。
[0209] 生命体征参数包括呼吸速率(bpm)、脉搏速率(bpm)、收缩和舒张血压(mmHg)和体 溫rC)。在筛选和第1天/基线，和第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、 第57天、第64天、第71天、第78天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169天、和第197天 (研究结束)或早期终止时收集生命体征(给药前，在给药日时）。在第1天、第8天、第15天、第 22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、和第78天在研究药物剂量 后注射后1和2小时采集生命体征。
[0210] 12导联ECG参数包括：屯、室HR、PR间隔、QRS间隔、校正的抑司隔（QTcF = QT/[RR0'33] 和QTcB = QT/[R护'5]化CG状态:正常，异常不临床重大或异常临床重大。在筛选、第141天、和 第197天(研究结束)或早期终止时实施标准12导联ECG。
[0211] 在筛选和第1天/基线（给药前），和第8天、第15天、第22天、第29天、第57天、第85 天、和第197天(研究结束)或早期终止时，和在未安排的访视时收集研究样品(血清/RNA/血 浆)。
[0212] 在筛选、第85天、和第197天(研究结束)或早期终止实施彻底且完全的身体检查。
[0213] E.数据分析
[0214] 1.对探索效力变量的分析
[0215] 使用费舍尔精确检验(Fisher's Exact test)分析所有分类变量，报告了名义P值 和置信区间。使用基线I扣层（在筛选访视时<150kU/L对>150kU/L)通过协方差分析 (ANC0VA)分析所有连续变量。除非另有规定，自基线的变化的评估和连续测量的置信区间 的构建基于ANC0VA模型，其包括作为主要因素的治疗和作为协变量的基线数值。提供了两 个处理组之间的自基线的调节的均值变化的差异的点估值和95%CI。通过末次观测值结转 (L0C巧方法输入缺少的数值。在模型假设没有保证的事件中，使用基于秩的协变量分析。
[0216] 2.安全性数据的分析
[0217] 安全性分析基于报告的AE、临床实验室评估、生命体征、和12导联ECG。在SAP中限 定实验室变量、生命体征和ECG的潜在临床重大数值(PCSV)的阔值。检测任何事件或异常的 时间间隔介于研究药物的输注和研究结束之间。从计算描述统计量和鉴定用于实验室评估 的异常、生命体征和ECG中排除在此间隔外收集的数据。
[0別引 F.安全性:结果
[0219] mAbl-般是良好耐受的，具有有利的安全性概貌。在研究期间没有报告临床重大 实验室测试结果(血液化学、血液学或尿液分析）。在任何实验室参数的均值/中值基线中没 有看到趋势。贯穿整个研究，溫度或脉搏的自基线的均值或中值变化没有显著趋势。对身体 检查结果、ECG或生命体征没有看到临床重大异常。
[0220] 总体不利事件(AE)概貌是健康群体特征性的。没有报告死亡。存在有8名具有SAE 的患者，其中1名在mAbl组中（面骨骨折），并且7名在安慰剂组中（屯、绞痛、蜂窝织炎、瘤疹性 湿疹、皮肤细菌性感染、肾衰竭、哮喘危象、肺病症和特应性皮炎）。存在有8名具有导致中断 研究药物的TEAE的患者，其中1名在mAbl组中，并且7名在安慰剂组中。存在有87名具有至少 一例TEAE的患者(n =在mAb 1中的43 [ 78.2 % ]对安慰剂组中的44 [ 81.5 % ])。最常见的TEAE 是用mAb 1给药的受试者中的鼻咽炎感染(n = 22 [40 % ]对对于安慰剂的10 [ 18.5 % ])。治疗 组中的其它TEAE包括眼感染、神经系统病症、和一般病症和施用部位病况。表12中汇总了 28 周中的TEAE。
[0221] "----------------山…扛一'一,.，
[0222]
[0223] 与安慰剂(24.1%)相比，有显著更少的与mAbl治疗相关的皮肤感染(5.5%)。表13 中显示了施用mAbl对安慰剂的患者中观察到的皮肤感染的数目和类型。
[0224] 表13:施用mAbl对安慰剂的患者中的皮肤感染
[0225]
对具有中度至重度AD的成年患者皮下施用mAbl-般是安全且良好耐受的。
[0227] G.效力：结果
[022引图9-28和表14-24中汇总了从研究获得的基线和探索效力结果。如上文记录，一周 一次持续12周用300mg皮下mAbl，或者用安慰剂治疗患者。
[0229] 表14:基线特征的汇总：W均值(SD)表示的所有数值
[0230]
[0231] 表15:Gk)LIAD亚组的基线特征的汇总 「0勺9勺1
[0233]表16:从基线到第12周和随访期期间的每次访视的EASI得分的百分比和绝对变化 的汇总：W均值(SD)呈现的所有数值
'[0235]表17:从基线到第12周和随访期期间的每次访视的IGA得分的百分比和绝对变化 的汇总：W均值(SD)呈现的所有数值
[0236]
[0237]
[023引表18:从基线到第12周和随访期期间的每次访视的BSA得分的绝对变化的汇总：W 均值(SD)呈现的所有数值
[0239]
[0241] 表19:从基线到第12周和随访期期间的每次访视的SCORAD得分的绝对变化的汇 总：W均值(SD)呈现的所有数值
[0240]
[0242] 123
2 表20:从基线到第12周和随访期期间的每周的5-D痊痒量表的绝对变化的汇总 均值(SD)呈现的所有数值 3
'[0246]表21:从基线到第12周和随访期期间的每周的平均NRS得分的绝对变化的汇总：W 均值(SD)呈现的所有数值
[0247]
[024引
[0249] :总
[0巧0]
[0251]
[0 巧 2]
[0 巧 3]
[0254] 表24:在基线时的QoLIAD关联 「0 巧51
H.结论
[0257] 对具有中度至重度特应性皮炎的成年患者皮下施用抗化-4R抗体(mAbl)在300mg 的12个每周剂量后一般是安全且良好耐受的。W300mg施用mAbl导致与基线相比在均值和 绝对和百分比变化方面到第85天的IGA、EASI、BSA、SCORAD和NRS痊痒的显著改善（参见表 14，16-21)。对于300mg组第85天实现0或1的IGA得分的患者的比例是40.0 %，而安慰剂的相 同数目是7.4%(表22)。在第85天，实现50%的6451得分百分比降低("6451-50")的患者的 比例对于300mg组是85.5%，而在第85天对于经安慰剂治疗的患者的EASI-50是35.2% (表 23)。111461的从基线到第12周的6451得分的百分比变化与安慰剂组是统计学显著的（- 74.0 %对-23.0 %，P值<0.0001)。与安慰剂相比，用mAb 1的治疗显著降低EASI的所有四种 疾病组分:红斑、浸润/丘疹形成/水肿、抓痕和苔薛样变(对于所有4种组分，p<0.0001;图 15)。在所有次要效力端点中，治疗组与安慰剂组是统计学显著不同的。W下是下列各项的P 值：IGA响应者（0或1)(<0.0001)、EASI响应者（<0.0001)、自基线的EASI绝对变化（< 0.0001)、自基线的IGA的绝对变化(<0.0001 )、自基线的IGA的百分比变化(<0.0001 )、BSA 的绝对变化（<0.0001)、SC0RAD的绝对变化（<0.0001)、痊痒NRS的绝对变化（<0.0001)、 和从基线到第12周的5-D痊痒量表的绝对变化（<0.0001)。用mAbl的治疗显著降低5-D痊痒 得分的所有5个组分:持续时间、程度、方向、失能和分布(对于持续时间、程度、失能和分布 为p<0.0001，对于方向为p<0.001;图24)。在12周治疗里，相对于安慰剂，300mg mAbl的施 用显著改善QoL(图 27)。在第4 周(LS均值差-5.1;95%(：1-7.7，-2.4;? = 0.0003)、第12周化8 均值差-6.4; 95 % CI-9.0，-3.8; P< 0.0001)、和研究结束化 S 均值差-6.3;95%(：1-9.0，- 3.7 ;P<0.0001)时相对于安慰剂，QoLIAD的自基线的改善在mAbl的情况下显著更大。在第 12周时，用mAbl得到的QoLIAD变化与疾病活动性和痊痒的变化适度关联，皮尔逊关联系数 是0.435(对于EASI得分）、0.406(对于痊痒数字评级得分）、和0.494(对于5D痊痒量表得分） (全部P<〇.05)。此外，与安慰剂（24.5%)相比，用300mg mAbl处理还导致AD患者中更少的 皮肤感染(5.5%)，包括细菌性、病毒性和真菌性感染。用mAbl治疗的患者比那些施用安慰 剂的患者显示降低的对微生物感染的易感性。
[0258] 实施例3:皮肤屏障功能分析
[0259] 对从参与mAbl的临床试验的受试者采集的样品进行皮肤屏障功能分析。
[0260] 研究 A
[0261] 在"研究A"中，在研究的第1天、第8天、第15天和第22天对AD受试者施用mAbl(75、 150或300mg)或安慰剂（即4个每周剂量）。对于研究中的患者亚组，在基线、第29天(治疗结 束)和第85天(研究结束)时测量角质层水合(SCH;保湿测定法)和经表皮水损失(TEWM蒸发 测定法）（Ve;rgananini等2010, J.Dermatol .Treatment 21:126-129)。
[0%2] 表25中汇总了 SCH和TEWL的中值基线测量。
[0%3] 表25:中值基线SCH和TEWL [0264]
[0265] 对于SCH，电容(根据惯例)越高，皮肤越水合。损伤和非损伤皮肤两者的中值SCH结 果低于那些对"正常"皮肤(即没有AD的人的皮肤)报告的。如预期，损伤SCH测量结果比对于 非损伤区低(表25)。
[0266] 对于TEWL，测量越高，从皮肤的水损失越大。与那些对正常皮肤报告的中值基线 TEWL测量相比，中值基线TEWL测量在测试的损伤区中较高（因此，从皮肤蒸发过多的水）。中 值损伤测量结果比非损伤区的测量高。安慰剂和150mg组的中值非损伤结果接近报告的正 常数值。
[0267] 用mAbl的处理显示所有剂量组中的损伤和非损伤区的SCH的增加。结果显示了在 第29天与安慰剂相比用mAbl处理存在损伤区的SCH改善的趋势（图29)。非损伤区在基线时 具有较好的SCH，并且观察到的治疗后变化的幅度一般不那么大(图30)。
[0268] 对于TEWL，损伤区中可W有改善的趋势，除了 150mg组外（图31)。用从非损伤皮肤 采集的测量结果观察到TEWL改善的趋势，然而，运主要在第29天(此时允许局部治疗)后观 察到（图32)。
[0269] 研究 B
[0270] 研究B是2b期研究，用于评估mAbl在具有中度至重度AD的成年人中的安全性和效 力。美国专利申请公开文本N〇.US20140072583(其W其整体并入本文）的实施例9中公开了 方案详情。
[0271 ]在加载剂量后，患者接受安慰剂(PB0)或mAbUlOOmg q4w，300mg q4w，200mg q2w， 300mg q2w或300mg qw)达16周(wk)，及额外16周安全性随访。最常见的TEAE(PB0对mAbl)是 鼻咽炎（26.2%对28%)、头痛（3.3%对10.7%)、和注射部位反应（3.3 %对6.9%)。进行 TEWL和角质层水合(SCH)子研究。在基线损伤区处，mAbl在第4周时显著降低TEWU-27% ±4 所有mAbl[n = 44]对+696% ±645PB0[n = 7]，p<0.0001，均值变A±SE)，并且改善或维持 TEWL 到 Wk 16(-42%±5所有111461[11 = 31]对+62.3%±33口80[11 = 3]，口<0.001)。在111461和 PB0治疗患者之间没有一致的SCH差异。TEWL的改善与胸腺和活化调节趋化因子(TARC)抑制 相关（均值％变化，第16周，Spearman r = 0.32，P < 0.01)。对Th2生物标志物TARC、 Periostin或嗜曙红细胞的均值％变化评估与其它临床测量中的均值％变化的关联。在第 16周时，最强的关联是具有临床结果的TARC的均值％变化(痊痒5D，r = 0.45;面向患者的湿 疹测量（Patient Oriented Eczema Measure,POEM),r = 0.40;身体表面积，r = 0.39;评分 特应性皮炎（SCORAD)，r = 0.36 ;调查人员全局评估（IGA)，r = 0.35 ;湿疹区和严重性指数 化ASI)，r = 0.33;全部p<0.0001)。运些关联不依赖于治疗。用mAbl的IL-4Ra阻断可W改善 驱动AD发病机制的炎性和屏障损伤两者。
[0272] 实施例4:金黄色葡萄球菌皮肤定居
[0273] 对从参与mAbl的临床试验的受试者采集的样品进行皮肤微生物定居分析。在"研 究A"中，在研究的第1天、第8天、第15天和第22天对AD患者施用mAbl(75、150或300mg)或安 慰剂（即4个每周剂量）。收集皮肤拭子，并且针对金黄色葡萄球菌的存在进行培养。评估治 疗前和后收集的阳性样品的百分比。来自损伤皮肤的所有基线样品的超过50%在金黄色葡 萄球菌定居方面测试呈阳性（图33)。在所有治疗组中，阳性样品的百分比在第29天(治疗结 束；图34)时在治疗后降低。观察到在治疗的情况下较低定居的剂量响应趋势。第85天结果 是混合的，在75mg和安慰剂组中持续降低，并且其它两个mAbl剂量组增加（但是仍低于基 线）。对来自非损伤皮肤的阳性样品的百分比得出类似的观察，然而，对百分比降低没有观 察到剂量依赖性（图35-36)。从此研究中收集的皮肤拭子样品的金黄色葡萄球菌培养结果 表明mAbl治疗可W改善AD患者中的金黄色葡萄球菌皮肤定居。
[0274]本发明的范围不应限于本文中描述的具体实施方案。实际上，除了本文中描述的 那些外，本发明的各种修饰从前述描述和附图出发对于本领域技术人员会变得明显。此类 修饰意欲落入所附权利要求书的范围内。
【主权项】
1. 一种用于治疗、预防或改善皮肤感染的方法，其包括对有此需要的受试者施用包含 治疗有效量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物。2. 权利要求1的方法，其中所述皮肤感染是细菌性感染。3. 权利要求1的方法，其中所述皮肤感染是病毒性感染。4. 权利要求1的方法，其中所述皮肤感染选自下组:脓疱病、蜂窝织炎、感染性皮炎、疱 疹性湿疹、毛囊炎、感染性水疱、真菌病、花斑癣、金黄色葡萄球菌感染和链球菌感染。5. 权利要求4的方法，其中所述皮肤感染是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 感染。6. 权利要求1-5中任一项的方法，其中以75-600mg的剂量皮下施用所述药物组合物。7. 权利要求6的方法，其中以300mg的剂量施用所述药物组合物。8. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述受试者具有IL-4R相关疾病或病症。9. 权利要求8的方法，其中所述疾病或病症选自下组:特应性皮炎、哮喘和变态反应。10. 权利要求9的方法，其中所述受试者具有特应性皮炎。11. 权利要求10的方法，其中所述受试者具有中度至重度特应性皮炎。12. 权利要求1-11中任一项的方法，其中在所述药物组合物之前、之后或同时对所述受 试者施用第二治疗剂。13. 权利要求12的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌 剂、另一种IL-4R拮抗剂、IgE抑制剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)、和IFNy。14. 一种降低皮肤的微生物定居的方法，其包括对有此需要的受试者以初始剂量，接着 以一个或多个二次剂量序贯施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物。15. 权利要求14的方法，其中以75-600mg的初始剂量施用所述药物组合物。16. 权利要求15的方法，其中所述一个或多个二次剂量包含75-600mg的所述药物组合 物。17. 权利要求16的方法，其中以300mg的初始剂量，接着以3-15个二次剂量施用所述药 物组合物，其中每个二次剂量包含300mg，并且每周施用。18. 权利要求14-17中任一项的方法，其中所述定居是选自下组的微生物的定居:金黄 色葡萄球菌、链球菌属物种（Streptococcus spp.)、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、拟杆菌属物种(Bacteroides spp.)、传染性软疏病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇 病毒（coxsackievirus)、痕苗病毒，白色念珠菌（Candida albicans)、小抱子菌属物种 (Microsporum spp ·)、发癣菌属物种（Trichophyton spp ·)、青霉属物种（Penici 11 ium spp ·)、分枝孢子菌属物种（Cladosporium spp ·)、链格孢属物种(Alternaria spp ·)、和曲 霉属物种(Aspergillus spp·)。19. 权利要求18的方法，其中所述微生物是金黄色葡萄球菌。20. 权利要求19的方法，其中将所述金黄色葡萄球菌定居从基线降低至少20%。21. 权利要求14-20中任一项的方法，其中所述受试者具有特应性皮炎。22. 权利要求21的方法，其中所述受试者具有中度至重度特应性皮炎。23. 权利要求14-22中任一项的方法，其中在所述药物组合物之前、之后或同时对所述 受试者施用第二治疗剂。24. 权利要求2 3的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌 剂、另一种IL-4R拮抗剂、IgE抑制剂、皮质类固醇、NSAID和IFNy。25. -种在具有特应性皮炎的受试者中降低对皮肤感染的易感性的方法，其包括对有 此需要的受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物。26. 权利要求25的方法，其中所述皮肤感染由选自下组的微生物引起：金黄色葡萄球 菌、链球菌属物种、铜绿假单胞菌、拟杆菌属物种、单纯疱疹病毒、传染性软疣病毒、柯萨奇 病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、小孢子菌属物种、发癣菌属物种、青霉属物种、分枝孢子菌属 物种、链格孢属物种和曲霉属物种。27. 权利要求25-26中任一项的方法，其中所述受试者具有中度至重度特应性皮炎。28. 权利要求25-27中任一项的方法，其中以75-600mg的剂量皮下施用所述药物组合 物。29. 权利要求28的方法，其中以300mg的剂量施用所述药物组合物。30. -种改善皮肤屏障功能的方法，其包括对有此需要的受试者施用包含治疗有效量 的IL-4R拮抗剂的药物组合物。31. 权利要求30的方法，其中所述受试者具有皮肤感染。32. 权利要求30的方法，其中在具有特应性皮炎的受试者中的皮肤损伤中改善所述皮 肤屏障功能。33. 权利要求32的方法，其中在施用所述药物组合物后皮肤屏障功能的改善选自下组： (i) 角质层水合(SCH)得分的自基线的至少10%增加； (ii) 经表皮水损失(TEWL)得分的自基线的至少20%减少;和 (i i i)皮肤表面pH降低到酸性pH。34. 权利要求30-33中任一项的方法，其中以75-600mg的剂量皮下施用所述药物组合 物。35. 权利要求34的方法，其中以300mg的剂量施用所述药物组合物。36. 权利要求30-35中任一项的方法，其中在所述药物组合物之前、之后或同时对所述 受试者施用第二治疗剂。37. 权利要求36的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌 剂、另一种IL-4R拮抗剂、IgE抑制剂、皮质类固醇、NSAID和IFNy。38. 权利要求1 -37中任一项的方法，其中所述IL-4R拮抗剂是特异性结合I L-4Ra的抗体 或其抗原结合片段。39. 权利要求38的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段含有包含SEQ ID NO: 1的HCVR 的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID N0:2的LCVR的3个轻链CDR(LCDR1、 LCDR2和LCDR3)〇40. 权利要求39的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID N0:3的氨基 酸序列的重链CDR(HCDRl)、具有SEQ ID N0:4的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID N0:5的氨 基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID N0:6的氨基酸序列的轻链CDR(LCDRl)、具有SEQ ID N0:7的 氨基酸序列的IXDR2、和具有SEQ ID从):8的氨基酸序列的^：01?。41. 权利要求38-40中任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是dupi lumab (杜 匹鲁单抗)或其生物等同物。42. -种包含IL-4R拮抗剂的药物组合物，其用于治疗皮肤感染或改善皮肤屏障功能。 途D 43. IL-4R拮抗剂在制备用于治疗或预防皮肤感染或改善皮肤屏障功能的药物中的用
【文档编号】A61K39/00GK106062000SQ201580010895
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年2月26日
【发明人】N·格拉哈姆, M·阿尔德列亚努, A·拉丁, J·D·汉密尔顿, A·特珀
【申请人】瑞泽恩制药公司, 赛诺菲生物技术公司