本发明涉及一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法。
背景技术：
间尼索地平药物为二氢吡啶类钙拮抗剂。对平滑肌、心肌的钙通道有特异阻断作用，可使周围血管扩张、阻力下降，从而使血压下降。还可使冠脉血流量增加，改善心血流，其作用比硝苯啶强而持久，且几乎无负性肌力作用。能阻止心肌和血管平滑肌对钙离子的摄取，具有选择性扩张冠状动脉和外周血管的作用，改善心肌供血，降低外周阻力，从而降低心肌耗氧，增强心肌对缺氧的耐受性，降低高血压病人血压。降压作用呈剂量依赖性。在引起血压下降的同时，对呼吸和中枢神经系统无明显影响。乙酰乙酸异丁酯作为间尼索地平药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚(3)10.6mol,甲胺3—3.2ml,控制搅拌速度160—190rpm,升高溶液温度至85--90℃，滴加双乙烯酮(2)10.6—10.8mol,保持反应温度为85--88℃，滴加时间控制在4—5h,滴加完成后回流4h,反应液呈褐色，降低溶液温度至35--40℃，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集109--115℃的馏分，得乙酰乙酸异丁酯(1)；
其中，步骤(i)所述的甲胺的质量分数为65—70％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.9—2.0kPa。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚(3)10.6mol,质量分数为65％甲胺3mol,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至85℃，滴加双乙烯酮(2)10.6mol,保持反应温度为85℃，滴加时间控制在4h,滴加完成后回流4h,反应液呈褐色，降低溶液温度至35℃，溴化钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，1.9kPa减压蒸馏，收集109--115℃的馏分，得乙酰乙酸异丁酯1406.83g,收率84％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚(3)10.6mol,质量分数为68％甲胺3.1mol,控制搅拌速度180rpm,升高溶液温度至87℃，滴加双乙烯酮(2)10.7mol,保持反应温度为86℃，滴加时间控制在4h,滴加完成后回流4h,反应液呈褐色，降低溶液温度至38℃，硝酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，1.95kPa减压蒸馏，收集109--115℃的馏分，得乙酰乙酸异丁酯1457.08g,收率87％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚(3)10.6mol,质量分数为70％甲胺3.2mol,控制搅拌速度190rpm,升高溶液温度至90℃，滴加双乙烯酮(2)10.8mol,保持反应温度为88℃，滴加时间控制在5h,滴加完成后回流4h,反应液呈褐色，降低溶液温度至40℃，硝酸钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，2.0kPa减压蒸馏，收集109--115℃的馏分，得乙酰乙酸异丁酯1524.07g,收率91％。