一种萘普生药物中间体1‑(5‑氯‑6‑甲氧基‑2‑奈基)丙酮的合成方法与流程

文档序号:11123885

本发明涉及一种萘普生药物中间体1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法。



背景技术:

萘普生药物有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全,1次给药后2~4小时血浆浓度达峰值,在血中99%以上与血浆蛋白结合,t1/2为13~14小时。约95%自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等,均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解,镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效,类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人,用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用,但与皮质激素合用时,疗效并不比单用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外,阿司匹林可加速该品的排出。1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮作为萘普生药物中间体,其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量,减少副产物含量具有重要经济意义。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种萘普生药物中间体1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法,包括如下步骤:(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中,加入无水氯化亚锡1.17—1.19mol,二硫化碳500—600ml,控制溶液温度在45--50℃,搅拌速度130—150rpm,搅拌时间维持在40—50min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加时间控制在2—3h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.2—1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液,滴加时间控制在2—3h,维持溶液温度在30--35℃,继续反应3—4h,将反应物倒入1100g溴化钾溶液中,分出有机层,水层用二硫化碳提取6—8次,合并有机层,依次用亚硫酸钠溶液洗涤、盐溶液洗涤,五氧化二磷干燥,减压蒸馏,回收溶剂,降低溶液温度至10--15℃,析出固体,将固体加入到600ml氯化钠溶液中,维持搅拌速度170—190rpm,抽滤,硝酸钾溶液洗涤至无油状物为止,脱水剂脱水,得浅黄色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)。

步骤(i)所述的溴化钾溶液的质量分数为15—20%,步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为35—40%,

步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种,步骤(i)所述的减压蒸馏,所处压力为1.9—2.1kPa,

步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为10—15%,步骤(i)所述的硝酸钾溶液的质量分数为25—30%,

步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钠、无水碳酸钾中的任意一种。

整个反应过程可用如下反应式表示:

本发明优点在于:减少了反应的中间环节,降低了反应温度及反应时间,提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明:

一种萘普生药物中间体1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法

实例1:

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中,加入无水氯化亚锡1.17mol,二硫化碳500ml,控制溶液温度在45℃,搅拌速度130rpm,搅拌时间维持在40min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加时间控制在2h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.2mol溶于400mol二硫化碳的溶液,滴加时间控制在2h,维持溶液温度在30℃,继续反应3h,将反应物倒入1100g质量分数为15%溴化钾溶液中,分出有机层,水层用二硫化碳提取6—8次,合并有机层,依次用质量分数为35%亚硫酸钠溶液洗涤、硝酸钠溶液洗涤,五氧化二磷干燥,1.9kPa减压蒸馏,回收溶剂,降低溶液温度至10℃,析出固体,将固体加入到600ml质量分数为10%氯化钠溶液中,维持搅拌速度170rpm,抽滤,质量分数为25%硝酸钾溶液洗涤至无油状物为止,固体氢氧化钠脱水,得浅黄色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)241g,收率96%。

实例2:

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中,加入无水氯化亚锡1.18mol,二硫化碳550ml,控制溶液温度在47℃,搅拌速度135rpm,搅拌时间维持在45min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加时间控制在2.5h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液,滴加时间控制在2h,维持溶液温度在32℃,继续反应3h,将反应物倒入1100g质量分数为17%溴化钾溶液中,分出有机层,水层用二硫化碳提取7次,合并有机层,依次用质量分数为38%亚硫酸钠溶液洗涤、硫酸钾溶液洗涤,五氧化二磷干燥,2.1kPa减压蒸馏,回收溶剂,降低溶液温度至12℃,析出固体,将固体加入到600ml质量分数为12%氯化钠溶液中,维持搅拌速度180rpm,抽滤,质量分数为27%硝酸钾溶液洗涤至无油状物为止,无水碳酸钾脱水,得浅黄色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)245g,收率97%。

实例3:

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中,加入无水氯化亚锡1.18mol,二硫化碳550ml,控制溶液温度在47℃,搅拌速度140rpm,搅拌时间维持在45min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加时间控制在2h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液,滴加时间控制在3h,维持溶液温度在35℃,继续反应4h,将反应物倒入1100g质量分数为20%溴化钾溶液中,分出有机层,水层用二硫化碳提取8次,合并有机层,依次用质量分数为40%亚硫酸钠溶液洗涤、硝酸钠溶液洗涤,五氧化二磷干燥,2.1kPa减压蒸馏,回收溶剂,降低溶液温度至15℃,析出固体,将固体加入到600ml质量分数为15%氯化钠溶液中,维持搅拌速度190rpm,抽滤,质量分数为30%硝酸钾溶液洗涤至无油状物为止,固体氢氧化钠脱水,得浅黄色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)249g,收率98%。

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