阿瑞吡坦中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及阿瑞吡坦中间体 (2R，3S)-2-[(IR)-I-[3, 5-双（二氟甲基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）-吗啉盐酸盐的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿瑞吡坦（八?1'印行&拉），化学名为5-[[(21?，35)-2-[(110-1-[3,5-二（三氟甲 基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1，2,4-三唑-3-酮， 是美国默克公司研发的神经激肽-I(NK-I)受体拮抗剂，2003年其片剂经美国FDA批准上 市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物所致的急性和迟发性恶心、呕吐。
[0003] (2R, 3S) _2_[ (IR)-1-[3, 5_双（二氣甲基）苯基]乙氧基]_3_ (4_氣苯基）-吗琳 盐酸盐为制备阿瑞吡坦的关键中间体，其结构如式I所示。
[0004]
【主权项】
1.阿瑞吡坦中间体的制备方法，所述阿瑞吡坦中间体为：(2R, 3S) -2-[(1R) -1- [3, 5-双（二氟甲基）苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基）-吗啉盐酸盐 I，其特征包括以下步骤：
① 4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮II和（R)-l-[3, 5-二（三氟甲基）苯基]乙醇III在 催化剂作用下缩合反应得化合物IV，
② 化合物IV加入格式试剂发生格式反应，并经氢化还原得到化合物V，
③ 化合物V经盐酸化反应得目标化合物I;
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2. 根据权利要求1所述阿瑞吡坦中间体的制备方法，其特征在于所述制备化合物IV的 步骤中，4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮II与（R)-l-[3, 5-二（三氟甲基）苯基]乙醇III的 摩尔比为1:1?1:5。
3. 根据权利要求1所述阿瑞吡坦中间体的制备方法，其特征在于所述制备化合物IV的 步骤中，使用三氟化硼乙醚或（R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为催化剂。
4. 根据权利要求1所述阿瑞吡坦中间体的制备方法，其特征在于所述制备化合物V的 步骤中，格式试剂为对氟溴苯在四氢呋喃下和镁反应的溶液。
5. 根据权利要求1所述阿瑞吡坦中间体的制备方法，其特征在于所述制备化合物V的 步骤中，还原剂为硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气中的一种。
【专利摘要】本发明公开了一种合成阿瑞吡坦中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐Ⅰ的方法。该其步骤为：以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ为原料，在催化剂作用下发生缩合反应得化合物Ⅳ，所得化合物Ⅳ加入格式试剂发生格式反应并在还原条件下转化为化合物Ⅴ，所得化合物Ⅴ经盐酸化反应得到目标化合物Ⅰ。发明的制备流程简单，具有总收率高、中间体提纯方便、目标产物纯度高等优点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D265-32
【公开号】CN104557760
【申请号】CN201510042196
【发明人】彭凡, 李娜, 胡霞, 李玲, 彭良莹
【申请人】武汉励合生物医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月28日