一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质K(N-[[4-(5-甲 基-3-苯基_4_异恶挫基）苯基]横醜基]乙醜胺）的合成方法。
【背景技术】
[0002] 手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，他们除 了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致 周围性痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周前列腺素合 成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼 痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。
[0003] 帕瑞昔布钠化学名为：N-[ [4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰基] 丙酰胺钠盐，帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治 疗，具有理想的水溶性理化性质。
[0004] 杂质K化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰基]乙酰 胺，CAS号：198471-06-6,为帕瑞昔布钠合成过程中丙酸酐中少量的乙酸酐与中间体发生 反应产生，可能残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量，其结构式如（I)所示。经检 索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种帕瑞昔布钠杂质K的合成方法用于 杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
【主权项】
1. 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，所述杂质为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶挫 基）苯基]磺酰基]乙酰胺，其特征在于，合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
51. 磺化反应：反应釜中加入二氯甲烷和5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑，控制反应温度 低于30°C，滴加氯磺酸，滴加完毕升温至40?50°C，回流3?8h至5-甲基-3, 4-二苯基 异恶唑反应完全，生成中间体I;
52. 胺化反应：将磺化反应后的反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取分液，有机相中加 入氨水，控制温度为20?30°C，反应1?3h，生成中间体II;
53. 乙酰化反应：反应瓶中加入中间体II、三乙胺、DMAP、二氯甲烧，15?30°C温度下搅 拌滴加乙酸酐，反应1?4h生成帕瑞昔布钠杂质。
2. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，所述5-甲 基-3, 4-二苯基异恶唑、氯磺酸与氨水的重量比为1:3?5:3?5。
3. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述 中间体II、三乙胺、DMAP、乙酸酐的重量比为1:0. 2?0? 5:0. 01?0? 03:0. 1?0? 5。
4. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S3还包括 后处理的步骤，所述后处理方法为：反应完全后，在压强<-0. 〇7MPa、温度为35?45°C的条 件下减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯水洗，再次减压浓缩后加入乙酸乙酯、正己烷进行析晶 1?4h，所得晶体在50?80°C温度下干燥5?10h，即得帕瑞昔布钠杂质。
【专利摘要】本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质(N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺)的合成方法，属于化学制药技术领域，它是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应、胺化反应和乙酰化反应得到帕瑞昔布钠杂质，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率65%±5%，HPLC纯度≥98%。
【IPC分类】C07D261-08
【公开号】CN104557754
【申请号】CN201510002040
【发明人】蒋明勇, 刘芍利, 叶丁, 林蓉莹
【申请人】成都克莱蒙医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月4日