一种艾氟康唑中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种艾氟康唑中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 艾氟康挫（通用名为Efinaconazole、商品名为Jublia)，化学名为 (2R, 3R) -2-(2,4-二氟苯基）_3_ (4-亚甲基哌啶-1-基）-I-(1H-1，2, 4-三 唑-1-基）-2- 丁醇。艾氟康唑的分子量为762. 75,CAS登记号为164650-44-6,结构式为
【主权项】
1. 一种艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，包括步骤为：将化合物（5)和乙醛经 不对称Benzoin缩合反应得到化合物（4);所述化合物（4)经羟基保护得到化合物（3);所 述化合物（3 )经还原反应得到化合物（2 );所述化合物（2 )经羟基脱保护得到化合物（1 )，反 应过程为：
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（4)的反应中反应溶剂 为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、 无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，反应温度为20-60°C，化合物（5)和乙醛的摩尔比 为1:1?1.5,反应中使用的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯、 叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环十一 碳-7-烯（DBU)中的一种或几种，反应催化剂选自以下结构中的一种或者几种，结构为：
合物（5)与反应催化剂的摩尔比为100:1?20。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（3)的反应中反应 溶剂为无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或二者混合物，反应温度为20-30 °C，化合物（5) 和乙醛的摩尔比为1:1. 5,反应中使用的碱为叔丁基醇钾，所述反应催化剂为催化剂
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（4)的反应中保护基为叔 丁基二甲基硅基（TBS)、叔丁基二苯基硅基（TBDPS)、三甲基硅基（TMS)、三乙基硅基（TES)、 三异丙基硅基（TIPS)、二乙基异丙基硅基（DEIPS)、四氢吡喃（THP)中的一种或者几种。
5. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（4)的反应中保护基为叔 丁基二苯基硅基（TBDPS)。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（2)的反应中还原试剂 为氢化锂铝、硼氢化钠、硼烷、催化氢化、硼氢化锂、硼氢化钾三仲丁基硼氢化锂、9-硼二环 [3.3. 1]壬烷、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、儿萘酚硼烷、氰基 硼氢化钠中的一种或者几种。
7. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（2)的反应中还原试剂为 硼氢化钠。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（1)的反应中反应试剂为 氢氟酸、四丁基氟化胺或二者混合物。
9. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（1)的反应中反应试剂为 四丁基氟化胺。
【专利摘要】本发明公开了一种艾氟康唑中间体的合成方法，包括步骤为：将化合物（5）和乙醛经不对称Benzoin缩合反应得到化合物（4）；所述化合物（4）经羟基保护得到化合物（3）；所述化合物（3）经还原反应得到化合物（2）；所述化合物（2）经羟基脱保护得到化合物（1）。通过上述方式，本发明的艾氟康唑中间体的合成方法，能提供一种制备艾氟康唑的新工艺路线，该合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大规模的工业化生产。
【IPC分类】C07D249-08
【公开号】CN104557746
【申请号】CN201510024970
【发明人】黄燕鸽
【申请人】苏州信恩医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月19日